REVISIÓN
Alteraciones endocrinometabólicas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Endocrinometabolic disorders in chronic obstructive pulmonary disease
Irene Torres-Sánchez1, Marie Carmen Valenza1, Fernando Carrasco2, Irene Cabrera-Martos1, Gerald Valenza-Demet1 y Marcelo Cano-Capellaci3
1Departamento de Fisioterapia. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Granada.
2Laboratorio de Ciencias de la Actividad Física. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. ]]>
3Departamento de Nutrición. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago. Chile.
Dirección para correspondencia
RESUMEN
Introducción: La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por obstrucción crónica del flujo aéreo y se asocia frecuentemente a alteraciones endocrino-metabólicas que empeoran la situación clínica del paciente y su pronóstico. El conocimiento en profundidad de estas alteraciones en los pacientes con EPOC permite llevar a cabo medidas preventivas, detección temprana e intervenciones nutricionales adecuadas.
Objetivos: Analizar la prevalencia de comorbilidades endocrino-metabólicas en pacientes con EPOC y los factores de riesgo que favorecen la aparición de dichas enfermedades.
Métodos: Se desarrolló una estrategia de búsqueda exhaustiva de la literatura limitada a los últimos diez años, en las bases de datos PubMed, Scopus y ScienceDirect, usando las palabras clave "endocrine metabolic disorders AND COPD", "endocrine disorders AND COPD" y "metabolic disorders AND COPD". En el análisis bibliográfico se excluyeron aquellos artículos cuyo título o contenido no se correspondía con el objetivo del presente estudio, así como los artículos duplicados en las bases de datos. Finalmente, tras una profunda lectura crítica, fueron seleccionados y analizados 17 artículos.
Resultados: El análisis de los artículos ha mostrado una relación significativa entre la EPOC y la presencia de alteraciones endocrino-metabólicas tales como diabetes mellitus, síndrome metabólico, obesidad, osteoporosis e hipogonadismo. Los autores coinciden en la alta prevalencia de estas comorbilidades, que influyen de forma diferente en el desarrollo de la EPOC.
Conclusiones: Debido a la alta prevalencia y asociación con la EPOC, estas comorbilidades han de ser tenidas en cuenta por el profesional sanitario, ya que pueden afectar su abordaje, intervención y resultados.
ABSTRACT
Introduction: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by the presence of chronic airflow obstruction and associated endocrinometabolic disorders, which usually worsen the clinic and prognostic of the patients. Therefore, in-depth knowledge of these prevalent disorders in patients with COPD is relevant to develop preventive measures and early detection.
Purpose: To analyze the prevalence of endocrinometabolic diseases that occur in COPD subjects and their related risk factors.
Methods: We carried out a bibliographic search of the bibliographic resources of the last 10 years, including PubMed, Scopus and ScienceDirect databases. Words used were: "endocrine metabolic disorders AND COPD", "endocrine disorders AND COPD" and "metabolic disorders AND COPD". The bibliographical analysis was made in two steps. During the first phase, we excluded those articles in which the title or their content did not correspond with the objective settled; during the second phase, we deleted all the references duplicated in both databases. Finally, 17 articles after full-text critical appraisal were maintained.
Results: After reviewing the articles, we found a significant relationship between diabetes mellitus, metabolic syndrome, obesity, osteoporosis, hypogonadism and COPD. Different authors have reported a higher prevalence of these comorbidities, influencing the development of COPD.
Conclusions: Due to the high prevalence and association with COPD, these comorbidities have to be considered by the health professionals related to the COPD patients. Better understanding of the endocrinometabolic disorders related to COPD can influence the treatment and the outcome of patients.
Key words: COPD. Endocrinometabolic disorders. Comorbidities.
