Evaluación del efecto de la ingesta de una alta carga de ácidos grasos saturados sobre los niveles séricos de la proteína C reactiva, a1-antitripsina, fibrinógeno y a1-glicoproteína ácida en mujeres obesas

Effect of a high saturated fatty acids load on serum concentrations of C-reactive protein, a1-antitrypsin, fibrinogen and a1-acid glycoprotein in obese women

M.^a M. Ramírez Alvarado¹, C. Sánchez Roitz², A. Pérez Díaz² y E. Millán Brito²

¹Departamento de Bioquímica. Escuela de Ciencias Biomédicas y Tecnológicas. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Valencia 2001. Estado Carabobo. Venezuela.
²Laboratorio Clínico César Sánchez Font. Centro Médico Dr. Rafael Guerra Méndez. Valencia 2001. Estado Carabobo. Venezuela.

Este trabajo fue financiado por aporte LOCTI. Proyecto LOCTI-Universidad de Carabobo N^o 1.290.

RESUMEN

La obesidad está asociada con un estado inflamatorio. La proteína C reactiva (PCR) y las proteínas plasmáticas sensibles a inflamación (ISPs) son marcadores de inflamación. El proceso proinflamatorio podría ser influenciado por la ingesta de altas cantidades de ácidos grasos saturados.
Objetivo: evaluar el efecto de la ingesta de una alta carga de ácidos grasos saturados sobre los niveles séricos de PCR y de ISPs (a1-antitripsina, a1-glicoproteína ácida y fibrinógeno) en mujeres obesas.
Metodología: la población estuvo conformada por 15 mujeres obesas (edad = 31,7 ± 4,5 años, IMC = 37,9 ± 7,3 kg/m²) y 15 mujeres normopeso (edad = 30,6 ± 4,6 años, IMC = 20,6 ± 2,6 kg/m²). Los sujetos en ayuno se sometieron a la ingesta de 75 g de grasa (100% ácidos grasos saturados, 0% de colesterol), 5 g de carbohidratos y 6 g de proteína por m² de superficie corporal. Se midió los niveles en ayuno y postprandiales de PCR y de ISPs. Los parámetros antropométricos y bioquímicos se midieron en ambos grupos.
Resultados: las mujeres obesas presentaron mayores niveles séricos de PCR (p = 0,013) y de fibrinógeno (p = 0,04) que las mujeres normopeso. Los niveles séricos de PCR y fibrinógeno se correlacionaron positivamente con el índice de masa corporal (IMC) en el grupo obeso. No se observó diferencias en los niveles de a1-antitripsina (p = 0,40) ni de a1-glicoproteína ácida (p = 0,28) en ayuno en mujeres obesas en comparación con mujeres normopeso. Los niveles séricos de PCR, a1-antitripsina, a1-glicoproteína ácida y fibrinógeno no cambiaron luego de la ingestión de la cargalipídica (p = > 0,05 diferencia con el nivel preprandial).
Conclusión: la ingesta de una alta carga de ácidos grasos saturados no tiene ningún efecto sobre los niveles séricos de PCR, a1-antitripsina, a1-glicoproteína ácida y fibrinógeno. Los niveles séricos de a1-antitripsina y a1-glicoproteína ácida no están incrementados en mujeres obesas. Los niveles séricos de PCR y fibrinógeno están incrementados en mujeres obesas y se correlacionan positivamente con el IMC.

Palabras clave: Proteína C reactiva. a1-antitripsina. a1-glicoproteína ácida. Fibrinógeno. Obesidad.

