Uso de una emulsión lipídica de nutrición parenteral a base de ácidos grasos omega 3 en pacientes menores de 18 años hospitalizados con alteración de las pruebas hepáticas asociada a la nutrición parenteral total

Use of fish oil lipid emulsions in hospitalized patients under 18 years old with abnormal results in liver tests associated with total parental nutrition

Adriana Giraldo Villa¹, Catherine Henao Roldan², Fanny García Loboguerrero³, María Isabel Martínez Volkmar⁴, Mónica María Contreras Ramírez⁵, Patricia Ruiz Navas⁶; Grupo de Soporte Nutricional Pediátrico. Hospital Pablo Tobón Uribe

¹Nutricionista clínica. Magíster en epidemiología.
²Nutricionista clínica. Magíster en nutrición infantil.
³Pediatra subespecialista en cuidado intensivo. ]]> ⁴Enfermera especialista en cuidado al niño en estado crítico de salud.
⁵Pediatra Gastroenteróloga.
⁶Pediatra Gastroenteróloga y nutrióloga. Colombia.

Dirección para correspondencia

RESUMEN

Introducción: La Nutrición Parental Total (NPT) prolongada está asociada con complicaciones potencialmente mortales en la población pediátrica como lo es la colestasis. Dentro del soporte nutricional, la fuente de ácidos grasos, el contenido de fitoesteroles y la dosis de lípidos se han relacionado con el desarrollo de esta complicación.
Objetivo: Describir el comportamiento de las pruebas hepáticas en pacientes pediátricos con NPT en quienes se usó lípidos a base de ácidos grasos omega 3 (omegaven^®).
Métodos: Estudio retrospectivo, en menores de 18 años con tratamiento intravenoso por mínimo 8 días con ácidos grasos omega 3. Los pacientes fueron inicialmente clasificados en dos grupos: colestasis y alteración de pruebas hepáticas. Se evaluó el comportamiento de la transaminasa glutámico oxalacética (TGO), transaminasa glutámico pirúvica (TGP), bilirrubina total (BT), bilirrubina directa, gama glutamil transferasa (GGT) y fosfatasa alcalina (FA) antes y después del tratamiento con omegaven^®. ]]> Resultados: 33 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. Al finalizar la administración de omegaven^®, 82,4% de los pacientes que presentaron inicialmente colestasis mostraron resolución o mejoría. En el grupo de pacientes con alteración de pruebas hepáticas 18,8% progresaron a colestasis.
Conclusiones: Nuestro estudio sugiere que el uso de omega-ven^® en pacientes pediátricos con NPT y BD > 2 mg/dL, parece revertir o mejorar la colestasis, mientras que en pacientes con alteración de pruebas hepáticas aun no se tiene claro su efecto.

Palabras clave: Colestasis. Lípidos. Ácidos grasos omega 3. Nutrición parenteral. Aceites de pescado. Enfermedad hepática.

ABSTRACT

Introduction: Prolonged Total Parental Nutrition (TPN) is associated with life-threatening complications in the pediatric population, being cholestasis one of the most important ones. The source of fatty acids, the amount of phytosterols and the dose of lipids in the nutritional support, have been linked to the development of this complication.
Purpose: To describe the behavior of liver function tests in pediatric patients with TPN where lipid based omega 3 fatty acids (Omegaven^®) were used.
Methods: A retrospective research was made in a population of children under 18 years old where omega 3 fatty acids were used for a minimum of 8 days. Patients were initially classified into two groups: cholestasis and abnormal liver tests. Levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (TB), direct bilirubin (DB) gamma glutamyl transferase (GGT) and alkaline phosphatase (AP) before and after treatment with Omegaven^® was evaluated.
Results: 33 patients met the inclusion criteria. At the end of treatment with Omegaven^®, 82.4% of patients who initially presented cholestasis showed resolution or improvement. The group of patients with abnormal liver tests 18.8% progressed to cholestasis.
Conclusions: Our study suggests that the use of Omegaven^® in pediatric patients with TPN and DB > 2 mg/dL, seem to reverse or improve cholestasis while in patients with abnormal liver tests we still don't have clear effect.

Key words: Cholestasis. Lipids. Omega 3 fatty acids. Parenteral nutrition. Fish oils. Liver disease.

