Dirección para correspondencia: María Cristina Cuerda Compés
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
C/ Doctor Esquerdo, 46. ]]> 28007 Madrid, España.
E-mail: mcuerda.hgugm@salud.madrid.org
Antioxidantes y diabetes mellitus: revisión de la evidencia
Antioxidants and diabetes mellitus: review of the evidence
C. Cuerda1, L. M. Luengo2, M. A. Valero3, A. Vidal4, R. Burgos5, F. L. Calvo6 y C. Martínez7
1Unidad de Nutrición. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
2Unidad de Nutrición. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.
3Unidad de Nutrición. Hospital 12 de Octubre. Madrid. ]]>
4Sección de Endocrinología y Nutrición. Complejo Asistencial Universitario de León. León.
5Unidad de Soporte Nutricional. Hospital Vall d´Hebrón. Barcelona.
6Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Lozano Blesa. Zaragoza.
7Unidad de Nutrición. Hospital Central de Asturias. Oviedo. España.
Dirección para correspondencia
RESUMEN
Introducción: En la diabetes mellitus existe un aumento del estrés oxidativo y una disminución de los sistemas de defensa antioxidante, que se han implicado en la etiopatogenia de la enfermedad y en la aparición de complicaciones crónicas.
Metodología: Realizamos una revisión no sistemática con el objetivo de evaluar la relación entre el estrés oxidativo y la diabetes, y los posibles efectos de los antioxidantes en la prevención y tratamiento de la diabetes y sus complicaciones. ]]>
Resultados: Los estudios de intervención con diferentes combinaciones de antioxidantes no han demostrado un efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular y global en diferentes poblaciones, incluidos los pacientes con diabetes mellitus. Tampoco en estos estudios se ha demostrado un efecto beneficioso de estas sustancias en la prevención de la diabetes. La evidencia científica actual apoya que estas sustancias pueden disminuir la peroxidación lipídica, la oxidación de las partículas de LDL-colesterol y mejorar la función endotelial y la vasodilatación dependiente del endotelio, sin mejorar de forma significativa el control metabólico de estos pacientes.
Conclusiones: La evidencia actual no apoya la utilización de dosis altas de antioxidantes en la prevención y en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones.
Palabras clave: Estrés oxidativo. Diabetes mellitus. Antioxidante. Vitamina E. Vitamina C.
ABSTRACT
Introduction: An increase in the oxidative stress and a decrease in the antioxidant levels have been described in diabetic patients, that have been related with the etiopathogenesis of diabetes and its chronic complications.
Methods: We performed a non-systematic review to evaluate the relationship between oxidative stress and diabetes, and the possible effects of antioxidants in the prevention and treatment of diabetes and its complications.
Results: The intervention studies including different antioxidants have not demonstrated any beneficial effect on cardiovascular and global morbimortality in different populations, including diabetic patients. Neither of these studies has demonstrated a beneficial effect of antioxidant supplementation on the prevention of diabetes. According to these studies, these substances can decrease lipid peroxidation, LDL-cholesterol particles oxidation and improve endothelial function and endothelial-dependent vasodilatation, without significant improvement in the metabolic control of these patients.
Conclusions: The current evidence does not support the use of high doses of antioxidants on the prevention and treatment of diabetes and its complications.
Key words: Oxidative stress. Diabetes mellitus. Antioxidant. Vitamin E. Vitamin C.
]]> Introducción
Los seres vivos aerobios necesitan oxígeno para generar energía. El oxígeno puede reaccionar con otros elementos químicos, produciendo radicales libres. Estas sustancias son especies químicas que contienen uno o más electrones desapareados en su órbita externa. Son inestables y muy reactivas, ya que una vez formadas pueden captar un electrón de otras moléculas cercanas. El organismo dispone de un sistema de defensa antioxidante capaz de eliminar estos radicales libres, una vez formados. Estos incluyen enzimas como las superóxido dismutasas, las glutatión peroxidasas, la glutatión reductasa, la catalasa, las fosfolipasas y la poliADPribosa sintetasa, entre otras. Además, dispone de diferentes sustancias no enzimáticas como glutatión, taurina, coenzima Q, vitamina C, E y carotenoides.
En condiciones fisiológicas, existe un equilibrio entre la generación y degradación de radicales libres. Cuando este equilibrio se rompe, bien por producción de radicales en exceso, bien por disminución de los sistemas de defensa, se origina lo que se conoce como daño oxidativo. Este daño se debe a la capacidad que tienen los radicales libres de actuar sobre las proteínas, carbohidratos, lípidos y ácidos nucleicos de la célula. Cuando los radicales libres interactúan con estos componentes celulares, se originan alteraciones estructurales y funcionales. Como consecuencia de ello, se produce un deterioro de la homeostasis de la célula y la aparición de diferentes enfermedades crónicas, e incluso la muerte celular.
