REVISIÓN

Efectos sobre la salud del metilmercurio en niños y adultos; estudios nacionales e internacionales

The effects of methylmercury on health in children and adults; national and international studies

Montserrat González-Estecha¹², Andrés Bodas-Pinedo¹, Miguel Ángel Rubio-Herrera⁷, Nieves Martell-Claros⁹, Elena M. Trasobares-Iglesias⁵, José M.^a Ordóñez-Iriarte¹⁰, José Jesús Guillén-Pérez¹¹, Miguel Ángel Herráiz-Martínez⁸, José Antonio García-Donaire⁹, Rosaura Farré-Rovira³, Elpidio Calvo-Manuel⁴, Jesús Román Martínez-Álvarez⁶ M.^a Teresa Llorente-Ballesteros⁵, María Sáinz-Martín¹, Txantón Martínez-Astorquiza⁸, M.^a José Martínez-García¹¹, Irene Bretón Lesmes⁷, M.^a Ángeles Cuadrado-Cenzual², Santiago Prieto-Menchero², Carmen Gallardo-Pino¹, Rafael Moreno-Rojas⁶, Pilar Bermejo-Barrera⁵, Miriam Torres-Moreno³, Manuel Arroyo-Fernández¹² y Alfonso Calle-Pascual¹²

¹Asociación de Educación para la Salud (ADEPS).
²Asociación Española de Biopatología Médica (AEBM). ]]> ³Federación Española de Sociedades de Nutrición, Alimentación y Dietética (FESNAD).
⁴Sociedad de Medicina Interna de Madrid- Castilla la Mancha (SOMIMACA).
⁵Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC).
⁶Sociedad Española de Dietética y Ciencias de la Alimentación (SEDCA).
⁷Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN).
⁸Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Sección de Medicina Perinatal (SEMEPE-SEGO).
⁹Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA).
¹⁰Sociedad Española de Salud Pública y Administración Sanitaria (SESPAS).
¹¹Sociedad Española de Sanidad Ambiental (SESA).
¹²Hospital Clínico San Carlos. Instituto de Investigación Sanitaria (IdISSC). Madrid. España.

RESUMEN

Los efectos beneficiosos del consumo de pescado tanto en niños como en adultos han sido bien reconocidos. Sin embargo, se ha referido que la ingesta excesiva de metilmercurio procedente del pescado contaminado produce toxicidad neurológica en los niños afectando a la función cognitiva, la memoria, la función visual-motora y al lenguaje. Después de las intoxicaciones de Minamata e Iraq, se realizaron grandes estudios epidemiológicos en Nueva Zelanda, las islas Féroe y las islas Seychelles y se establecieron recomendaciones internacionales sobre el consumo de pescado y marisco en las mujeres embarazadas y niños pequeños. En España, el proyecto Infancia y Medio Ambiente (INMA) ha estudiado los efectos del medio ambiente y de la dieta sobre el desarrollo fetal e infantil en diversas zonas geográficas de España. Los estudios realizados nacionales e internacionales muestran que la concentración de mercurio depende principalmente del consumo de pescado, aunque existe una variabilidad entre los países que podría explicarse no solo por la cantidad de pescado consumida, sino también por el tipo o especies de pescados que se consumen, así como por otro tipo de factores. Aunque los efectos perjudiciales del metilmercurio mejor documentados son los que se producen sobre el desarrollo del sistema nervioso en el feto y en el recién nacido, cada vez hay más estudios que indican que también puede afectar a la función cognitiva, reproducción y especialmente al riesgo cardiovascular en la población adulta. Sin embargo, son necesarios más estudios para confirmarlo y establecer la existencia de una relación causal.

Palabras clave: Metilmercurio. Salud. Neurodesarrollo. Enfermedad cardiovascular. Exposición prenatal.