Obesity is associated with increased inflammation. Creactive protein (CRP) and inflammation-sensitive plasma protein (ISPs) are inflammatory markers. Proinflammatory process may be influenced by high saturated fatty acid intake.
Objective: The aim of the present study was to evaluate the role of saturated fatty acids load on postprandial circulating levels of PCR and ISPs (a1-antitrypsin, a1-acid glucoprotein, and fibrinogen) in obese women.
Design: A total of 15 obese women (age = 31,7 ± 4,5 years, BMI = 37,9 ± 7,3 kg/m²) and 15 lean controls women (age = 30,6 ± 4,6 years, BMI = 20,6 ± 2,6 kg/m²) were recruited for this study. After and overnight fast subjects ate the fat load consisted of 75 g of fat (100% saturated fatty acid, 0% cholesterol), 5 g of carbohydrates, and 6 g of protein per m2 body surface area. Postprandial serum levels of CRP, a1-antitrypsin, a1-acid glucoprotein, and fibrinogen were measured. Anthropometry and blood biochemical parameters were measured in both groups.
Results: The obese women had fasting serum PCR levels higher (p = 0,013) and fibrinogen (p = 0,04) than those of control women. Serum CRP and fibrinogen levels was positively related to body mass index (BMI) in obese group. There weren't differences in fasting serum a1- antitrypsin levels (p = 0,40), and a1-acid glucoprotein (p = 0,28) levels in obese group in comparison to lean control group. Serum CRP, a1-antitrypsin, a1-acid glucoprotein, and fibrinogen did not change postprandially (p = > 0,05 difference to fasting levels).
Conclusion: A high-saturated fatty acids load is not associated with serum CRP, a1-antitrypsin, a1-acid glucoprotein, and fibrinogen levels increase. Serum a1-antitripsin and a1-acid glucoprotein levels are not increased in obese women. Serum PCR and fibrinogen levels are increased in obese women, and are positively related to BMI.

Key words: C-reactive protein. a1-antitrypsin. a1-acid glucoprotein. Fibrinogen. Obesity.

Introducción

En la obesidad se observa una condición inflamatoria sistémica que conduce a las distintas condiciones clínicas que se observan en la obesidad tales como aterosclerosis, resistencia a la insulina, diabetes y dislipidemia^1,2. Dentro de los marcadores de inflamación encontramos la proteína C reactiva (PCR) y las proteínas plasmáticas sensibles a inflamación (haptoglobina, fibrinógeno, a1-glicoproteína ácida, a1-antitripsina y ceruloplasmina).

La haptoglobina, el fibrinógeno, la a1-glicoproteína ácida, la a1-antitripsina y la ceruloplasmina son cinco proteínas plasmáticas sensibles a inflamación (ISPs) que son usadas en la clínica como marcadores de inflamación. La principal fuente de estas proteínas es la síntesis hepática y su producción es regulada por varias citoquinas proinflamatorias^8,9. Varios estudios han reportado que estas proteínas están asociadas con un aumento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares e infarto^10,11.

Los mecanismos que relacionan la obesidad con la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular aún no se conocen y son objeto de estudio actualmente. Las células adiposas sintetizan y secretan sustancias como leptina, TNF-a, IL-6, IL-8, proteína C reactiva, resistina y muchas otras¹². Estas moléculas liberadas por las células adiposas tienen efecto directo sobre el metabolismo celular y varias de ellas tienen un conocido efecto proinflamatorio. La inflamación juega un papel clave en el inicio y progreso de la aterosclerosis¹³.

Ciertos factores del ambiente pueden modificar el estado de inflamación sistémica observado en obesos, y dentro de estos factores la dieta parece ser muy importante. Se ha reportado que la alta ingesta de los ácidos grasos saturados, los ácidos grasos trans y el colesterol se correlacionan con los niveles séricos de PCR e IL-6, y que la reducción de estos lípidos en la dieta reduce las concentraciones de PCR y IL-6 (14-16). Hasta ahora no se ha reportado el efecto de los lípidos de la dieta sobre los niveles séricos de ISPs.

El objetivo de este estudio es determinar el efecto que tiene la ingestión de una alta carga de ácidos grasos saturados sobre los niveles séricos de marcadores de inflamación en mujeres obesas.

Material y métodos

La población en estudio estuvo conformada por 15 mujeres normopeso como grupo control (IMC < 25,0) con edades comprendidas entre 25 y 40 años. El grupo de mujeres obesas estuvo conformado por 15 mujeres con obesidad (IMC > 30,0) con edades comprendidas entre 25 y 41 años. De las 15 mujeres obesas 5 presentaron obesidad grado II, 7 presentaron obesidad grado III y 3 presentaron obesidad grado IV. Ninguno de los sujetos en estudio presentó enfermedad cardiovascular, diabetes, cáncer, enfermedad renal o hepática, enfermedad hematológica, infarto en el año anterior, revascularización, enfermedad sistémica inflamatoria ni infección. Los sujetos incluidos en el estudio tampoco tomaban medicamento hipoglicemiantes ni presentaron un cambio de peso mayor al 10% de su peso en los últimos tres meses. A todos los sujetos sometidos al estudio se les realizó una historia médica y un examen físico completo antes de participar en el estudio. Todos los sujetos entregaron el consentimiento informado antes de participar en el estudio.