El estrés oxidativo se ha implicado en la patogénesis de la diabetes mellitus. El aumento de los radicales libres empeora la acción de la insulina a nivel periférico, contribuye a la disfunción de la célula beta pancreática1,2 y está implicado en el desarrollo de las complicaciones crónicas3-6. En pacientes diabéticos existe un desequilibrio entre los mecanismos antioxidantes y oxidantes. Se ha demostrado una disminución de los niveles plasmáticos de enzimas antioxidantes, de glutatión y de vitaminas antioxidantes. Por otro lado, existe evidencia de un aumento de la peroxidación lipídica mediada por radicales libres en estos enfermos.
Los antioxidantes de la dieta juegan un papel importante en la defensa frente al envejecimiento y frente a las enfermedades crónicas como la diabetes mellitus, el cáncer y la enfermedad cardiovascular. Estas sustancias inactivan los radicales libres implicados en el estrés oxidativo e impiden su propagación. La suplementación con antioxidantes naturales podría tener un efecto beneficioso por mejorar la morbimortalidad de los pacientes diabéticos7,8, de tal forma que podrían prevenir y retrasar el desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes9. Sin embargo, los resultados obtenidos con estas sustancias en los diferentes estudios de intervención han sido controvertidos. El objetivo de esta revisión ha sido analizar la evidencia científica disponible en relación al papel de diversos antioxidantes (vitamina E, vitamina C, betacaroteno, selenio, entre otros) en la diabetes mellitus.
Metodología
Se planteó una revisión no sistemática con el objetivo de evaluar la relación entre el estrés oxidativo y la diabetes, y los posibles efectos de los antioxidantes en la prevención y tratamiento de la diabetes y sus complicaciones.
La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases Medline (PubMed) y Central (Cochrane Library). La estrategia de búsqueda de artículos sobre la relación entre estrés oxidativo y diabetes fue la siguiente: "Oxidative stress" AND "Diabetes Mellitus", y se obtuvieron 2.555 referencias. La estrategia de búsqueda sobre antioxidantes y estrés oxidativo en diabetes fue "Antioxidants" OR "Flavonoids" OR "Carotenoids" OR "Ubiquinone" OR "Selenium" OR "Zinc" OR "Chromium" OR "Glycine" OR "Glutamine" OR "Vitamin E" OR "Ascorbic Acid" AND "Diabetes Mellitus." La búsqueda inicial obtuvo 7.393 artículos en Medline y 24 en la Cochrane Library.
Se realizaron dos procesos de filtrado, el primero automático, seguido de otro segundo manual mediante la lectura de la bibliografía obtenida. Se seleccionaron los artículos según los siguientes criterios: tipo de estudio (estudios clínicos, ensayos aleatorizados y controlados, estudios de casos y controles), otros tipos de publicación (metanálisis, guías de práctica clínica, revisión), sujetos (humanos, mayores de edad), idiomas (inglés, español) y tipo de revista (core clinical journals). El número de artículos tras el filtro automático fue de 48 y 41 respectivamente. Se completó el proceso con una búsqueda en racimo a partir de la bibliografía de las publicaciones halladas. El número final de artículos incluidos fue de 74.
]]>Estudios realizados con antioxidantes en pacientes diabéticos
La mayoría de los estudios con antioxidantes se han realizado en población general y en pacientes con riesgo cardiovascular (diabéticos, hipertensos, fumadores..). Son menos los estudios que incluyen únicamente pacientes diabéticos, y dentro de ellos la mayoría están realizados en pacientes con diabetes tipo 2.
Hay dos tipos de estudios: epidemiológicos y de intervención. Los primeros se realizan en población general y relacionan los niveles de ingesta de ciertos antioxidantes con la morbimortalidad cardiovascular y por otras causas. Los estudios de intervención estudian el efecto de la suplementación de antioxidantes sobre la morbimortalidad cardiovascular o por otras causas, o el riesgo de desarrollar diabetes.
Otro grupo de estudios analizan el efecto de la administración de antioxidantes de forma puntual o por un período corto de tiempo, sobre diferentes componentes de la función endotelial, perfil lipídico, estrés oxidativo, etc.