ABSTRACT

The benefit of fish consumption in children and adults is well-known. However, it has been pointed out that excessive methylmercury intake due to consumption of contaminated fish leads to neurological toxicity in children, affecting cognitive function, memory, visual-motor function and language. After the intoxications in Minamata and Iraq, wide-ranging epidemiological studies were carried out in New Zealand, the Faroe Islands and the Seychelles and international recommendations were established for fish consumption in pregnant women and small children. In Spain, the Childhood and Environmental project (INMA, its Spanish acronym) has studied the effects of diet and the environment on fetal and childhood development in different geographic areas of Spain. National and international sudies have demonstrated that mercury concentrations are mainly dependent on fish consumption, although there are variations among countries which can be explained not only by the levels of fish consumption, but also by the type or species of fish that is consumed, as well as other factors. Although the best documented adverse effects of methylmercury are the effects on nervous sytem development in fetuses and newborns, an increasing number of studies indicate that cognitive function, reproduction and, especially, cardiovascular risk in the adult population can also be affected. However, more studies are necessary in order to confirm this and establish the existance of a causal relationship.

Key words: Methylmercury. Health. Neurodevelopment. Cardiovascular diseases. Prenatal exposure.

Los efectos beneficiosos del consumo de pescado tanto en niños como en adultos han sido bien reconocidos. Sin embargo, la ingesta de metilmercurio (MeHg), principalmente a través del pescado y marisco contaminado, produce efectos perjudiciales sobre el desarrollo del sistema nervioso en el feto y el recién nacido¹.

Los efectos nocivos del MeHg se conocen desde finales de los años 50 del siglo XX, debido a la intoxicación masiva que se produjo por el consumo de pescado contaminado en la bahía de Minamata (Japón). Una empresa química vertía directamente en el agua de la bahía el mercurio que empleaba como catalizador para la producción industrial de acetaldehído provocando muchos afectados e incluso la muerte de algunos de ellos². Otro incidente ocurrió en Iraq. En 1911, Iraq importó gran cantidad de semillas de cebada y trigo tratadas con un fungicida a base de MeHg y las distribuyó para su siembra en la primavera de 1912. A pesar de las advertencias oficiales, el grano fue molido y la harina se usó para hacer pan. Murieron 500 personas y más de 6500 fueron hospitalizadas³. En ambos incidentes los adultos no se vieron afectados de forma tan grave como los niños cuyas madres habían consumido el alimento contaminado^2,3.

Tras estos lamentables incidentes, las investigaciones se dirigieron a conocer los riesgos que suponía para la salud pública, una exposición crónica pero baja al MeHg por un consumo habitual de pescado. En los estudios que se realizaron en Nueva Zelanda, las islas Féroe y las islas Seychelles, se observó que la ingesta de MeHg procedente de pescado en las mujeres embarazadas asintomáticas producía efectos persistentes en el desarrollo neurocognitivo. Las áreas más afectadas fueron el lenguaje, la atención y la memoria y en menor medida las funciones visuoespaciales y motoras^4-6.

En los adultos que consumen grandes cantidades de pescado algunos estudios también han referido que la exposición al MeHg puede producir efectos adversos sobre la salud y se ha sugerido que podría aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares en la población expuesta⁷.

Efectos sobre la salud en los niños

Bajo peso al nacer y prematuridad

Algunos estudios en Corea del Sur y España han encontrado una relación entre la concentración de mercurio en sangre de cordón y el bajo peso al nacer^8,9. Sin embargo, otros investigadores en Francia, Nueva York, Reino Unido o Canadá no han encontrado asociación con el bajo peso al nacer ni con la edad gestacional^10-13. No obstante, en Michigan (EE. UU.) hallaron una asociación entre la concentración de mercurio en sangre de cordón y la prematuridad¹⁴.

En relación al impacto del MeHg a bajas concentraciones sobre el crecimiento fetal, se ha sugerido la existencia de posibles efectos, así como en el crecimiento en los dos primeros años de vida^15,16.

Alteraciones neurológicas

En la intoxicación de Minamata se observó que los efectos del MeHg en los cerebros en desarrollo eran más difusos y extensos que en los adultos, debido a la afectación de los procesos de formación de microtúbulos, migración neuronal y división celular. En los cerebros en desarrollo, el tiempo de inicio de la exposición al tóxico se correlacionaba con la severidad de los efectos inducidos, es decir cuánto más temprana se producía la exposición, mayores eran los efectos observados en el cerebro. Los niños afectados intraútero presentaban un cuadro análogo a una parálisis cerebral grave, con un importante retraso en el desarrollo, ceguera, sordera, y alteraciones del tono muscular y de los reflejos tendinosos profundos^4,17,18.

