REVISIÓN

Importancia de los aspectos nutricionales en el proceso inflamatorio de pacientes con artritis reumatoide; una revisión

Importance of nutritional treatment in the inflammatory process of rheumatoid arthritis patients; a review

Leticia González Cernadas¹, Beatriz Rodríguez-Romero^1,2 y Lidia Carballo-Costa^1,2

¹Unidad de Fisioterapia Basada en la Evidencia del Departamento de Fisioterapia de la Universidad de A Coruña.
²Departamento de Fisioterapia de la Universidad de A Coruña. España.

Dirección para correspondencia

RESUMEN

Introducción: Las características clínicas de la artritis reumatoide (AR) justifican su abordaje multidisciplinar, dentro del cual se incluye la intervención nutricional. Ciertos componentes nutricionales tienen implicaciones en el metabolismo celular e interfieren en el proceso inflamatorio patológico por lo que pueden actuar como coadyuvantes en el tratamiento de numerosas enfermedades inflamatorias, entre las que se incluye la AR.
Objetivos: Analizar la evidencia sobre los efectos terapéuticos de los ácidos grasos poliinsaturados, de la dieta mediterránea, del aceite de oliva y de ciertos nutrientes antioxidantes en el estado inflamatorio crónico y en la sintomatología de la AR.
Métodos: Revisión no sistemática en Cochrane, Pubmed, Scopus, Sportdiscus y Amed, del 2003 a marzo de 2013, y posterior aplicación de los criterios de inclusión y exclusión.
Resultados: La evidencia sobre los ácidos grasos poliinsaturados sugiere que éstos producen mejoría clínica y efectos inhibidores sobre la respuesta inflamatoria en la AR. Sobre la dieta mediterránea, la evidencia apunta a que ésta produce una disminución del dolor y de la actividad de la enfermedad. Para el aceite de oliva, aunque no hay estudios suficientes, se aprecian efectos tales como la reducción de marcadores inflamatorios y la inhibición del estrés oxidativo. Sobre la eficacia de los antioxidantes todavía existe evidencia limitada y contradictoria.
Conclusiones: Hay estudios que sugieren que algunos componentes dietéticos (ácidos grasos poliinsaturados, dieta mediterránea y antioxidantes) tienen efectos antiinflamatorios y disminuyen la actividad de la AR. Se requieren más estudios para afianzar los resultados en aquellos aspectos donde la evidencia todavía es inconclusa.

ABSTRACT

Introduction: Clinical characteristics of rheumatoid arthritis (AR) justify its multidisciplinary approach, within which nutritional intervention is included. Certain nutritional components influence the cellular metabolism and interfere in the pathological inflammatory process, so that they may act as coadjutant in the treatment of many inflammatory diseases, among which AR is included.
Aim: To analyze the evidence related to the therapeutical effects of the polyunsaturated fatty acids, mediterranean diet, olive oil and certain antioxidant nutrients, on chronic inflammation and AR symptomatology.
Methods: Non-Systematic revision in Cochrane, Pubmed, Scopus, Sportdiscus and Amed, from 2003 to March 2013, and subsequent applications of inclusion and exclusion criteria.
Results: Evidence on polyunsaturated fatty acids suggests that they produce clinical improvement and inhibitory effects over the AR inflammatory response. As regards the mediterranean diet, evidence points out that it decreases both pain and disease activity. In the case of the olive oil, although there are not enough studies, some effects are observed such as inflammatory markers reduction and oxidative stress inhibition. Finally, limited and contradictory evidence is found regarding the effectiveness of antioxidants.
Conclusion: There exist studies which suggest that some dietetic elements (polyunsaturated fatty acids, mediterranean diet and antioxidants) have anti-inflammatory effects and decrease AR disease activity. More studies are required to empower the results on those aspects where evidence is still non conclusive.

Key words: Rheumatoid arthritis. Unsaturated fatty acids. Mediterranean diet. Olive oil. Antioxidants.