A continuación, presentamos una revisión de los estudios encontrados sobre el efecto de los antioxidantes en pacientes con diabetes mellitus. Los hemos dividido teniendo en cuenta el tipo de antioxidante utilizado, si incluía o no vitamina E, y si ésta se administraba de forma aislada o combinada. Asimismo los hemos estructurado según el objetivo del estudio: morbimortalidad cardiovascular, prevención de diabetes, función endotelial y control metabólico. No hemos incluído como objetivos el cáncer, cataratas o degeneración macular.
Estudios con vitamina E aislada
La mayoría de los estudios realizados con antioxidantes tanto en población general como en diabéticos han utilizado la vitamina E aislada o en combinación con otros antioxidantes. Las dosis de vitamina E empleadas son de 300 a 1800 UI al día, generalmente en forma de alfa-tocoferol.
Morbimortalidad cardiovascular
Los estudios epidemiológicos en población general muestran resultados positivos que correlacionan la ingesta de vitamina E con una menor morbimortalidad cardiovascular (tabla I)10-14. No hemos encontrado estudios que correlacionen la ingesta de vitamina E con la morbimortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos.
]]> Por el contrario, los estudios de intervención no han demostrado un beneficio claro de la suplementación con vitamina E sobre la morbimortalidad cardiovascular ni en la población general ni en pacientes con riesgo cardiovascular o diabetes. En la tabla II se resumen los resultados de varios estudios15-19. Uno de ellos se realizó en mujeres sanas15, 2 en pacientes con enfermedad cardiovascular16,17 y otros 2 en pacientes con enfermedad cardiovascular o diabetes18,19. Las dosis de vitamina E variaron entre 300 y 800 UI/día y el período de seguimiento entre 1,5 y 10 años.Prevención de diabetes
La evidencia actual no apoya un efecto beneficioso de la suplementación de vitamina E en la prevención de la diabetes. En el Women´s Health Study20, que reclutó 38.716 mujeres sanas tratadas durante 10 años con ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg/48 h, alfa-tocoferol 600 UI/ 48 h, ambos o placebo, no se observó un efecto significativo de la vitamina E en el desarrollo de diabetes tipo 2 (RR 0,95, IC 95% 0,87-1,05). Sólo se observó una reducción significativa marginal en el riesgo de diabetes tipo 2 en mujeres asignadas al grupo de vitamina E sin historia familiar de diabetes (RR 0,88, IC 95% 0,78-1,00).
Función endotelial y actividad plaquetaria
En modelos animales, el alfa-tocoferol preserva la vasodilatación dependiente del óxido nítrico. En estudios in vitro, produce disminución en la expresión de moléculas de adhesión, en la adhesión de los monocitos al endotelio y mejora la vasodilatación mediada por el endotelio tras incubación con antioxidantes.
Además de los estudios in vitro, varios estudios clínicos apoyan este efecto beneficioso. Dos de ellos muestran que dosis altas de vitamina E disminuyen los marcadores solubles de activación endotelial como la P-selectina y reducen la adhesión de los monocitos en pacientes con hipercolesterolemia21,22 y en diabéticos23.
Otros autores han estudiado el efecto de la administración de antioxidantes durante un tiempo variable (1-12 meses) sobre la vasodilatación dependiente del endotelio (tabla III)24-30.
En conjunto, la mayoría de estos estudios muestran un papel beneficioso de la vitamina E en la vasodilatación dependiente del endotelio en sujetos con riesgo cardiovascular como dislipemia, diabetes o enfermedad cardiovascular establecida. En alguno de ellos, la mejoría de la función endotelial se relacionó directamente con la reducción del estrés oxidativo, apoyando que el beneficio de la vitamina E sobre la función endotelial depende en parte de sus efectos antioxidantes.
Al menos tres estudios han investigado la influencia de la vitamina E sobre la función plaquetaria en diabéticos con diferentes resultados (tabla IV)31-33. En dos de ellos32,33, la suplementación con vitamina E produjo una disminución de la agregación plaquetaria.
Efectos sobre el control metabólico en pacientes diabéticos
]]> Diferentes estudios han evaluado los efectos de la suplementación con vitamina E sobre el control glucémico, lipídico y el stress oxidativo en pacientes diabéticos34-40 (tabla V). En general estos estudios muestran que la suplementación con vitamina E disminuye la peroxidación lipídica y la oxidación de las lipoproteínas, sin mejoría significativa en el control glucémico, resistencia insulínica, perfil lipídico ni en la presión arterial en la mayoría de ellos.Estudios con varios antioxidantes que incluyan vitamina E
Morbimortalidad cardiovascular
El estudio epidemiológico de Losonczy et al. en ancianos, encontró que la ingesta o suplementación con vitaminas E y C produjo una mayor disminución del riesgo de mortalidad coronaria y global que de forma aislada, sugiriendo un efecto sinérgico de ambas vitaminas14.