Introducción
]]> La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad con repercusión sistémica, de evolución progresiva, que se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica al flujo aéreo, asociada a una reacción inflamatoria anómala de la vía aérea frente a partículas o gases irritantes1. Se trata de una enfermedad infradiagnosticada y potencialmente mortal, que es tan solo parcialmente reversible2.La enfermedad tiene un curso crónico, lentamente progresivo, que puede conducir a la incapacidad e incluso a la muerte4. Sobre este curso crónico aparecen episodios agudos de exacerbación, con un aumento de los síntomas habituales (disnea y limitación de la actividad física).
El tabaco es el principal factor de riesgo reconocido para la EPOC, sin embargo, existen otros factores entre los que se encuentran los genéticos, el sexo masculino, bajo nivel socioeconómico, desarrollo pulmonar intrauterino, patología e infecciones respiratorias de repetición, contaminación ambiental y factores nutricionales3.
Como ya se ha comentado anteriormente, la EPOC se define como una entidad clínica que se caracteriza por la limitación al flujo aéreo. El valor del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), refleja el grado de esta limitación, considerándose que la irreversibilidad y cronicidad de este VEF1 reducido son las características definitorias y diferenciadoras de la EPOC respecto a otras enfermedades obstructivas, como el asma. Actualmente, este es el parámetro funcional que mejor se relaciona con la mortalidad de la EPOC5,6.
Clasificación de la severidad de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: clasificación GOLD
La definición GOLD de la EPOC reconoce el carácter progresivo de la enfermedad y el papel fundamental de la inflamación en su patogenia7. La clasificación de la gravedad de la enfermedad se realiza en 5 estadios. Se incluye un estadio 0 para los pacientes que presentan tos, flemas o disnea pero sin que exista obstrucción al flujo aéreo. Los 4 estadios siguientes vienen definidos por la presencia de obstrucción (VEFl/capacidad vital forzada < 0,7) y 3 cortes de VEF1 en porcentaje del valor previsto: mayor del 80% (estadio I), entre el 80 y el 50% (estadio II), del 50 al 30% (estadio III) y menor del 30% (estadio IV).
La EPOC es considerada una enfermedad inflamatoria de las vías aéreas y el parénquima pulmonar, caracterizada por un aumento de la cantidad de neutrófilos, macrófagos y linfocitos CD88. Existiría una relación entre la inflamación local, la gravedad de la limitación al flujo aéreo y la evolución de la enfermedad9. Además, se ha demostrado que la inflamación pulmonar se extiende a otros territorios tisulares fuera del sistema respiratorio10.
Inflamación sistémica y EPOC
La inflamación sistémica se ha propuesto por diferentes autores como el motivo para la elevada prevalencia de comorbilidades en la EPOC. Las asociaciones entre la EPOC y sus comorbilidades han seguido dos líneas argumentales. Para algunos investigadores, esta asociación es el resultado de una saturación de procesos inflamatorios y reparadores que se producen con frecuencia en el tejido pulmonar en los sujetos con EPOC, con la permanencia de la patología en el centro del proceso. Para otros, las manifestaciones pulmonares de la EPOC son una forma de expresión de un estado inflamatorio sistémico con un compromiso multiorgánico11,12.
Los pacientes con EPOC, particularmente cuando la patología es severa y durante las exacerbaciones, han mostrado evidencias de inflamación sistémica, medida como un incremento de citoquinas y proteínas de fase aguda, o como anormalidades en las células circulantes13,14,15. El tabaquismo por sí mismo puede causar inflamación sistémica e incrementar el recuento leucocitario, pero en los pacientes con EPOC el nivel de inflamación sistémica es mayor.
]]> Aún es objeto de investigación si estos marcadores sistémicos de inflamación derivan de la inflamación periférica pulmonar, son una anormalidad paralela o se encuentran relacionados con alguna de las comorbilidades con efecto pulmonar. En cualquier caso, los componentes de la inflamación sistémica, han de ser tenidos en cuenta para las manifestaciones sistémicas de la EPOC, pudiendo empeorar las patologías concomitantes.En los últimos años se ha sugerido16 el término síndrome crónico sistémico, consistente en los siguientes componentes: edad mayor de 40 años, fumador durante más de 10 años, síntomas y función pulmonar compatibles con EPOC, fallo cardiaco crónico, síndrome metabólico e incremento de proteína C-reactiva.