Introducción

El uso de Nutrición Parental Total (NPT) está asociado con complicaciones potencialmente mortales como la enfermedad hepática. Hasta un 60% de los niños que reciben NPT a largo plazo experimentan algún grado de disfunción hepática¹.

La manifestación más común de enfermedad hepática asociada a NPT (PNALD) en la población pediátrica es la colestasis^2,3 y se identifican como factores de riesgo: la prematuridad, la edad, la pérdida masiva de intestino delgado, laparotomías repetidas, la ausencia de la alimentación enteral, enterocolitis necrotizante y la sepsis^1-6.

Dentro del soporte nutricional, y específicamente en cuanto a la emulsión de lípidos suministrados, hay tres aspectos relacionados con la evolución de esta enfermedad: la fuente de ácidos grasos, el contenido de fitoesteroles y la dosis de lípidos administrada^6-8.

Reducir la administración de ácidos grasos omega 6 o incluso reemplazarlos por ácidos grasos omega 3 disminuye los niveles de mediadores proinflamatorios, por lo tanto mejoran la inflamación y la capacidad antioxidante^9,10. Suministrar una emulsión con contenido reducido de fitoesteroles también tiene beneficios, ya que estos compuestos alteran la producción de colesterol y ácidos biliares y pueden contribuir a la colestasis^11-13. La administración de dosis de lípidos mayor a 1 gramo por Kilogramo al día (g/kg/día) también se asocia a un aumento importante en los parámetros bioquímicos de colestasis^7,14-18.

El Hospital Pablo Tobón Uribe (HPTU) es un centro de referencia para pacientes pediátricos que requieren atención por el Grupo de Soporte Nutricional, muchos de ellos, con necesidad de NPT. En este estudio se describe el comportamiento de las pruebas de función hepática en pacientes pediátricos con NPT en quienes se usó una emulsión lipídica a base de ácidos grasos omega 3.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo en una cohorte de pacientes menores de 18 años hospitalizados entre el 1 de enero de 2011 y el 30 de junio 2013 en una institución de tercer y cuarto nivel de complejidad ubicado en la ciudad de Medellín, Colombia.

Para ser incluidos, los pacientes debían tener necesidad de NPT en su hospitalización, bilirrubina directa (BD) ≥ 2 mg/dL o alteración de pruebas hepáticas después del inicio de la NPT y antes de iniciar el tratamiento con los ácidos grasos omega 3 y un tratamiento intravenoso por mínimo 8 días con este tipo de lípidos. Se excluyeron del estudio pacientes con colestasis neonatal por etiología obstructiva o infecciosa, síndrome Alagille o metabolopatías.

Se consideró alteración de pruebas hepáticas cuando al menos dos de los parámetros bioquímicos de mayor sensibilidad e indicación de colestasis se encontraban 1,5 veces por encima del límite superior de normalidad^7,19-24. De esta manera se consideró alteración si cumplían dos de los siguientes criterios: Bilirrubina directa > a 0,45 mg/dL, GGT > a 48 U/L o FA > a 750 U/L.

Para el tratamiento intravenoso con ácidos grasos omega 3, todos los pacientes recibieron omegaven^®, (Fresenius SE & Co, BadHomburg, Alemania) solución lipídica que por cada 100 mililitros (mL) de emulsión contiene 10 gramos (g) de aceite de pescado ultra refinado, que contiene a su vez ácido eicosapentanoico 1,25-2,82 g, ácido docosahexanoico 1,44-3,09 g y alfa-tocoferol 0,015 - 0,0296 g.

La información fue captada de las historias clínicas de los pacientes en un periodo de dos meses. Toda la información fue recolectada por una Nutricionista Dietista que usó un formulario en Excel diseñado para este fin. Previamente se aplicó una prueba piloto a una muestra aleatoria simple del 10,0% de la población inicial, con lo que se probó y ajustó el proceso y el instrumento de recolección de información.

Consideraciones éticas de la investigación

Por sus características, este estudio se consideró "Investigación sin riesgo", según el artículo 11, de la resolución 8430 de 1993, del Ministerio de Salud de Colombia y fue aprobado por el Comité de ética e investigaciones del Hospital Pablo Tobón Uribe, institución en la cual estuvieron hospitalizados los pacientes del estudio. No fue necesario consentimiento informado de las familias de los participantes ya que toda la información se recolectó de fuentes secundarias.