Los estudios de intervención con diferentes pautas de antioxidantes incluyendo la vitamina E no han demostrado beneficios en la morbimortalidad cardiovascular en sujetos sanos ni en pacientes con riesgo cardiovascular o diabetes (tabla VI)41-45.
Prevención de diabetes
Los datos de los estudios disponibles no son concluyentes sobre los efectos de diferentes combinaciones de antioxidantes en la prevención de la diabetes (tabla VII)46,47. En el estudio SUVIMAX se observó una correlación directa entre los niveles plasmáticos basales de glucemia y selenio, e inversa para los de vitamina C y beta-caroteno47.
Función endotelial
Los estudios sobre función endotelial en pacientes diabéticos y con riesgo cardiovascular muestran en su mayoría una disminución en la producción de moléculas de adhesión en los pacientes suplementados. Además algunos autores han estudiado el efecto de la suplementación con antioxidantes sobre la función endotelial tras una comida rica en grasa. Estos estudios se resumen en la tabla VIII48-51.
Otros estudios
]]> Los resultados de la suplementación con antioxidantes en sujetos diabéticos sobre el estrés oxidativo, control glucémico y perfil lipídico se muestran en la tabla IX51-54. En general, se observa una disminución de la peroxidación lipídica y de las LDL. En uno de ellos realizado con 2 fórmulas de nutrición enteral, una específica para diabetes que estaba enriquecida en antioxidantes y la otra una fórmula estándar, se observó una disminución significativa de la dosis total de insulina, glucemia basal y postprandrial, sin variaciones en los niveles de HbA1c ni en los lípidos en los sujetos tratados con la dieta específica, si bien probablemente estos cambios se deban al efecto de la diferente composición de macronutrientes de ambas dietas54.Estudios con antioxidantes sin vitamina E
Estos estudios incluyen diferentes antioxidantes en dosis diarias variables: vitamina C 100-3000 mg, betacaroteno 6-60 mg, Zn 10-30 mg, selenio 100-800 mcg, cromo 400-1.000 mcg, entre otros.
Morbimortalidad cardiovascular
No se han encontrado estudios sobre el efecto de la suplementación con antioxidantes (sin vitamina E) sobre la morbimortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos entre las referencias evaluadas.
Prevención de diabetes
Los estudios disponibles no apoyan un efecto beneficioso de la suplementación con estos antioxidantes en la prevención de la diabetes55. De hecho, la suplementación con algunos antioxidantes como el selenio parece asociarse a un aumento en el riesgo de esta enfermedad56 (tabla X).
Función endotelial y actividad plaquetaria
En una revisión publicada por Brown y Hu en 200157, se repasan los resultados de varios estudios clínicos que examinan los efectos de distintos nutrientes sobre la función endotelial. En uno de ellos se ve cómo 2.000 mg/día de vitamina C durante 10 días en 10 fumadores disminuye la adhesión de los monocitos a los valores de los no fumadores58.
Los resultados de los estudios con suplementación con antioxidantes sobre el estrés oxidativo y la función endotelial en los diabéticos se resumen en la tabla XI59-64. En ellos se pone de manifiesto el efecto positivo de estos antioxidantes sobre la disminución de los marcadores de peroxidación lipídica.
]]> Respecto a la vasodilatación dependiente del endotelio, la mencionada revisión57 evalúa cuatro ensayos clínicos controlados con placebo65-68, los tres últimos aleatorizados, realizados en un total de 93 sujetos sanos, fumadores, con insuficiencia cardiaca o cardiopatía isquémica a los que se les administraron entre 500 y 2.000 mg de vitamina C diarios durante un periodo de entre 1 y 8 semanas y, en todos los casos excepto en el estudio realizado en fumadores68, se vio una mejoría de la dilatación mediada por el flujo de las arterias braquial o radial.En un estudio experimental69, se administraron 2.000 mg/día de vitamina C a sujetos fumadores o no y en programa de by-pass coronario, y se logró un aumento de la superficie arterial tanto en fumadores como en no fumadores, pero fue mayor en el primer grupo. En una segunda fase del mismo estudio, se comparó la administración de vitamina C con la de diltiazem 120 mg/día en los pacientes pendientes de bypass coronario y se lograron mejores resultados en cuanto incremento de la superficie arterial con la vitamina C.