Antropometría

El índice de masa corporal (IMC) se calculó como el peso corporal dividido entre la talla al cuadrado y expresado en kg/m². El índice cintura-cadera (ICC) se calculó en todos los pacientes. La circunferencia de la cintura (CC) se midió en la menor circunferencia entre el borde de la última costilla y la cresta iliaca con los sujetos en posición erecta. La circunferencia de la cadera se midió en la mayor circunferencia entre la cintura y el muslo.

El alimento con la alta carga lipídica consistió en crema para batir que contenía 75 g de grasa (100% ácidos grasos saturados, 0% de ácidos grasos insaturados, 0% de colesterol), 5 g de carbohidratos y 6 g de proteína por m² de superficie corporal, basados en el protocolo de Ceriello y cols.¹⁷. El día de la prueba los sujetos llegaron al laboratorio en ayuno de 12-14 horas. Se tomó la muestra de sangre en ayuno para las determinaciones bioquímicas, la hematología completa y para las determinaciones basales de a1-antitripsina, fibrinógeno, a1-glicoproteína ácida y PCR. El sujeto procedió a ingerir el alimento con la alta carga lipídica en un tiempo máximo de diez minutos. Se procedió a tomar muestra de sangre a 1, 2 y 3 horas después del consumo de la carga lipídica para las determinaciones de glucosa, triglicéridos, a1-antitripsina, fibrinógeno, a1-glicoproteína ácida y PCR. Toda la prueba se realizó en estado de reposo y no se permitió la ingesta de ningún tipo de alimento ni bebida durante la prueba.

Análisis bioquímicos

De cada sujeto se tomó una muestra de sangre en ayuno de la vena antecubital para la determinación de colesterol total, colesterol de alta densidad (HDL-colesterol), triglicéridos, glucosa, insulina, contaje de leucocitos, PCR, a1-antitripsina, fibrinógeno, a1-glicoproteína ácida. Para la determinación de la concentración sérica de PCR, a1-antitripsina, fibrinógeno, a1-glicoproteína ácida las muestras se congelaron a-20 ^oC. El contaje de leucocitos se determinó en muestras tomadas con EDTA usando un analizador Coulter Counter (Coulter, Miami, FL, USA). La glucosa sérica, el colesterol y los triglicéridos se determinaron por métodos enzimáticos utilizando un analizador Vitros Chemistry System 250 (Ortho-Clinical Diagnostics, Jhonson-Jhonson Company, Rochester, NY, USA). El HDL-colesterol se determinó luego de la precipitación selectiva de la lipoproteínas que contenían la apolipoproteína B con el reactivo Vitros Magnetic HDL-Cholesterol (Ortho-Clinical Diagnostics, Jhonson-Jhonson Company, Rochester, N.Y., USA). Los niveles de LDL-colesterol se calcularon por medio de la fórmula de Friedewald¹⁸. La concentración de insulina sérica se determinó por un ensayo inmunométrico quimioluminiscente en fase sólida utilizando el analizador Immulite (EURO/DPC,UK). Las concentraciones séricas de PCR ultrasensible, a1-antitripsina, y a1-glicoproteína ácida se determinaron utilizando el nefelómetro automatizado BN II System (Dade Behring, Alemania). Para la determinación de fibrinógeno se tomó la muestra con citrato de sodio como anticoagulante. La concentración sérica de fibrinógeno se determinó con el analizador automatizado Sysmex (Siemens, USA) con el método de coagulación de Clauss usando el reactivo Dade Reactivo para la determinación de Fibrinógeno (Dade Behring, Alemania). Este método está basado en la medida del tiempo de coagulación del plasma diluido cuando se agrega un exceso de trombina.