En la intoxicación de Iraq los síntomas aparecieron en promedio de 1 a 2 meses tras la exposición. La concentración de mercurio en sangre era mayor en los recién nacidos y en los niños de corta edad, que podían haber estado expuestos intraútero o durante la lactancia, que en los adultos. En los niños se observó retraso mental, retraso en las etapas del desarrollo, alteraciones del tono muscular y de las funciones sensoriales y hubo muchos afectados de ceguera y sordera¹⁹.

La toxicidad neurológica del mercurio a bajas dosis en los niños afecta especialmente a la memoria^20-22, al lenguaje y habilidades verbales^11,20,23, y a la función visual-motora^23,24. Sin embargo, a diferencia del plomo, en general se han publicado menos estudios relacionados con alteraciones en el comportamiento de los niños^25,26.

Otros efectos sobre la salud

Aunque los efectos cardiovasculares del MeHg se han observado principalmente en adultos, también se han referido algunos efectos en niños. Así, por ejemplo, se ha encontrado en Japón, las islas Féroe y algunos niños inuit de Canadá que la exposición al MeHg afecta la variabilidad de la frecuencia cardiaca, mientras que los efectos sobre la presión arterial son inconsistentes. Sin embargo, en el estudio de las islas Seychelless se indicaba que la exposición prenatal al MeHg predecía valores elevados de presión arterial en los niños y los adolescentes^27,28.

Otros efectos sobre la salud que se han observado en un estudio realizado en EE. UU. fueron una asociación entre el mercurio en sangre, la inflamación sistémica con un aumento de proteínas de fase aguda y una disminución del cortisol en los niños²⁹. Sin embargo, en otros estudios relacionados con la inmunidad, los investigadores no hallaron asociación entre el MeHg y el asma o eczema infantil³⁰.

Estudios de Nueva Zelanda, islas Féroe y Seychelles

Después de los incidentes de Minamata e Iraq, se realizaron una serie de grandes estudios epidemiológicos prospectivos que mostraron que el MeHg de la dieta de mujeres embarazadas constituida por productos marinos producía efectos sutiles y persistentes en el desarrollo mental de los niños, que se observaban desde el comienzo de la edad escolar. Estos efectos se producían aunque el mercurio se encontrara en concentraciones bajas, alrededor de 1/10 - 1/5 de las concentraciones que producen efectos francos en adultos^1,4.

De la cohorte original se hizo un seguimiento a la edad de 6 años. Se tomaron 61 niños del grupo de elevada exposición, se dividieron en tres grupos y se parearon con 3 grupos control: un grupo cuyos niveles de mercurio en la madre habían sido de 3-6 μg/g, y dos grupos con niveles < 3 μg/g (que corresponde aproximadamente a 12 μg/L en sangre). Los grupos se parearon para las siguientes variables de confusión: grupo étnico, edad, lugar de residencia, sexo del niño y número de comidas de pescado. Se evaluó la función psicológica con la escala Wechsler de inteligencia para niños (WISC-R), la función motora y sensorial mediante la escala de habilidades infantiles de McCarthy y una prueba de evaluación del desarrollo del lenguaje oral. Se observaron peores puntuaciones estadísticamente significativas cuanto mayor era la concentración de mercurio en el pelo de la madre. En este estudio de Nueva Zelanda se halló una disminución de 3 puntos en el cociente intelectual, en los niños cuyas madres tenían una concentración de mercurio en el pelo > de 6 μg/g^31-34.