Introducción

Los pacientes con AR presentan un estado inflamatorio crónico, de etiología desconocida, que afecta generalmente de forma simétrica a las articulaciones diartrodiales. Dicha enfermedad tiene, en ocasiones, un componente extraarticular, afectando a diversos órganos y sistemas. El deterioro progresivo, articular o extraarticular, acaba provocando que estos pacientes presenten deformidad, dolor, incapacidad funcional y disminución de la expectativa de vida¹. Estas características justifican su abordaje multidisciplinar, que engloba el tratamiento médico, el tratamiento fisioterápico y otro grupo de métodos dentro del que se incluyen las medidas dietéticas². Los diferentes tratamientos utilizados para su abordaje están dirigidos fundamentalmente a la supresión inespecífica del proceso inflamatorio con el objetivo de mitigar los síntomas y signos de la enfermedad².

La intervención nutricional puede ser utilizada como terapia en numerosas enfermedades de base inflamatoria tales como la artritis reumatoide³. En concreto, se ha demostrado que los lípidos pueden actuar como coadyuvantes en el tratamiento de enfermedades de base inflamatoria debido a sus implicaciones en el metabolismo celular y a su capacidad para interferir en el proceso inflamatorio patológico^3,4.

Dentro de los mediadores químicos de la inflamación destacan los eicosanoides, que son productos derivados fundamentalmente de los ácidos grasos poliinsaturados (n-3 y n-6) y más concretamente del ácido araquidónico (AA) y del ácido eicosapentaenoico (EPA), y cuya formación depende de la composición de los fosfolípidos de las membranas leucocitarias, que a su vez está determinada por el perfil de ácidos grasos de la dieta ingerida^3,5,6. El AA (derivado del metabolismo de los ácidos grasos n-6), considerado pro-inflamatorio, compite por las enzimas implicadas en su metabolismo con el EPA (derivado del metabolismo de los ácidos grasos n-3) considerado menos inflamatorio e incluso antiinflamatorio. Dependiendo de su disponibilidad, se sintetizarán eicosanoides de una u otra serie dando como resultado moléculas con una actividad proinflamatoria bastante elevada o con una actividad inflamatoria menor^7,8.

A su vez, otros aspectos de la nutrición como el seguimiento de la dieta mediterránea⁹, o el consumo de aceite de oliva¹⁰, se han estudiado y relacionado con la artritis reumatoide. El interés de éstos deriva fundamentalmente de su alta capacidad antioxidante y antiinflamatoria^10,11.

Objetivos

Los objetivos de este estudio han sido analizar la evidencia disponible sobre los efectos terapéuticos de los ácidos grasos poliinsaturados en el estado inflamatorio crónico y en la sintomatología que presentan los pacientes con AR y, analizar la evidencia sobre los beneficios de la dieta mediterránea, del aceite de oliva y de ciertos nutrientes antioxidantes en estos pacientes.

Métodos

Como criterios de inclusión se establecieron que los artículos estuviesen escritos en castellano o en inglés; que recogieran, bien en el título o bien en el resumen, términos relacionados con la alimentación y la AR o la inflamación crónica; y que se hubiesen publicado entre enero del 2003 y marzo de 2013 (abarcando un periodo de 10 años). Además, los artículos debían responder a los siguientes tipos de publicación: ensayos clínicos, ensayos clínicos controlados, ensayos controlados aleatorizados, metaanálisis, guías de práctica clínica, revisiones y revisiones sistemáticas. En cuanto a los criterios de exclusión, se rechazaron los artículos publicados en revistas no indexadas por el ISI Journal Citation Report. Se excluyeron, asimismo, los artículos en los que se hacía referencia a patología reumática diferente a la AR, y aquellos artículos que una vez leídos no respondían a los objetivos de esta revisión.

Tras aplicar estos criterios, se obtuvieron un total de 589 artículos, de los que se seleccionaron 39. La figura 1 muestra el algoritmo de búsqueda, con el número de artículos identificados y las palabras clave utilizadas, según la base de datos consultada.