Análisis estadístico

Se utilizó el programa estadístico SPSS para Windows versión 19.0.

Resultados

Durante el periodo de estudio, 81 niños hospitalizados recibieron NPT, de los cuales 33 cumplieron los criterios de inclusión del estudio. En la tabla I se describen sus características generales.

51,5% de la población estudiada fueron niños y 48,5% niñas, 36,4% tenían antecedente de prematurez nacidos en promedio a las 33,6 ± 1,6 semanas de edad gestacional. La mediana de edad de todos los pacientes al momento de la hospitalización fue de 2 meses, con un mínimo de 0 meses y un máximo de 15 años.

Los tres principales diagnósticos que llevaron a los pacientes a tener NPT, fueron malformaciones congénitas del tracto gastrointestinal (30,3%), falla orgánica múltiple secundario a sepsis (18,2%) y síndrome de intestino corto (15,2%). Así mismo, 60,6% de los pacientes tenían diagnostico activo de sepsis en sus historias clínicas, previo al inicio de la terapia con ácidos grasos omega 3.

No fue posible realizar la clasificación nutricional previa al inicio de la terapia con ácidos grasos omega 3 en los pacientes con antecedente de prematurez por información incompleta. En el resto de pacientes (n: 22) 27,2% presentaron algún grado de desnutrición y 40,9% retraso en la talla.

36.4% de los pacientes ya venían con NPT de otra institución y solo a uno de los pacientes (3,0%) se le cicló la NPT en el Hospital previo a iniciar terapia con ácidos grasos omega 3.

Cuando se dio inicio al tratamiento con ácidos grasos omega 3, 17 pacientes tenían BD a a 2 mg/dL (grupo que llamaremos pacientes con colestasis). Los 16 pacientes restantes (que llamaremos pacientes con alteración de pruebas hepáticas) aunque no presentaron BD a a 2 mg/dL tenían valores 1.5 veces superiores a los normales en al menos dos pruebas hepáticas así: 81,3% la GGT y BD, 6,3% la GGT y FA, 6,3% la FA y BD y 6,3 % en los tres parámetros.

En todos los pacientes se utilizó monoterapia con omegaven^® como fuente intravenosa de ácidos grasos omega 3, en la mayoría (78,8%) se suministró una dosis máxima de 1 g/kg, sin embargo algunos pacientes recibieron mínimo 0,5 g/kg y hasta 3 g/kg. La terapia con omegaven^® tuvo una mediana de duración de 17 días (Rango: 8-189 días), y finalizó por avances en la vía oral o enteral en 39,4% de los casos, por resolución o mejoría de colestasis según criterios de medico tratante en 21,2%, suspensión obligatoria de NPT en 18.2%, por muerte en un 12,1% y sin un motivo claro en 9.1% de los casos. Para los pacientes con colestasis la mediana de duración del tratamiento con omegaven^® fue de 19 días (Rango: 8-62 días), y para el grupo con alteración de pruebas hepáticas fue de 14,5 (Rango: 8-189 días), sin hallar diferencias significativas en el tiempo de duración entre ambos grupos (Valor p: 0,732).

Como cointervenciones para tratar la alteración hepática y la colestasis, 87,9% de los pacientes recibieron nutrición enteral o vía oral mientras se le suministraba omegaven^®, 66,7% recibieron ácido ursodeoxicólico, 12,1% antibióticos (Rifaximina y/o metronidazol), y 12,1% NPT ciclada. 57,6% de los pacientes recibieron dos de estas cointervenciones al mismo tiempo, 27,3% una, 12,1% tres y solo en un caso (3,0%) no se realizó ninguna cointervención.

Al finalizar el suministro de omegaven^®, los pacientes que presentaron inicialmente colestasis mostraron resolución (BD < 2 mg/dL) en 41,2% de los casos, 41,2% mostró mejoría (BD > 2 mg/dL pero inferior al valor inicial), y 17.6% persistieron con colestasis. No se encontraron diferencias significativas cuando se comparó resolución o no de colestasis según diagnóstico inicial de sepsis (Valor p: 0,145), cointervenciones realizadas durante el tratamiento con omegaven^® (Valor p > a 0,05 en todos los casos) o haber tenido NPT extra institucional (Valor p: 0,145). Por su parte la mediana de tratamiento con omegaven^® en los pacientes que resolvieron colestasis fue significativamente mayor que la de aquellos que presentaron mejoría (mediana de 34 días con rango de 9-62 días comparado con mediana de 11 días y rango: 9-23 días. (Valor p: 0,040).