Otro de los grandes estudios se realizó en las islas Féroe, situadas en el Atlántico Norte entre Noruega e Islandia. En este archipiélago la población tiene una exposición elevada a MeHg por su costumbre de pescar y consumir ballenas calderón. Sin embargo, en el estudio se observó que el consumo de pescado era variado aunque asociado con la ingesta de las ballenas calderón. La primera cohorte consistió en 1021 niños nacidos durante un período de 21 meses entre 1986-1981. La exposición prenatal a MeHg se estimó mediante la determinación de la concentración de mercurio total en cordón umbilical y cabello materno. Un total de 911 niños (el 90,3%) participaron a los 1 años en una exploración neurológica minuciosa que incluía pruebas neurológicas funcionales, evaluación de la función sensorial y pruebas de coordinación motora. Además, se hizo especial hincapié en la evaluación de la función neurofisiológica y neuropsicológica mediante pruebas específicas. A los 14 años se repitió la evaluación, de nuevo con una tasa de participación muy elevada^35,36. Tanto a los 1 como a los 14 años se observó que las áreas más afectadas y que mostraban asociación con la exposición prenatal a MeHg eran la atención, el lenguaje y la memoria verbal y en menor medida la velocidad motora y la función visuoespacial. Observaron que al doblar la concentración de mercurio se producía una disminución de 1,5 (0,85- 2,4) puntos en el cociente intelectual³². Se controlaron factores de confusión como la edad, el sexo y los bifenilos policlorados (PCBs), ya que estos neurotóxicos podrían potenciar la neurotoxicidad del MeHg. También se observaron latencias retardadas de los potenciales evocados auditivos y una disminución de la variabilidad del ritmo cardiaco asociándose con la exposición a mercurio. En resumen, los resultados del estudio de las islas Féroe mostraron que los efectos sobre el sistema nervioso central debidos a la exposición a MeHg son multifocales y permanentes. Además se observó que el mejor biomarcador de exposición era la sangre del cordón umbilical^31,36,37.

Otro de los grandes estudios de cohorte que se diseñaron para ver a nivel poblacional los efectos del MeHg fue el de la islas Seychelles, situadas en el océano índico, al noreste de Madagascar. La cohorte piloto incluía 800 madres. A los 66 meses se evaluaron 211 niños con el McCarthy General Cognitive index, Perceptual Performance subscale, el Preschool Language Scale Total Language y la subescala de comprensión auditiva. Se observó una asociación negativa con el contenido en mercurio en pelo materno. Sin embargo, cuando los autores eliminaron los aparentes valores extremos, únicamente se observaron diferencias estadísticamente significativas con la comprensión auditiva. El estudio completo incluyó una evaluación de los niños a los 6,5, a los 19, 29 y 66 meses de edad, así como a los 8 años. En general no se observó una asociación clara entre las áreas evaluadas y el contenido de mercurio en el cabello materno a excepción de una disminución en la destreza motora fina (mayor tiempo para completar el Grooved Pegboard test con la mano no dominante) en los casos que habían tenido una exposición fetal al MeHg más elevada^38,39.

Se ha intentado dilucidar el por qué de las diferencias entre estos estudios. Factores como el tipo de biomarcador de exposición considerado puede influir en estas diferencias. En las islas Féroe se observó que, aunque también recogieron y analizaron cabello de la madre, el mejor biomarcador de exposición era la sangre del cordón umbilical. En Nueva Zelanda utilizaron cabello materno pero recogido tras el parto, mientras que en el estudio de las islas Seychelles recogieron la muestra de cabello materno 6 meses después del parto, identificando el segmento que representó el embarazo, asumiendo que el cabello crece 1,1 cm por mes, lo que puede conducir a errores. Además, las pruebas neuro-cognitivas y neuroconductuales tienen connotaciones culturales y las traducciones pueden degradar la validez de las mismas cuando se aplican en otros países como en las Islas Seychelles^31,32. Por ello, tiene gran importancia el hecho de que se observaran diferencias significativas en una prueba como el Groove Pegboard test, que no tiene connotación cultural. También se han propuesto otras hipótesis como la ingesta de algunos nutrientes que pudieran modificar el metabolismo o la toxicidad del mercurio. En el año 2000 la Academia Nacional de las Ciencias y el Centro de Investigación Nacional (NAS/NRC) de EE. UU. opinaron que el estudio más fiable era el de las Islas Féroe y concluyeron que existía una fuerte evidencia de la neurotoxicidad fetal del MeHg. Los aparentes resultados negativos de las islas Seychelles no les disuadieron, ya que en su opinión se debían a que la cohorte era más pequeña que la de las islas Féroe y que sólo tenía el 50% de potencia estadística para detectar los efectos hallados en el otro estudio⁶. Recientemente, en el año 2012, la EFSA (European Food Safety Authority) señaló que, para el MeHg, nuevos estudios indicaban que los efectos beneficiosos de los ácidos grasos omega 3 de cadena larga presentes en el pescado podían haber conducido a una infraestimación de los efectos adversos potenciales del MeHg del pescado y rebajó la ingesta semanal tolerable provisional a 1,3 μg de MeHg por kilo de peso corporal⁴⁰.