Resultados y discusión

A partir del análisis de los artículos seleccionados, cuyo resumen según temática y tipo de estudio se presenta en la tabla I, se ha buscado responder a los objetivos planteados en este trabajo. En primer lugar se ha expuesto la evidencia existente sobre el efecto de los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) en los mediadores químicos de la inflamación. De esta manera se fundamentan los efectos terapéuticos que los AGPI tienen en la AR. A continuación se ha analizado un segundo grupo de artículos relacionados con la influencia de la dieta mediterránea sobre la AR, y en tercer lugar se ha intentado establecer si existe una relación terapéutica entre el consumo de antioxidantes y esta enfermedad.

Efectos de los ácidos grasos poliinsaturados sobre la producción de mediadores químicos de la inflamación

Los ácidos grasos esenciales (n-3 y n-6) pueden actuar como precursores de mediadores químicos de la inflamación, conocidos como eicosanoides, tales como las prostaglandinas, los leucotrienos y los tromboxanos, todos ellos con propiedades pro- o anti-inflamatorias. Dependiendo del ácido graso precursor, bien del AA (derivado de los ácidos grasos n-6) o bien del EPA (derivado de los ácidos grasos n-3) y de la célula donde se metabolicen se sintetizan eicosanoides de una u otra serie^3,5.

Las células inflamatorias contienen una elevada proporción de AA, siendo éste el substrato mayormente utilizado para la síntesis de ciertos eicosanoides considerados proinflamatorios, como las prostaglandinas E₂ (PGE₂) y los leucotrienos B₄ (LTB₄)¹². Las PGE₂ inducen la producción de citoquinas proinflamatorias en los macrófagos causando dolor y vasodilatación mientras que los LTB₄ son un potente agente quimiotático para leucocitos y activador de neutrófilos dando lugar al factor de necrosis tumoral (FNT-α), a la interleuquina 1 (IL-1) o a la interleuquina 6 (IL-6) por parte de los macrófagos⁷. Sin embargo, los eicosanoides derivados del EPA (n-3) son considerados menos inflamatorios e incluso antiinflamatorios, si se comparan con los derivados del AA. Estos eicosanoides dan lugar a leucotrienos de la serie 5 (LTB₅) (considerados de 10 a 100 veces menos potentes como agente quimiotático de neutrófilos que el LTB₄), y a prostaglandinas de la serie 3 (PGE₃)⁷. Dado que el AA y el EPA son homólogos y utilizan las mismas vías metabólicas (ciclooxigenasa (COX) y 5-lipoxigenasa (5-LPOX)), el EPA actúa como inhibidor competitivo del AA⁸, y por lo tanto, al aumentar su proporción en las células inflamatorias se reducen consecuentemente los eicosanoides derivados del AA (PGE₂ y LTB₄)⁷. En esta línea, Hurst y cols.¹³ concluyen que la enzima COX-2 es clave en la respuesta inflamatoria y que el EPA es capaz de reducir la expresión genética de dicha enzima, disminuyendo así su actividad (evaluada mediante los niveles de PGE₂ producidos). Se ha demostrado a su vez que la supresión de la actividad de la COX mediante paracetamol mejora con la ingesta de aceite de pescado, de forma que aquellos pacientes con mayor contenido plasmático de EPA presentan un mayor grado de inhibición de las citoquinas PGE₂ y de los tromboxanos B₂ (TXB₂) a nivel plasmático en comparación con aquellos pacientes con bajo contenido de EPA¹⁴.

Se ha descrito asimismo la importancia de la síntesis de supresores lipídicos de la inflamación a partir de los ácidos grasos n-3 (resolvinas)^8,12. Esta línea de investigación sugiere que los ácidos grasos n-3, tanto el EPA como el ácido docosahexaenoico (DHA), ejercen acciones beneficiosas en humanos mediante la biosíntesis de potentes mediadores resolutivos de la inflamación¹⁵. Tanto el EPA como el DHA causan además una inhibición significativa de los receptores para el factor de necrosis tumoral e inhiben la habilidad del AA para regular dichos receptores, sugiriendo que éste es el principal efecto de los ácidos grasos n-3 sobre la respuesta inflamatoria¹⁶.