Los signos y síntomas de la EPOC, asociados a la inflamación sistémica17 y al uso de corticoides18, justifican el mayor riesgo que estos pacientes tienen de padecer enfermedades endocrino-metabólicas19.
Comorbilidades reconocidas de la EPOC como la disfunción muscular20, patología cardiovascular21, osteoporosis22, diabetes mellitus tipo 223 y cáncer de pulmón24 han provocado una gran producción científica en los últimos años. El conocimiento en profundidad de las alteraciones endocrino-metabólicas prevalentes en los pacientes con EPOC es necesario, para poder llevar a cabo medidas preventivas y de detección temprana, ya que éstas empeoran la situación clínica del paciente y su pronóstico25
El objetivo de esta revisión es analizar las comorbilidades endocrino-metabólicas presentes en los pacientes con EPOC.
Material y métodos
Se desarrolló una estrategia de búsqueda de la literatura de manera independiente por dos investigadores (IT y MV). Las bases de datos utilizadas en la búsqueda fueron PubMed, Scopus, y ScienceDirect. Se usaron las siguientes palabras clave "endocrine metabolic disorders AND COPD", "endocrine disorders AND COPD" y "metabolic disorders AND COPD".
Las búsquedas se limitaron a estudios con seres humanos y la fecha de publicación se restringió a los 10 últimos años.
Los criterios de inclusión eran ensayos clínicos, estudios observacionales, epidemiológicos, de casos y controles y de cohortes. Los artículos tenían que estar relacionados con comorbilidades endocrino-metabólicas en EPOC. Se excluyeron las revisiones sistemáticas o bibliográficas, así como los artículos cuyo tema no se ajustase a esta revisión.
]]> Tras la búsqueda, se obtuvieron 1219 artículos, de los cuales 917 no se encontraban a texto completo, por lo que fueron excluidos; 302 artículos fueron examinados de forma independiente por dos revisores, primero usando como referencia el título y posteriormente el resumen. Los desacuerdos sobre la elección de artículos fueron resueltos por consenso. Finalmente, un total de 17 artículos cumplieron los criterios de inclusión. (fig. 1).
Resultados
Tras el análisis de los artículos se ha verificado la relación significativa entre la EPOC y la presencia de enfermedades concomitantes tales como diabetes mellitus tipo 2 26,27,28,29, síndrome metabólico30, obesidad31, osteoporosis32,33 e hipogonadismo34. Los sujetos con EPOC son más propensos a desarrollar estas comorbilidades y tienen un riesgo significativamente mayor de muerte23,35. En la tabla I se muestran las características de los estudios seleccionados (tabla I).
Diabetes
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se caracteriza por hiperglicemia, como consecuencia de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina. La hiperglicemia crónica se asocia a largo plazo con la presencia de daño, disfunción e insuficiencia de diferentes órganos.
La DM2 afecta a un 1,6-16,0% de las personas con EPOC, con una prevalencia que aumenta al mismo tiempo que se deteriora la función pulmonar36. En un estudio sobre factores de riesgo cardiovascular, se comprobó que pacientes con EPOC en estadios GOLD 3 o 4 presentan mayor prevalencia de DM2 que otros sujetos (odds ratio 1,5; CI: 1,1-1,9)23. La DM2 es 1,8 veces más común en mujeres con EPOC que sin EPOC tras ajustar el análisis por edad, índice de masa corporal (IMC), historial familiar, actividad, estatus tabáquico, dieta y ejercicio37.