Otros estudios nacionales e internacionales. Proyecto Infancia y Medio Ambiente (INMA)

El mayor estudio realizado en España y representativo de la población general es el proyecto Infancia y Medio Ambiente (INMA) (http://www.proyectoinma.org) que se inició en el año 2003 con el objetivo de estudiar los efectos del medio ambiente y de la dieta, incluyendo la exposición al MeHg, en el desarrollo fetal e infantil en diversas zonas geográficas de España. Este proyecto está formado por siete cohortes, tres de ellas constituidas con anterioridad (Menorca, Ribera d'Ebre y Granada) y cuatro creadas de novo (Valencia, Asturias, Sabadell y Guipúzcoa) partiendo de un protocolo común. En total se ha realizado un estudio prospectivo de aproximadamente 4000 embarazadas y sus recién nacidos⁴¹.

La media geométrica de las concentraciones de mercurio total analizadas en sangre de cordón umbilical en 1883 pares mujeres-niño de las cohortes de novo fue de 8,2 μg/L y se relacionó principalmente con el consumo de grandes peces depredadores durante el embarazo como el atún rojo, emperador y bonito. Del total, un 24% de los niños superaron el límite establecido por la JECFA de 1,6 μg/kg de peso corporal y semana y un 64% la recomendación de la EPA de 5,8 μg/L de MeHg o 6,4 μg/L de mercurio total. Hay que recordar que recientemente la JECFA ha rebajado la recomendación de 1,6 a 1,3 μg/kg de peso corporal y semana⁴⁰. La media geométrica más baja fue la de Sabadell con 6,3 μg/L y la más elevada la de Asturias con 10,8 μg/L⁴². Las concentraciones de mercurio halladas en cordón umbilical por el proyecto INMA son similares a los estudios realizados en poblaciones con elevado consumo de pescado como Japón, Polinesia o Taiwan y muy inferiores a otros realizados en Canadá, Suecia, Estados Unidos, Corea o Turquía, como se puede consultar en la revisión publicada recientemente por el grupo INMA⁴¹.

La asociación del MeHg con el consumo de pescado también se ha encontrado en el estudio realizado en cabello tanto de preescolares de las tres cohortes anteriores (Menorca, Ribera d'Ebre y Granada) del proyecto INMA, como en recién nacidos de Madrid y Sabadell. La media aritmética total de mercurio en cabello de los niños y niñas a los 4 años de las cohortes de Menorca y Ribere d'Ebre fue de 0,94 μg/g DE= 0,84 μg/g mientras que la de recién nacidos en las cohortes de Madrid y Sabadell fue de 1,68 μg/g DE= 1,41 μg/g⁴³. Los resultados de la cohorte de niños y niñas de 4 años de Granada del proyecto INMA hallaron una media geométrica de mercurio en cabello de 0,96 μg/g y además mostraron que el incremento de 1 μg/g de mercurio en cabello se asociaba con un descenso de 6,6 puntos en la evaluación cognitiva, de 8,4 puntos en el área de memoria y de 1,5 puntos en el área verbal evaluado a través del MSCA: The McCarthy Scales of Children's Abilities²⁰. Sin embargo, en el estudio realizado con más de 1800 niños y niñas de las cohortes de Valencia, Asturias, Sabadell y Guipúzcoa la exposición prenatal al mercurio no se asoció con efectos adversos en el desarrollo mental y psicomotor al segundo año de vida⁴⁴. Los investigadores del proyecto INMA indican que la evidencia científica sobre los efectos adversos del mercurio en el neurodesarrollo es poco concluyente, sobre todo con exposiciones medias-bajas y a edades tempranas⁴¹.

Recientemente se han publicado las concentraciones halladas de mercurio en cabello realizado en 580 niños de 4 años de edad participantes en el proyecto INMA, así como su correlación con el consumo de pescado y la tendencia observada en la exposición a este tóxico entre el nacimiento y los 4 años de edad. Los investigadores hallaron una mediana de mercurio en cabello de 1,12 μg/g RIC (0,61-1,99 μg/g) y una diferencia con el mercurio en sangre de cordón al nacer de 1,86 (DE= 2,89 μg/g). Se refirió un límite de detección del método (LOD) de 2 μg/L para la sangre y 0,01μg/g para las muestras de pelo⁴⁵. Se utilizó el factor de conversión propuesto por la OMS para transformar la concentración en sangre en la equivalente en pelo (la concentración de Hg en pelo es 250 veces la de la sangre)⁴⁶.