Diversos estudios, de los que destacan dos revisiones y un ensayo clínico, concluyen que para que se produzca una disminución de los mediadores inflamatorios, tiene que ocurrir que el aumento de ácidos grasos n-3 se acompañe de una reducción en la ingesta de ácidos grasos n-6. Y, que una reducción en la ingesta de AA es el requisito previo para obtener un efecto antiinflamatorio a través del consumo de ácidos grasos n-3^18-20.

Efectos terapéuticos de los ácidos grasos poliinsaturados en la artritis reumatoide

Numerosos estudios ponen de manifiesto los beneficios clínicos de los ácidos grasos n-3 (EPA y DHA) en los pacientes con artritis reumatoide aunque la evidencia, tal como constata esta revisión, no permite establecer conclusiones definitivas (tabla II).

En los estudios en los que utilizan la suplementación con ácidos grasos poliinsaturados (mayoritariamente ácidos grasos n-3) los autores concluyen que, entre los efectos terapéuticos encontrados, destacan fundamentalmente la reducción en el consumo diario de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y la disminución del dolor⁵. No obstante, también se describe la ausencia de beneficios clínicos significativos tras aplicar dicha suplementación en varios ensayos clínicos^17,20.

A pesar de esta discrepancia, los principales resultados encontrados a partir de las revisiones sistemáticas que analizan los efectos terapéuticos de la suplementación con ácidos grasos n-3 en pacientes con artritis reumatoide evidencian una reducción del dolor, del número de articulaciones dolorosas y/o inflamadas, de la rigidez matutina y una disminución en la ingesta de AINEs^6,21. De la misma manera, la mayoría de las revisiones no sistemáticas refuerzan tales hallazgos y concluyen que los ácidos grasos n-3 aportan beneficios clínicos en estos pacientes^{4,8,12,13,15,18,19,22-28}.

En relación al consumo de aceite de pescado y su repercusión en la artritis reumatoide, un estudio afirma que aquellos pacientes que consumen una proporción de aceite de pescado (fuente de n-3) significativamente menor y una mayor cantidad de grasas vegetales (ricas en n-6) presentan mayores índices de actividad de la enfermedad²⁹. A su vez, otro estudio en el que se evalúa la eficacia del aceite de oliva y el aceite de pescado administrados de forma conjunta comparándolo con la suplementación única de aceite de pescado, obtienen una mejoría clínica significativa y precoz y una disminución del factor reumatoide en el primer grupo³⁰.

En cuanto a la dosis de AGPI necesaria para la obtención de efectos antiinflamatorios y beneficios clínicos, ésta no está ampliamente establecida. En este sentido, hay estudios que afirman que se necesitan al menos 2 g/d²², otros autores que un mínimo de 3 g/d¹⁹, o que se requiere la liberación de 2,7 g o más de ácidos grasos n-3²⁵. De forma general, la revisión de Oh¹⁸ establece que la dosis óptima se encuentra entre 2,6 y 6 g/d y la de Hurst y cols.¹³ que la dosis está en el rango de 1 a 7 g/d. A su vez, Stamp y cols.³¹ recomiendan, para obtener un efecto antiinflamatorio, una dosis de aceite de pescado que contenga entre 2,7 y 4 g/d de EPA y DHA, junto con consejos para evitar alimentos ricos en ácidos grasos n-6 y aumentar los n-3 en la dieta básica.

Efectos terapéuticos de la dieta mediterránea en pacientes con artritis reumatoide

La dieta mediterránea se caracteriza por un alto contenido de frutas, vegetales, legumbres y grasas insaturadas (especialmente aceite de oliva), un contenido moderado de pescado y un bajo contenido de productos lácteos y carne roja⁹. Los componentes principales de dicha dieta (vitamina C y E, carotenoides y polifenoles) poseen una alta capacidad antioxidante³².