En la tabla XII se resumen los estudios realizados con vitamina C sobre la vasodilatación dependiente de endotelio en diabéticos, que muestran un efecto positivo de la misma59,70,71.
Efectos sobre el control metabólico en pacientes diabéticos
Hay dos ensayos clínicos aleatorizados72,73 que evaluaron los efectos metabólicos de suplementar cromo en distintas dosis o cromo combinado con biotina a un total de 216 pacientes diabéticos tipo 2 y obtuvieron una disminución de la hemoglobina glicosilada de hasta 2%, la glucemia postprandial, la fructosamina, la insulinemia, el colesterol total, el cociente HDL/LDL, los triglicéridos y el índice de aterogenicidad.
En el ensayo clínico comentado anteriormente que estudió los resultados de suplementar zinc, cromo o ambos combinados frente a placebo62, no se obtuvieron cambios en la hemoglobina glicosilada ni otros parámetros de homeostasis de glucosa, al igual que en el ensayo en el que se suplementaba con 30 mg/día de zinc60.
Se han encontrado ciertos beneficios metabólicos de suplementar con 3.000 mg/día de vitamina C a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en un ensayo clínico referido anteriormente71, al obtenerse una tendencia a disminuir la hemoglobina glicosilada y el colesterol total en el grupo de vitamina C, aunque no hubo cambios en los niveles de interleukinas, proteína C reactiva ni en la oxidación de las partículas de LDL colesterol.
Por último, un estudio caso-control74 evaluó el efecto sobre la oxidación del colesterol LDL de administrar 60 mg/día de beta-caroteno a 20 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y a 20 sujetos sanos durante 3 semanas. Los pacientes diabéticos tenían diferente composiciónlipídica del colesterol LDL, que se oxidaba más que en los controles sanos, y esta oxidación disminuía tras 3 semanas de suplementar con beta-caroteno.
Conclusiones
]]> Aunque en la diabetes mellitus existe un aumento del estrés oxidativo y una disminución de los sistemas de defensa antioxidante, los estudios de intervención con diferentes combinaciones de antioxidantes no han demostrado un efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular y global en diferentes poblaciones, incluídos los pacientes con diabetes mellitus. Tampoco en estos estudios se ha demostrado un efecto beneficioso de estas sustancias en la prevención de la diabetes. La evidencia científica actual apoya que estas sustancias pueden disminuir la peroxidación lipídica, la oxidación de las partículas de LDL-colesterol y mejorar la función endotelial y la vasodilatación dependiente del endotelio, sin mejorar de forma significativa el control metabólico de estos pacientes.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Vegenat S.A. su iniciativa y apoyo en la realización de esta revisión
Referencias
1. Evans JL, Goldfine IP, Maddus BA, Grodsky GM. Are oxidative stress-activated signalling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction? Diabetes 2003; 52: 1-8. [ Links ]
2. Robertson R, Harmon J, Oanh P, Poitout V. Beta cell glucose toxicity, lipotoxicity and chronic oxidative stress in type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 1): S119-24. [ Links ]
]]>3. Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabetes Care 1996; 19: 257-67. [ Links ]
4. Orasanu G, Plutzky J. The pathologic continuum of diabetes vascular disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53 (5 Suppl.): S35-42. [ Links ]
5. Yu Y, Lyons TJ. A lethal tread in diabetes, hyperglucemia, dyslipemia, oxidative stress and endothelial dysfunction. Am J Med Sci 2005; 330: 227-32. [ Links ]
6. Forbes JM, Coughlan MT, Cooper ME. Oxidative stress as a major culprit in kidney disease in diabetes. Diabetes 2008; 57: 1446-54. [ Links ]
7. Brown AA, Hu FB. Dietary modulation on endothelial function: implications for cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2001; 71: 673-86. [ Links ]
]]>8. Ceriello A, Testa R. Antioxidant anti-inflammatory treatment in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: S32-6. [ Links ]
9. Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 816-23. [ Links ]
10. Stamper MJ, Hennekens CH, Manson JE, Colditz GA, Rosner B, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N Engl J Med 1993; 328: 1444-9. [ Links ]
11. Rimm EB, Stamper MJ, Ascherio A, Giovannucci E, Colditz GA, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med 1993; 328: 1450-60. [ Links ]