]]> Los mecanismos potenciales que incrementarían el riesgo de DM2 en EPOC incluirían la inflamación, la hipoxia y la terapia sistémica con corticosteroides.El aumento en las concentraciones de glucosa de la sangre se asocia con resultados clínicos adversos en pacientes con exacerbación aguda de EPOC. Un control estricto de la glucosa en la sangre reduce la mortalidad en pacientes en terapia intensiva o infarto de miocardio38.
Altas dosis de corticoides inhalados para el tratamiento del asma o EPOC se asocian con pequeñas perturbaciones en el control de la glucosa después de un período relativamente breve de terapia en sujetos diabéticos39.
Por otro lado, también las personas con diabetes corren un mayor riesgo de padecer EPOC. Este aumento del riesgo puede ser una consecuencia de la disminución de la función pulmonar40.
Los pacientes con EPOC que adicionalmente tienen DM2 tienen peor pronóstico que los que no tienen diabetes, incrementándose la prevalencia y el tiempo de hospitalización y el riesgo de morir41,42. En los 24 meses posteriores a la hospitalización por una exacerbación, los pacientes con EPOC y diabetes tienen el doble de posibilidades de morir que los que no tienen diabetes43.
Finalmente, los estudios reflejados en la tabla I muestran una gran variabilidad en el diseño de las investigaciones desarrolladas para evaluar la presencia de DM2 en la EPOC. Por ello, la prevalencia presentada oscila entre un 12,6 y un 50,0% en sujetos con EPOC, asociada a la severidad y presencia de otras comorbilidades.
Obesidad
La obesidad se ha convertido en un factor de riesgo importante para los trastornos respiratorios que, en asociación con otros componentes del síndrome metabólico, puede representar un mecanismo que contribuye a un mayor riesgo cardiovascular en EPOC44. Steuten y cols.45 encontraron que la prevalencia de obesidad en poblaciones con EPOC en Países Bajos, era del 18%, siendo ésta mayor en los estadios GOLD 1 y 2 (16-24%) y menor en GOLD 4 (6%). Comparativamente, la prevalencia de obesidad actual en España con datos del estudio ENRICA 2008-2010 fue de 22,9% (24,4% en hombres y 21,4% en mujeres)46. Eisner47 mostró en su estudio una prevalencia mucho mayor de obesidad en una cohorte multiétnica de EPOC en múltiples estadios: el 54% de los pacientes con EPOC poseían un IMC > 30 kg/m2.
Los datos disponibles sugieren que la obesidad es más prevalente en sujetos con EPOC que en la población general, dependiendo de la severidad de la limitación crónica de flujo. Estudios desarrollados en sujetos incluidos en programas de rehabilitación cardiorrespiratoria muestran que la obesidad medida a través de la circunferencia abdominal era al menos el doble de prevalente en sujetos con EPOC que en controles sanos emparejados por edad y sexo48. A esto se puede añadir que la presencia de obesidad puede diferir por fenotipos clínicos de EPOC, ya que la clasificación tradicional entre sujetos con enfisema y bronquitis crónica estaba basada en morfotipos, delgados y disneicos acianóticos (pink puffers) o congestivos cianóticos (blue bloaters), respectivamente. Por definición los primeros tenían una apariencia física con pérdida de peso mientras que los segundos tenían una tendencia clara al sobrepeso49.
Los resultados aportados por los estudios revisados se encuentran en la línea de los resultados previamente obtenidos en otros estudios de carácter epidemiológico y multicéntrico, con grandes números muestrales. Los diferentes autores coinciden en identificar dos morfotipos prevalentes, perfil de preobesidad (IMC > 28 kg/m2) en sujetos con bronquitis crónica o con sintomatología coincidente con este diagnóstico (22-25%), y perfil de bajo peso en sujetos con enfisema50.