La efectividad de la dieta mediterránea en pacientes con AR se ha evaluado en varios ensayos y revisiones aunque la evidencia todavía es inconclusa (tabla III). No obstante, varios estudios consideran que aporta beneficios clínicos en esta patología. En concreto, la evidencia obtenida a partir de los ensayos clínicos revisados permite afirmar que los principales beneficios clínicos de la dieta mediterránea en la AR están relacionados con el dolor^9,33,34, la rigidez matutina^9,33, el número de articulaciones inflamadas³³, una mejora de la percepción de salud de los pacientes (medida a través de cuestionarios como el SF-36 y el HAQ)³³, y una disminución de la actividad de la enfermedad (valorada mediante escalas tipo EVA^9,33, o el cuestionario DAS28^33-36).

En línea con estos hallazgos se encuentran las conclusiones de las revisiones sistemáticas identificadas tras la estrategia de búsqueda utilizada. En estas revisiones se afirma que la dieta mediterránea reduce el dolor^37-39, y produce una mejora en la función física³⁹.

En cuanto a la disminución de marcadores inflamatorios, tales como los niveles de proteína C reactiva (PCR), de IL-6 o de la tasa de sedimentación eritrocitaria (ESR), en pacientes con AR que siguen una dieta mediterránea, la evidencia no es unánime ya que algunos autores hablan de una disminución de los niveles de PCR³³, mientras que otros no encuentran diferencias en tales niveles, ni en los de IL-6⁹.

También se ha encontrado evidencia contradictoria en relación a la concentración de ácidos grasos plasmáticos. Mientras que unos autores encuentran que no se modifican con la dieta mediterránea³⁴, otros constataron un aumento en el porcentaje de ácidos grasos n-3 (EPA y DHA) y una disminución simultánea de los ácidos grasos n-6 (ácido dihomo-γ-linolénico)³⁶.

Por otra parte, la adherencia a este tipo de dieta demuestra ser significativa en la mayoría de los grupos experimentales en los que se aplica^9,36.

Efectos terapéuticos del ácido oleico en la artritis reumatoide

En relación al aceite de oliva, se ha descrito que presenta propiedades antiinflamatorias y antioxidantes^33,40. Los principales componentes activos del aceite de oliva son el ácido oleico (perteneciente al grupo de ácidos grasos monoinsaturados), el escualeno y los componentes fenólicos⁴¹.

Aunque la relación entre el aceite de oliva y la AR no está ampliamente demostrada, los ensayos clínicos revisados permiten vislumbrar ciertos efectos terapéuticos en pacientes con esta patología. Entre ellos, destacan una reducción de los niveles de marcadores inflamatorios en sangre²⁴, y la inhibición del estrés oxidativo⁴¹. Son varios los autores que sugieren que los efectos beneficiosos atribuidos al aceite de oliva e incluso a la dieta mediterránea pueden ser derivados de las propiedades antioxidantes de los componentes fenólicos que presenta el aceite^10,41.

De hecho, existe una línea de investigación relacionada con los componentes fenólicos del aceite de oliva virgen (AOV) en la que se analizan éstos como posibles agentes contra enfermedades inflamatorias⁴⁰. La fracción fenólica del AOV es compleja y heterogénea por lo que se plantea como probable que sean sus múltiples componentes o la interacción entre ellos los responsables de su acción antiinflamatoria. Aun así, la similitud entre el ibuprofeno y el AOV ha llevado al descubrimiento de un componente concreto con acción antiinflamatoria: el oleocantal⁴⁰. Aunque el oleocantal constituye solamente el 10% de la fracción fenólica del AOV, su concentración es tal que permite asignarle efectos fisiológicos. Entre tales efectos destacan la capacidad del oleocantal para reducir la producción de nitrato a nivel celular en los condrocitos y su capacidad para modular la síntesis de prostaglandinas por inhibición de las enzimas COX⁴². No obstante, tal como señala Lucas y cols.⁴⁰, las propiedades biológicas de un solo componente fenólico deben ser consideradas en el contexto de su absorción y de su interacción con otros componentes alimentarios.