12. Knekt P, Reunanen A, Jarvinen R, Seppanen R, Heliovaara M, Aromma A. Antioxidant vitamin intake and coronary mortality in a longitudinal population study. Am J Epidemiol 1994; 139: 1180-9. [ Links ]
]]>13. Kushi LH, Folsom AR, Prineas RJ, Mink PJ, Wu J, Bostick RM. Dietary antioxidant vitamins and death from coronary heart disease in postmenopausal women. N Engl J Med 1996; 334: 115-62. [ Links ]
14. Losonczy KG, Harris TB, Havlik RJ. Vitamin E and vitamin C supplement use and risk of all-cause and coronary heart disease mortality in older persons: the Established Populations for Epidemiolgic Studies of the Elderly. Am J Clin Nutr 1996; 64: 190-6. [ Links ]
15. Lee IM, Cook NR, Gaziano JM et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women´s Health Study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 56-65. [ Links ]
16. Stephens NG, Parsons A, Schoefield PM et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996; 347: 781-6. [ Links ]
17. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results from the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447-55. [ Links ]
]]>18. HOPE investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 154-60. [ Links ]
19. The HOPE and HOPE-TOO Trial Investigators. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer. A randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 1338-47. [ Links ]
20. Liu S, Lee I, Song Y, et al. Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the Women´s Health Study Randomized Control Trial. Diabetes 2006; 55: 2856-62. [ Links ]
21. Devaraj S, Li D, Jialal I. The effects of alpha tocopherol supplementation on monocyte function. Decreased lipid oxidation, interleukin 1beta, and monocyte adhesion to endothelium. J Clin Invest 1996; 98: 756-63. [ Links ]
22. Davi G, Romano M, Mezzetti A et al. Increased levels of soluble P-selectin in hypercholesterolemic patients. Circulation 1998; 97: 953-7. [ Links ]
]]>23. Devaraj S, Cahan AV, Jialal J. Alpha-tocopherol supplementation decreases plasminogen activator inhibitor-1 and P-selectin levels in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002. [ Links ]
24. Simons LA, von Konigsmark M, Simons J, Stocker R, Celermajer DS. Vitamin E ingestion does not improve arterial endothelial dysfunction in older adults. Atherosclerosis 1999; 143: 193-9. [ Links ]
25. Kugiyama K, Motoyama T, Doi H et al. Improvement of endothelial vasomotor disfunction by treatment with alphatocopherol in patients with high remmant lipoproteins levels. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1512-8. [ Links ]
26. Neunteufl T, Priglinger U, Heher S et al. Effects of vitamin E on chronic and acute endothelial dysfunction in smokers. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 277-83. [ Links ]
27. Motoyama T, Kawano H, Kugiyama K et al. Vitamin E administration improves impairment of endothelium-dependent vasodilatation in patients with coronary spastic angina. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1672-9. [ Links ]
]]>28. Skyrme-Jones RA, O´Brien RC, Barry KL, Meredith IT. Vitamin E supplementation improves endothelial function in type 1 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 94-102. [ Links ]
29. Economides PA, Khaodhiar L, Caselli A et al. The effect of vitamin E on endothelial function of micro- and macrocirculation and left ventricular function in Type 1 and type 2 diabetic patients. Diabetes 20005; 54: 204-11. [ Links ]
30. Paolisso G et al. Chronic vitamin E administration improves brachial reactivity and increases intracellular magnesium concentration in type 2 diabetic patients. JCEM 2000; 85: 109-15. [ Links ]
31. Clarke et al. Supplementation with mixed tocopherols increases blood serum and blood cell gamma-tocopherol but does not alter biomarkers of platelet activation in subjects with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr 2006; 83: 94-102. [ Links ]
32. Gisinger C, Jeremy J, Mikhailidis D, et al. Effect of vitamin E supplementation on platelet thromboxane A2 production in type 1 diabetic patients. Double-blind crossover trial. Diabetes 1988; 37 (9): 1260-4. [ Links ]
]]>33. Colette C, Pares-Herbute N, Monnier L, Cartry E. Platelet function in type I diabetes: effect of supplementation with large doses of vitamin E. Am J Clin Nutr 1988; 47: 256-61. [ Links ]
34. Manzella D, Barbieri M, Ragno E, Paolisso G. Chronic administration of pharmacological doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr 2001; 73 (6): 1052-7. [ Links ]