]]> En el 10-15% de los sujetos EPOC normopeso51,52 se produce una pérdida selectiva de masa magra (masa muscular, por ejemplo), resultando en un incremento relativo o absoluto de masa grasa53. Esta situación sería similar a la pérdida involuntaria de tejido muscular con el envejecimiento definido como sarcopenia54.Síndrome metabólico
El síndrome metabólico es un desorden complejo y un reto clínico emergente, reconocido clínicamente por la presencia de al menos 3 de los siguientes criterios: obesidad abdominal, triglicéridos elevados, colesterol HDL disminuido, elevada tensión arterial e hiperglucemia de ayuno54. Adicionalmente, se relaciona el síndrome metabólico con un estado protrombótico y proinflamatorio, con un aumento del inhibidor del activador del plasminogénico, y aumento en el fibrinógeno plasmático55. Aproximadamente entre un 40-50 % de las personas mayores de 60 años reúnen los criterios para el síndrome metabólico en los países industrializados56. En los sujetos con EPOC, éstos suelen presentar uno o más componentes del síndrome metabólico57 y osteoporosis (70%), que son en parte, independientes del tratamiento con esteroides y/o reducción de la actividad física58,59. Aun cuando una única comorbilidad crónica no puede ser diagnosticada con los criterios actuales, en los pacientes EPOC se encuentra una asociación entre los marcadores de patologías crónicas como la reducción de la tolerancia a la glucosa, la hipertensión o la reducción mineral ósea58. La frecuencia del síndrome metabólico y su rol en la inflamación sistémica y la inactividad física en sujetos con EPOC es desconocida.
Los valores de frecuencia mostrados en los estudios consultados se encuentran en la línea con los mostrados en un estudio epidemiológico desarrollado en Alemania60 utilizando los criterios de la International Diabetes Federation. En este estudio epidemiológico60, la prevalencia del síndrome metabólico en sujetos entre 60 y 65 años fue de 55% en hombres y de 45% en mujeres. Otro estudio desarrollado en Estados Unidos, el Third National Health and Nutrition Examination Survey61 obtuvo resultados similares.
Los resultados revisados (tabla I) concluyen que la frecuencia de síndrome metabólico en sujetos con EPOC leve a moderada no difiere de la que se pueden encontrar en la población general, aunque en sujetos con estadios más severos de EPOC se incrementa su prevalencia. Esta mayor prevalencia de síndrome metabólico en casos más severos de EPOC, parece explicarse por la relación entre obstrucción del flujo de aire y la mayor presencia de obesidad central30.
Adicionalmente, un estudio reciente demuestra una asociación entre las exacerbaciones de EPOC, y su duración, con la presencia de síndrome metabólico. La inflamación sistémica inducida por citoquinas podría explicar el vínculo entre las dos condiciones62.
Osteoporosis
Los sujetos con EPOC poseen varios factores de riesgo para desarrollar osteoporosis, incluyendo edad avanzada, poca movilidad, tabaquismo, mala nutrición, bajo IMC y altas dosis de corticoesteroides inhalados y esteroides orales63.
La EPOC, por sí misma, es un factor de riesgo para la osteoporosis debido a la inflamación sistémica. Se ha asociado la densidad mineral con la severidad del enfisema64 y con la prevalencia de arteriosclerosis y cardiopatías58. La presencia en todos estos estudios de niveles sistémicos de IL-6, una de las interleukinas mediadoras de la inflamación sistémica, sugieren esta asociación en tríada: EPOC-inflamación sistémica-osteoporosis.
Adicionalmente, algunos mediadores de la inflamación como el TNF-α, IL-1b e IL-6 actúan como estimulantes de los osteoclastos, lo cual puede implicar una reabsorción ósea65.
]]> La alta prevalencia de la osteoporosis y de baja densidad mineral ósea en sujetos con EPOC, incluso en estadíos moderados ya ha sido mostrada por diversos estudios66.En el estudio epidemiológico TORCH (Towards a Revolution in COPD Health)67 más de la mitad de los sujetos con EPOC reclutados tenían osteoporosis u osteopenia. En el estudio emprendido por la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)68,69la prevalencia de osteoporosis fue del 75% en pacientes con GOLD IV.