En términos cuantitativos, al terminar la terapia con omegaven^®, el grupo de pacientes con colestasis mostró una disminución significativa en el valor de bilirrubina total y directa respecto a su valor inicial (Valor p: 0,017 y valor p: 0,031).

En el grupo de pacientes con alteración hepática, 3 casos (18,8%) evolucionaron a colestasis, En términos cuantitativos, en este grupo se halló disminución significativa en el valor de la GGT (Valor p: 0,026). Al indagar la influencia del cuadro séptico previo al inicio de omegaven^® sobre el valor final de las pruebas hepáticas no se encontraron diferencias significativas (Valor de p en todos los casos > a 0,05) (tabla II).

En cuanto el perfil de seguridad, al finalizar el tratamiento con omegaven^® en todos los pacientes se observó disminución significativa de los triglicéridos (TGL) (Valor p: 0,008) y no se evidenciaron cambios significativos en el Índice Internacional Normalizado (INR), plaquetas y tiempo de protombina (TP). Sin embargo al hacer el análisis por subgrupos, el grupo de pacientes con alteración de las pruebas hepáticas tuvo una ligera elevación del TP luego del tratamiento con omegaven^® (Valor p: 0,05).

Discusión

Aunque la etiología de la enfermedad hepática asociada a nutrición parenteral total (PNALD) no es clara, se ha destacado la participación de las emulsiones de lípidos en su patogénesis⁴. Las emulsiones lipídicas a base de ácidos grasos omega 3, han sido propuestos recientemente, ya que están menos involucradas en la respuesta inflamatoria y comparándolos con el suministro de ácidos grasos omega 6 en animales con enfermedad del hígado, los omega 3 han demostrado disminución del daño hepático^8,22,25,26.

Todos los pacientes fueron tratados con monoterapia, la cual ha sido llevada a cabo con éxito en otros hospitales. Existe la experiencia del Children´s Hospital Boston en donde se ha documentado reversión de la colestasis 7 veces más rápido con monoterapia que con terapia combinada³¹, así como varios trabajos en los que se demuestra la falla en mejorar la colestasis con la combinación de 1 g/kg de omegaven^® con 1 g/kg de lípidos a base de aceite de soya²⁵.

El riesgo de utilizar monoterapia es la deficiencia de ácidos grasos esenciales, sin embargo, estudios previos han demostrado que la monoterapia con 1 g/kg de omegaven^® tiene las cantidades suficientes de ácidos grasos esenciales para prevenir una deficiencia³². Aunque reconocemos la importancia de evaluar esta complicación, en nuestro estudio no fue posible obtener la información ya que la medición del perfil de ácidos grasos esenciales no se encuentra protocolizado dentro de la institución.

Se reporta también que el omegaven^® es capaz de revertir la colestasis sin generar efectos secundarios como sangrado, o alteraciones en el crecimiento^{17,20,22,25,31-33}. En nuestro estudio, solo en el grupo de pacientes con alteración hepática se observó una ligera elevación del TP al finalizar la terapia con omegaven^® respecto a los valores iniciales, pero estos valores no tuvieron relevancia clínica ni ningún paciente demostró sangrado activo secundario.

En cuanto a la dosis de tratamiento con omegaven^®, el Hospital tiene protocolarizado el suministro de una dosis máxima de 1 g/kg, dosis también recomendada en otros trabajos similares^28,30. (28, 30). En 5 pacientes se describe la utilización de dosis máximas superiores a 1 g/kg, 3 en el grupo de colestasis y 2 en el grupo de alteraciones hepáticas, situaciones que corresponden a desviaciones del protocolo de la institución que ocurrieron durante 1 o 2 días esporádicos, lo cual no nos permitió medir el impacto que tuvo suministrar dosis superiores a las recomendadas.