35. Wu JH, Ward NC, Indrawan AP et al. Effects of alpha-tocopherol and mixed tocopherol supplementation on markers of oxidative stress and inflammation in type 2 diabetes. Clinical Chemistry 2007. [ Links ]
36. Engelen W, Keenoy BM, Vertommen J, De Leeuw I. Effects of long-term supplementation with moderate pharmacologic doses of vitamin E are saturable and reversible in patients with type 1 diabetes. Am J Clin Nutr 2000; 72: 1142-9. [ Links ]
37. Ward NC, Wu JHY, Clarke MW et al. The effect of vitamin E on blood pressure in individuals with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Hypertens 2007; 25: 227-34. [ Links ]
]]>38. Park S, Choi SB. Effects of alpha tocoferol supplementation and continuous subcutaneous insulin infusion on oxidative stress in Korean patients with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr 2002; 75: 728-33. [ Links ]
39. Fuller CJ, Chandalia M, Garg A, Grundy SM, Jialal I. RRR-alpha-tocopheryl acetate supplementation at pharmacologic doses decreases low-density-lipoprotein oxidative susceptibility but not protein glycation in patients with diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 1996; 63 (5): 753-9. [ Links ]
40. Ble-Castillo JL, Carmona-Diaz E, Mendez JD, et al. Effect of alpha-tocopherol on the metabolic control and oxidative stress in female type 2 diabetics. Biomedicine & Pharmacotherapy 2005. [ Links ]
41. Mark SD, Wang W, Fraumeni JF Jr et al. Do nutritional supplements lower the risk of stroke or hypertension? Epidemiology 1998; 9: 9-15. [ Links ]
42. Hercberg S, Galan P, Preziosi P et al. The SUVIMAX Study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamin and minerals. Arch Intern Med 2004; 164: 2335-42. [ Links ]
]]>43. Virtamo J, Rapola JM, Ripatti S et al. Effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of primary nonfatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease. Arch Intern Med 1998; 158: 668-75. [ Links ]
44. Heart Protection Study collaborative group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. The Lancet 2002; 360 (6): 23-33. [ Links ]
45. Belch J, MacCuish A, Campbell I et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008; 337: a1840 doi:10.1136/bmj.a1840. [ Links ]
46. Song Y, Cook NR, Albert CM, Van Denburgh M, Manson JE. Effects of vitamin C and E and beta-carotene on the risk of type 2 diabetes in women at high risk of cardiovascular disease: a randomized controlled study. Am J Clin Nutr 2009; 90: 429-37. [ Links ]
47. Czernichov S, Couthouis A, Bertrais S, et al. Antioxidant supplementation does not affect fasting plasma glucose in the Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals (SUVIMAX) study in France: association with dietary intake and plasma concentrations. Am J Clin Nutr 2006; 84: 395-9. [ Links ]
]]>48. Seljeflot I, Arnesen H, Brude IR, Nenseter MS, Drevon CA, Hjermann I. Effects of omega-3 fatty acids and/or antioxidants on endothelial cell markers. Eur J Clin Invest 1998; 28: 629-35. [ Links ]
49. Neri S, Signorelli SS, Torrissi B et al. Effects of antioxidant supplementation on postprandial oxidative stress and endothelial dysfunction: a single-blind, 15-day clinical trial in patients with untreated type 2 diabetes, subjects with impaired glucose tolerance, and healthy controls. Clinical therapeutics 2005; 27 (11): 1764-73. [ Links ]
50. Nappo F, Esposito K, Cioffi M et al. Postprandial endothelial activation in healthy subjects and in type 2 diabetic patients: role of fat and carbohydrate meals. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1145-50. [ Links ]
51. Chui MH, Greenwood CE. Antioxidant vitamins reduce acute meal-induced memory deficits in adults with type 2 diabetes. Nutrition Research 2008; 28: 423-9. [ Links ]
52. Anderson JW, Gowri MS, Turner J et al. Antioxidant supplementation effects on low-density lipoprotein oxidation for individuals with type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Nutrition 1999; 18: 451-61. [ Links ]
]]>53. Vincent HK, Bourguignon CM, Weltman AL et al. Effects of antioxidant supplementation on insulin sensitivity, endothelial adhesion molecules, and oxidative stress in normal-weight and overweight young adults. Metabolism Clinical and Experimental 2009; 58: 254-62. [ Links ]
54. Pohl M, Mayr P, Mert-Roetzer M et al. Glycemic control in patients with type 2 diabetes with a disease-specific enteral formula: Stage II of a randomized, controlled multicenter trial. JPEN 2009; 33: 37-49. [ Links ]