Los pacientes con osteoporosis presentan más severidad de EPOC que los pacientes con masa ósea normal70. Según el estudio de Duckers y cols.32 los hombres con EPOC tenían una densidad mineral ósea baja, con una prevalencia mayor de osteoporosis en la columna lumbar y cadera, en comparación con los controles de edad similar, exfumadores y sedentarios.
Hipogonadismo
El hipogonadismo masculino es un síndrome que provoca una alteración en la producción de andrógenos y en la espermatogénesis.
Muchos pacientes con EPOC son hombres de mediana edad o mayores y por definición tienen numerosas patologías crónicas. El envejecimiento y estas patologías se asocian con una reducción de los niveles séricos de testosterona71, también llamada deficiencia androgénica72. Se diagnostica el hipogonadismo cuando los pacientes tienen esta deficiencia combinada con una fatiga inexplicable, una disminución de la vitalidad o una reducción del bienestar73,74.
La prevalencia de hipogonadismo mostrada en sujetos varones es mayor en sujetos con EPOC (oscilando entre un 22%75 y un 69%76) que en sujetos sanos. Las diferencias en la prevalencia mostrada entre los estudios se explican debido a los test utilizados para identificar el estatus gonadal, los números muestrales utilizados, el perfil de los sujetos y la presencia de comorbilidades.
En el estudio realizado por Laghi y cols.34 se determinó la concentración de testosterona libre por diálisis, encontrando una prevalencia de hipogonadismo en EPOC del 38%. Aunque esta prevalencia se diferencia de las mostradas previamente, este estudio posee el mayor número muestral de pacientes con EPOC (n = 101). Sin embargo, no se ha demostrado que el hipogonadismo empeore los síntomas respiratorios y la calidad de vida, ni que disminuya la capacidad respiratoria ni el rendimiento muscular de las extremidades de los hombres mayores de 55 años con EPOC34,77.
]]> Conclusiones
El objetivo de esta revisión era analizar las comorbilidades endocrino-metabólicas presentes en los pacientes con EPOC y los factores de riesgo que favorecen la aparición de dichas enfermedades, encontrándose que la diabetes, la obesidad, el síndrome metabólico, la osteoporosis y el hipogonadismo son las principales comorbilidades endocrino-metabólicas asociadas al EPOC.
La diabetes afecta a un 1,6-16% de las personas con EPOC, con una prevalencia que aumenta al mismo tiempo que se deteriora la función pulmonar. A su vez, el diagnóstico de diabetes puede favorecer la aparición de EPOC. La obesidad, por su parte, contribuye a incrementar el riesgo cardiovascular en EPOC al asociarse con algunos componentes del síndrome metabólico. De hecho, se ha comprobado que más del 50% de los sujetos con EPOC presentan uno o más componentes de éste. Asimismo, se observa que las patologías crónicas suelen desarrollarse de manera conjunta; en el caso de la EPOC, ésta se asocia con la insuficiencia cardíaca en más del 20% de los pacientes y con la osteoporosis en más del 70%. Esto se debe parcialmente a los tratamientos con esteroides, a la reducción de la actividad física o a ambos. Por último, cabe destacar la presencia de hipogonadismo cuya prevalencia en sujetos varones con EPOC es mayor que la prevalencia en sujetos sanos.
La presencia de estas comorbilidades y su interrelación con la EPOC han de ser tenidas en cuenta por el profesional sanitario, ya que pueden afectar su abordaje, intervención y resultados.
Agradecimientos
Este artículo ha sido parcialmente desarrollado gracias a la beca de Iniciación a la Investigación del Plan Propio de la Universidad de Granada 2012-13.
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Dirección para correspondencia:
Marie Carmen Valenza
Departamento de Fisioterapia.
Facultad de Ciencias de la Salud.
Universidad de Granada. ]]>
Av. de Madrid, s/n.
18071 Granada. España.
E-mail: cvalenza@ugr.es
Recibido: 14-III-2013.
Aceptado: 28-VII-2013.