Análisis estadístico

Para el análisis estadístico se utilizó el programa Statistix 8.0. Para determinar la distribución normal de las variables se utilizó la prueba Shapiro-Wilk. Las diferencias entre los grupos se evaluó con el t de Student's para las variables que presentaron distribución normal. Los valores de IMC, insulina, presión sistólica, colesterol total, PCR, a1-antitripsina, y fibrinógeno no presentaron una distribución normal por lo que se utilizó el Wilcoxon Rank Sum Test para determinar las diferencias entre los grupos. Las diferencias entre los grupos de glicemia a 1 h, de a1-antitripsina a 0 h y 3 h, de fibrinógeno a 0 h, 2 h y 3 h y niveles séricos de PCR después de la ingesta de la alta carga de lípidos se evaluaron con el Wilcoxon Rank Sum Test. Para determinar las diferencias de los valores de triglicéridos, de a1-glicoproteína ácida, de a1-antitripsina a 1 h y 2 h, y fribrinógeno 1 h se utilizó el t de Student's. Para determinar las diferencias en niveles séricos de los marcadores de inflamación después de la ingesta de la alta carga de lípidos con respecto al valor de 0 minutos se utilizó el Wilcoxon Rank Sum Test para PCR, a1-antitripsina en mujeres normopeso y fibrinógeno, y se utilizó el t de Student's. para a1-antitripsina en mujeres obesas y para a1-glicoproteína ácida en ambos grupos. La relación entre las variables se determinó con un análisis de regresión simple y correlación de Pearson. Para todas las pruebas estadísticas se usó como criterio de significación p ≤ 0,05.

Resultados

Características clínicas de los grupos estudio

Las características antropométricas y bioquímicas de los grupos estudio se presentan en la tabla I. Los grupos obesos y normopeso son comparables en edad. Las mujeres obesas presentaron mayor IMC (p < 0,0001), mayor CC (p = 0,005) y mayor ICC (p = 0,003) que las mujeres normopeso. Las mujeres obesas presentaron niveles elevados de insulina en ayunas (p < 0,001), glicemia (p = 0,0005) y presión sistólica (p = 0,007) en comparación con las mujeres normopeso. Además, las mujeres obesas presentaron menores niveles de HDL-colesterol que las mujeres normopeso (p = 0,001), lo cual es un clásico factor de riesgo cardiovascular.

Correlación entre los niveles séricos de PCR e ISPs con los parámetros antropométricos

La tabla II muestra la correlación entre los parámetros antropométricos y los niveles séricos de PCR y de ISPs observados a nivel basal en mujeres normopeso y mujeres obesas. Los niveles séricos de PCR no se correlacionan con ningún parámetro antropométrico en las mujeres normopeso. Los niveles séricos de PCR se correlacionan positivamente con el IMC y con la CC en mujeres obesas.

Los niveles séricos de a1-antitripsina y de a1-glicoproteína ácida no se correlacionan con ningún parámetro antropométrico en las mujeres normopeso ni en las mujeres obesas (tabla II). Los niveles séricos de fibrinógeno no se correlacionan con ningún parámetro antropométrico en las mujeres normopeso. Los niveles séricos de fibrinógeno se correlacionan positivamente con el IMC en mujeres obesas.

Niveles séricos de PCR e ISPs basales y postcarga

En la figura 1 se muestra la glicemia, trigliceridemia y niveles séricos de PCR e ISPs luego de la ingesta de una alta carga de ácidos grasos saturados. La glicemia no difiere en las mujeres obesas en comparación con las mujeres normopeso durante toda la prueba. La administración de la alta carga lipídica no produjo un aumento de la glicemia en ninguno de los grupos estudio. Los niveles de triglicéridos séricos no difieren entre las mujeres obesas y las mujeres normopeso durante toda la prueba. Como era de esperar, la administración de la alta carga de ácidos grasos saturados produjo un importante aumento de los triglicéridos a 3 h en las mujeres normopeso (triglicérido basal vs triglicérido 3 h; p = 0,040), al igual que en mujeres obesas (triglicérido basal vs triglicérido 3 h; p = 0,045).