La institución hace uso del omegaven^® hasta que el paciente resuelva colestasis o hasta que se descontinúe la NPT, pero no tiene estandarizado dentro su protocolo un tiempo mínimo de tratamiento, lo cual también corresponde a un vacío en la evidencia científica del momento. La mediana de tratamiento con omegaven^® en los pacientes que inicialmente tenían colestasis y que mostraron resolución fue de 5 semanas. En aquellos que mostraron mejoría de la bilirrubina directa, la mediana de tratamiento fue cercana a 2 semanas, tiempo que fue significativamente menor al tiempo de tratamiento de los pacientes que lograron resolución y tiempo que se encuentra muy por debajo de lo reportado en la literatura, algunas investigaciones señalan una mediana de tiempo de reversión entre 8 semanas y 8 meses³⁴. En cuanto a esto podríamos señalar que quizás el tiempo de tratamiento en los pacientes que mejoraron la colestasis no fue el suficiente para lograr visualizar una resolución de esta, sin embargo se requiere de investigaciones de mayor rigor metodológico para determinar el tiempo necesario de tratamiento con omegaven^®.

Aunque el omegaven^® está recomendado para pacientes con bilirrubina directa ≥ 2 mg/dL; decidimos describir la experiencia de este Hospital, quienes en busca de alternativas para los pacientes a riesgo de desarrollar PNALD, y con la esperanza de evitar la progresión de la alteración hepática, suministraron monoterapia a un grupo de pacientes con otros marcadores de inflamación hepática basados en elevación de la GGT y FA. Algunos estudios documentan la elevación de estos indicadores como marcadores iniciales de colestasis^{7,20,21,35,36}. En este grupo de pacientes, al finalizar la terapia con omegaven^®, 18,7% de los casos progresaron a colestasis y se observó una disminución significativa solo en el valor de GGT. La utilización de omegaven^® para prevenir la colestasis aun es poco explorada, en este estudio desconocemos si no se hubiese ofrecido omegaven^® cual sería el desenlace de estos pacientes, por lo cual aun no podemos generar hipótesis sobre su utilidad o no.

En conclusión, nuestro estudio señala que el tratamiento con 1 g/kg de omegaven^® en pacientes pediátricos con NPT y BD ≥ 2 mg/dL, parece revertir o mejorar la colestasis, mientras que en pacientes con alteración de las pruebas hepáticas aun no se tiene claro su efecto. Las limitaciones metodológicas de nuestro estudio no nos permite generar conclusiones respecto el tiempo adecuado de inicio y duración del tratamiento con omegaven^®.

Como recomendaciones específicas para la institución donde se realizó este estudio, se sugiere antes de continuar con la monoterapia en pacientes con colestasis según BD ≥ 2 mg/dL, estandarizar criterios como el momento adecuado para introducir el omegaven^®, la duración mínima del tratamiento, y los indicadores de vigilancia de posibles efectos secundarios como el déficit de ácidos grasos esenciales. No se recomienda continuar su uso en pacientes con elevación de otros parámetros bioquímicos sugestivos de inicio de colestasis hasta que investigaciones de alta calidad señalen su eficacia y seguridad.

Como recomendaciones generales, se hace énfasis en la necesidad de ensayos clínicos aleatorizados que permitan concluir en cuanto a la dosis eficaz y segura de ácidos grasos a base de aceite de pescado y el tiempo de tratamiento. Así mismo, futuros estudios deberían ampliar su enfoque, y definir el potencial de las emulsiones lipídicas a base de ácidos grasos omega 3 para la prevención de colestasis, por ejemplo basados en marcadores tempranos de colestasis como la GGT y fosfatasa alcalina.

Conflicto de intereses

Fresenius SE & Co, proveedor del omegaven^® no tuvo influencia en la toma de decisiones, diseño o realización del estudio, en el análisis o interpretación de datos, preparación de manuscritos, o en la decisión de presentar el manuscrito para su publicación.

No existen conflictos de intereses.

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Dirección para correspondencia:
Adriana Giraldo Villa.
Hospital Pablo Tobón Urive.
Universidad de Antioquía.
Calle 78B, 69-240. Noveno piso.
Oficina de Nutrición Clínica.
Medellín. Colombia.
E-mail: agiraldov85@yahoo.com
agiraldov.giraldo@gmail.com