55. Liu S, Ajan U, Chae C, Hennekens C, Buring JE, Manson JE. Long-term beta-carotene supplementation and risk of type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282 (11): 1073-5. [ Links ]
56. Stranges S, Marshall JR, Natarajan R et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Arch Intern Med 2007; 147 (4): 217-23. [ Links ]
57. Brown AA, Hu FB. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2001; 73: 673-86. [ Links ]
]]>58. Weber C, Erl W, Weber K, Weber PC. Increased adhesiveness of isolated monocytes to endothelium is prevented by vitamin C intake in smokers. Circulation 1996; 93: 1488-92. [ Links ]
59. Anderson RA, Evans LM, Ellis GR et al. Prolonged deterioration of endothelial dysfunction in response to postprandial lipemia is attenuated by vitamin C in Type 2 diabetes. Diabet Med 2006; 23 (3): 258-64. [ Links ]
60. Roussel AM, Kerkeni A, Zouari N, Mahjoub S, Matheau JM, Anderson RA. Antioxidant effects of zinc supplementation in Tunisians with type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Nutr 2003; 22 (4): 316-21. [ Links ]
61. Cheng HH, Lai MH, Hou WC, Huang CL. Antioxidant effects of chromium supplementation with type 2 diabetes mellitus and euglycemic subjects. J Agric Food Chem 2004; 52 (5): 1385-9. [ Links ]
62. Anderson RA, Roussel AM, Zouari N, Mahjoub S, Matheau JM, Kerkeni A. Potential antioxidant effects of zinc and chromium supplementation in people with type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Nutr 2001; 20 (3): 212-8. [ Links ]
]]>63. Neyestani TR, Shariatzadeh N, Gharavi A, Kalayi A, Khalaji N. Physiological dose of lycopene suppressed oxidative stress and enhanced serum levels of immunoglobulin M in patients with Type 2 diabetes mellitus: a possible role in the prevention of long-term complications. J Endocrinol Invest 2007; 30 (10): 833-8. [ Links ]
64. Mittermayer F, Pleiner J, Francesconi M, Woltz M. Treatment with alpha-lipoic acid reduces asymmetric dimethylarginine in patients with type 2 diabetes mellitus. Transl Res 2010; 155 (1): 6-9. [ Links ]
65. Hornig B, Arakawa N, Kohler C, Drexler H. Vitamin C improves endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 97: 363-8. [ Links ]
66. Gocke N, Keaney JF, Frei B et al. Long-term ascorbic acid administration reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. Circulation 1999; 99: 3234-40. [ Links ]
67. Chambers JC, McGregor A, Jean-Marie J, Obeid OA, Kooner JS. Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia: an effect reversible with vitamin C therapy. Circulation 1999; 99:1156-60. [ Links ]
]]>68. Raitakari OT, Adams MR, McCredie RJ, Griffiths KA, Stocker R, Celermajer DS. Oral vitamin C and endothelial function in smokers: short-term improvement, but no sustained beneficial effect. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1616-21. [ Links ]
69. Drossos GE, Toumpoulis IK, Katritsis DG et al. Is vitamin C superior to diltiazem for radial artery vasodilatation in patients awaiting coronary artery bypass grafting? J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125 (2): 330-5. [ Links ]
70. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA, Ganz P, Creager MA. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilatation in forearm resistance vessels of humans with hypercholesterolemia. Circulation 1997; 95: 2617-22. [ Links ]
71. Lu Q, BjÖrkhem I, Wretlind B, Diczfalusy U, Henriksson P, Freyschuss A. Effect of ascorbic acid on microcirculation in patients with Type II diabetes: a randomized placebo-controlled cross-over study. Clin Sci (Lond) 2005; 108 (6): 507-13. [ Links ]
72. Anderson RA, Cheng N, Bryden NA et al. Elevated intakes of supplemental chromium improve glucose and insulin variables in individuals with type 2 diabetes. Diabetes 1997; 46 (11): 1786-91. [ Links ]
]]>73. Geohas J, Daly A, Juturu V, Finch M, Komorowski JR. Chromium picolinate and biotin combination reduces atherogenic index of plasma in patients with type 2 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blinded, randomized clinical trial. Am J Med Sci 2007; 333 (3): 145-53. [ Links ]
74. Levy Y, Zaltsberg H, Ben-Amotz A, Kanter Y, Aviram M. Dietary supplementation of a natural isomer mixture of betacarotene inhibits oxidation of LDL derived from patients with diabetes mellitus. Ann Nutr Metab 2000; 44 (2): 54-60. [ Links ]
Dirección para correspondencia:
María Cristina Cuerda Compés
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
C/ Doctor Esquerdo, 46. ]]>
28007 Madrid, España.
E-mail: mcuerda.hgugm@salud.madrid.org
Recibido: 3-XI-2010.
Aceptado: 7-XI-2010.