En la figura 1 se muestra que los niveles séricos de PCR se encontraron significativamente aumentados en mujeres obesas en comparación con las mujeres normopeso aún antes de suministrar la alta carga lipídica (p = 0,01), y dicho aumento se mantiene durante toda la prueba. La concentración media plasmática de PCR a nivel basal para las mujeres normopeso fue 0,21 ± 0,25 mg/dL con un rango de 0,02-0,84 mg/dL, mientras que la concentración media plasmática de PCR para las mujeres obesas fue 0,64 ± 0,57 mg/dL con un rango de 0,03-2,04 mg/dL. Los valores de PCR durante toda la prueba se ubicaron en el rango de 0,02-0,89 mg/dL para mujeres normopeso mientras que para las mujeres obesas el rango observado fue 0,03-2,07 mg/dL. Al comparar de los niveles séricos basales de PCR con los niveles de PCR observados a 1 h, 2 h y 3 h postcarga se obtuvo como resultado que no se observó diferencias significativas entre los niveles basales y los niveles postcarga de PCR ni en mujeres normopeso ni en mujeres obesas (tabla III).

En la figura 1 se muestra que no se encontró diferencias en los niveles séricos de a1-antitripsina (p = 0,40) ni de a1-glicoproteína ácida (p = 0,28) en mujeres obesas en comparación con las mujeres normopeso antes de suministrar la alta carga lipídica. Los valores de a1-antitripsina durante toda la prueba se ubicaron en el rango de 0,42-2,50 g/L para mujeres normopeso mientras que para las mujeres obesas el rango observado fue 0,83-1,96 g/L. Al comparar de los niveles séricos basales de a1-antitripsina con los niveles de a1-antitripsina observados a 1 h, 2 h y 3 h postcarga se obtuvo como resultado que no se observó diferencias significativas entre los niveles basales y los niveles postcarga de a1-antitripsina ni en mujeres normopeso ni en mujeres obesas (tabla III). Los valores de a1-glicoproteína ácida durante toda la prueba se ubicaron en el rango de 0,14-1,20 g/L para mujeres normopeso mientras que para las mujeres obesas el rango observado fue 0,53-1,45 g/L. Al comparar de los niveles séricos basales de a1-glicoproteína ácida con los niveles de a1-glicoproteína ácida observados a 1 h, 2 h y 3 h postcarga se obtuvo como resultado que no se observó diferencias significativas entre los niveles basales y los niveles postcarga ni en mujeres normopeso ni en mujeres obesas (tabla III).

Correlación entre los niveles séricos de PCR y los niveles séricos de ISPs

En la figura 2 se muestra la correlación entre los niveles séricos de PCR y los niveles séricos de fibrinógeno durante la prueba en los grupos estudio. Se observó una correlación positiva entre los niveles séricos de PCR y los niveles séricos de fibrinógeno a nivel basal y a 1 h, 2 h y 3 h postcarga lipídica en mujeres obesas, y esta correlación no se observó en mujeres normopeso. No se observó correlación entre los niveles séricos de PCR y los niveles séricos de a1-antitripsina y a1-glicoproteína ácida en mujeres obesas ni en mujeres normopeso.

Discusión

En este estudio se observó mayores niveles de PCR en mujeres obesas, y estos niveles se correlacionan positivamente con el IMC. Otros estudios han reportado resultados similares^3,19. Nuestros resultados soportan la evidencia de que la obesidad representa un estado inflamatorio. Existen reportes que implican al tejido adiposo en la producción y regulación de los niveles séricos de PCR. Se ha descrito la producción de la proteína C reactiva en el hígado y en el tejido adiposo de sujetos obesos⁵, por lo que se puede esperar un mayor nivel de PCR en sujetos obesos donde existe un mayor contenido de tejido adiposo. Por otro lado, se ha descrito que el tejido adiposo puede sintetizar y secretar Factor de Necrosis Tumoral-a²⁰ e IL-6²¹ y ambas citoquinas estimulan la producción de PCR.