A los efectos antiinflamatorios de los componentes fenólicos habría que sumar aquellos que se obtienen a partir de los ácidos grasos monoinsaturados (presentes en el aceite de oliva como ácido oleico). Se ha demostrado que éstos reemplazan a los n-6 en las células y de esta manera se reduce la competición entre los ácidos grasos n-6 y los n-3 a favor de estos últimos⁴¹. Cabe mencionar el estudio de Berbert y cols.³⁰ en el que una suplementación conjunta de aceite de oliva y ácidos grasos n-3 produce un descenso significativo del factor reumatoideo.

Efectos terapéuticos de los nutrientes antioxidantes en la artritis reumatoide

En relación a los beneficios clínicos de los antioxidantes en la AR la evidencia todavía es limitada. En una revisión sistemática se concluye que no hay evidencia acerca de que la suplementación con selenio, vitamina A, C y E sean efectivas en el tratamiento de ningún tipo de artritis⁴³; y en otra revisión no sistemática se afirma que existe evidencia limitada sobre los beneficios clínicos de los antioxidantes en la AR⁴.

No obstante, al analizar los ensayos clínicos identificados tras nuestra estrategia de búsqueda encontramos resultados contradictorios. Por ejemplo, en el estudio de Hagfors y cols.³² si bien no obtienen cambios en los niveles de antioxidantes ni en la concentración de malondialdehído (marcador de estrés oxidativo), sí establecen una correlación estadísticamente significativa entre los niveles de vitamina A y la actividad de la enfermedad (medida a través del DAS28, y los niveles de ESR y de PCR), así como entre los niveles de vitamina C y de ESR y la funcionalidad medida con la escala HAQ. Asimismo, en otro estudio sí se obtiene un mayor aumento de los antioxidantes medidos en sangre y una marcada disminución del malondialdehído en el grupo de pacientes suplementados con vitamina A, E y C respecto de aquéllos que no fueron suplementados¹¹. Por el contrario, Bae y cols.⁴⁴ no obtienen mejorías clínicas significativas (ni en el HAQ, ni en la intensidad del dolor) en el grupo suplementado con antioxidantes, ni tampoco cambios en la PCR ni en la concentración de citoquinas pro-inflamatorias.

Conclusiones

La presente revisión se ha efectuado siguiendo tres líneas principales de búsqueda de la información que abarcan la eficacia de los ácidos grasos poliinsaturados, la eficacia de la dieta mediterránea y del aceite de oliva, y la eficacia de los nutrientes antioxidantes en el estado inflamatorio y sintomatología de los pacientes con AR. La evidencia disponible acerca de la eficacia de los ácidos grasos n-3 demuestra que éstos son capaces de reducir la producción de mediadores de la inflamación, así como de inhibir la respuesta inflamatoria. Si bien, todavía no está claro la dosis y el tiempo necesario para obtener beneficios clínicos, además de la verdadera acción de los ácidos grasos n-6 obtenidos a partir de la dieta. Sobre la dieta mediterránea, aunque la evidencia se podría considerar inconclusa, existen ya varios estudios que demuestran que tal dieta aporta beneficios clínicos en los pacientes con AR. Para el aceite de oliva, aunque el número de estudios sobre su relación con la AR es limitado, los ensayos clínicos revisados permiten apreciar ciertos efectos terapéuticos en pacientes con esta patología. En lo que respecta a la efectividad de los antioxidantes, la evidencia es contradictoria.

Se requieren más estudios para afianzar los resultados en aquellos aspectos donde la evidencia todavía es inconclusa.

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Dirección para correspondencia:
Beatriz Rodríguez-Romero.
Universidad de A Coruña.
Edificio Universitario de Oza, s/n.
15006 Oza. A Coruña.
E-mail: beatriz.romero@udc.es

Recibido: 6-VIII-2013.
1.^a Revisión: 23-X-2013.
Aceptado: 5-XI-2013.