Factores genéticos y ambientales pueden contribuir al desarrollo de anormalidades metabólicas y de la obesidad. La dieta representa un factor ambiental que puede influenciar anormalidades metabólicas. Pocos estudios han relacionado la asociación entre factores de la dieta y las concentraciones séricas de PCR e ISPs. El objetivo de este estudio era evaluar el efecto de la ingesta de una alta carga de ácidos grasos saturados sobre marcadores de inflamación como lo son la PCR y las ISPs, determinando si dicha sobrecarga efectivamente podría tener un efecto sobre el estado inflamatorio subclínico observado en obesos. Los resultados obtenidos indicaron que los niveles de PCR y de ISPs no se ven afectados por la ingesta de alta carga de ácidos grasos saturados en mujeres obesas ni en mujeres normopeso. Nuestros resultados concuerdan con otros estudios que han reportado que la ingesta de ácidos grasos saturados en la dieta no está asociada con la elevación de los niveles séricos de PCR^22,23. Igualmente, otro estudio ha reportado que la ingesta de un alimento rico en grasas no modifica los niveles séricos de fibrinógeno²⁴. Se deben hacer más estudios que permitan dilucidar el efecto de la ingesta de ácidos grasos saturados y otros lípidos sobre los niveles séricos de PCR e ISPs, ya que es posible que una exposición crónica a la ingesta de grandes cantidades de lípidos sea lo que aumente los niveles séricos de factores de inflamación, mientras que en este estudio hacemos una inducción puntual y corta.

En los resultados de este estudio no se observó diferencias en los niveles séricos de a1-antitripsina ni de a1-glicoproteína ácida entre las mujeres obesas y las mujeres normopeso. En nuestros resultados observamos que los niveles séricos de fibrinógeno están elevados en mujeres obesas y se correlacionan positivamente con el IMC en mujeres obesas pero no en mujeres nomopeso, mientras que no se observó correlación entre los niveles séricos de a1-antitripsina y de a1-glicoproteína ácida con el IMC, por lo que se puede concluir que las relaciones con el IMC son diferentes para los distintos marcadores de inflamación. Estos resultados concuerdan con otros autores que han observado correlación entre el IMC en tres ISPs (fibrinógeno, haptoglobina, a1-glicoproteína ácida), pero no observaron esta correlación en la ceruloplasmina y la a1-antitripsina²⁵. Más estudios se deben hacer para dilucidar la relación entre los niveles séricos de a1-glicoproteína ácida y el IMC. La razón por la que se observa niveles elevados de fibrinógeno en sujetos obesos no se conoce del todo, pero se ha descrito que la citoquinas proinflamatorias formadas en el tejido adiposo pueden incrementar la síntesis hepática de fibrinógeno²⁶, por lo que se puede esperar un mayor nivel sérico de fibrinógeno en sujetos obesos donde existe un mayor contenido de tejido adiposo. El hecho de encontrar los niveles elevados de PCR y de fibrinógeno en sujetos obesos en comparación con los normopeso, pero no observar elevación en los niveles de a1-antitripsina ni de a1-glicoproteína ácida, sugiere que la regulación y producción de los distintos marcadores de inflamación puede ser diferente en sujetos obesos.

Otro resultado interesante es la correlación positiva observada entre los niveles séricos de fibrinógeno y los niveles de PCR en mujeres obesas, lo cual indica que en mujeres obesas hay una producción coordinada de ambos marcadores de inflamación. El fibrinógeno juega un papel central en la cascada de coagulación, y se ha reportado que el fibrinógeno se correlaciona con los marcadores de inflamación²⁷. La IL-6 es el mayor estímulo para la producción hepática de PCR y fibrinógeno, por lo que se espera una correlación positiva entre ambos marcadores de inflamación en obesos, ya que se ha descrito la IL-6 puede ser producida por el tejido adiposo²¹. Los niveles elevados de fibrinógeno han sido relacionados con una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares²⁸, debido a su papel en la agregación plaquetaria, en la viscosidad del plasma y en la formación de fibrina. Los niveles elevados de fibrinógeno observados en sujetos obesos pueden explicar en parte el mayor riesgo de sufrir aterosclerosis que presentan estos sujetos.

Agradecimientos

A todo el personal del Laboratorio Clínico César Sánchez Font por su ayuda en la recolección de las muestras.

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Dirección para correspondencia:
María Matilde Ramírez Alvarado.
Av. Bolívar. Res. Santa Cecilia. PH1. Urb. El Recreo.
Valencia 2001. Estado Carabobo. Venezuela. ]]> E-mail: mmramirez@uc.edu.ve

Recibido: 18-II-2009.
Aceptado: 30-III-2009.