En otro estudio realizado en sangre durante los años 2010-2011 en 155 niños de la Comunidad de Madrid con una media de 10,5 años (DE= 2,3 años), a los que también se midió otros elementos traza como el selenio, se observó una mediana de Hg en sangre de 3,61 (RIC: 1,094,55) μg/L (con un límite de detección LOD de 0,1 μg/L) que, aplicando el factor de conversión, equivaldría aproximadamente a 0,92 μg/g (RIC: 0,21-1,14 μg/g) en pelo. El 18,9% de los niños tenía concentraciones de mercurio en sangre superiores al límite establecido por la EPA de 5,8 μg/L y se obtuvo una concentración máxima de 19,8 μg/L. Los niños que consumían más pescado presentaron en media una mayor concentración de mercurio, así como los que consumían más emperador y latas de atún. En este estudio se observó una correlación entre el mercurio y el selenio (r=0,292 p<0,001). Además, los niños en el tercer tertil de mercurio (>3,5μg/L) tenían concentraciones de selenio más elevadas (media 14,49 vs 64,98; p=0,004) que los niños del primer tertil (<1,35μg/L) por lo que sería interesante realizar más estudios para esclarecer el papel del selenio en la toxicidad del MeHg⁴⁸.

En la tabla 1 se refieren algunos estudios nacionales e internacionales de mercurio en cabello y sangre realizados en niños. Las concentraciones de mercurio halladas en niños en España son muy similares y más bajas que las encontradas en adultos (tablas 1 y 2). Sin embargo, son más elevadas que las referidas en niños de otros países europeos como República Checa⁴⁹, Alemania⁵³ o Bélgica⁵⁶.También son más elevadas que las publicadas en EE.UU.⁶¹, Corea⁶⁴ y Canadá⁵⁸. Otros países como Japón⁶⁵ presentan, en cambio, concentraciones de mercurio más elevadas que en España, así como en el Amazonas brasileño⁶² y en la Guayana francesa⁶³ donde los niños consumen pescado altamente contaminado debido a la actividad minera de extracción del oro (ver tabla 1).

Efectos sobre la salud en los adultos

Aunque los efectos perjudiciales del MeHg mejor documentados son los que se producen sobre el desarrollo del sistema nervioso en el feto y el recién nacido, cada vez hay más estudios que indican que la exposición al MeHg en la población general también puede afectar a la función cognitiva, reproducción, y al riesgo cardiovascular en adultos.

Efectos neurológicos

En la intoxicación de Minamata, la prevalencia general de trastornos neurológicos y mentales fue del 59%. Estos efectos se centraban principalmente en el sistema nervioso central (SNC) y diferían dependiendo de si se afectaba un SNC en desarrollo o adulto. En adultos el daño provocado por MeHg se dirige a estructuras cerebrales específicas como la capa de células granulares de cerebelo y la corteza visual. Los signos clínicos más comunes que se observaron en los adultos fueron parestesias periorales y distales, ataxia, estrechamiento del campo visual, problemas de audición, trastornos del habla, temblores de manos y pies. En los casos graves se producía una encefalopatía grave que conducía al coma y a la muerte. En 1965, la mortalidad fue del 44,3%. El examen del cerebro de los pacientes gravemente afectados que fallecieron reveló una atrofia pronunciada (55% del volumen y peso normales) con cavidades quísticas y focos esponjosos. Las concentraciones de mercurio en el pelo estuvieron comprendidas entre 50 y 700 μg/g (que corresponde aproximadamente a 200 y 2800 μg/L)^17,18.

En la intoxicación de Iraq los síntomas en las personas adultas dependían de la dosis y, entre las personas más gravemente afectadas, se observó ataxia, visión borrosa, alteraciones del lenguaje y dificultades de audición. Al analizar estas graves intoxicaciones, la OMS estimó que el 5% de los adultos expuestos a MeHg experimentarían efectos neurológicos con una concentración en sangre de 200 μg/L (lo que corresponde en cabello aproximadamente a 50 μg/L). Sin embargo, esta estimación fue cuestionada por Kosatsky y Foran al reanalizar estos estudios y sugirieron que la concentración más baja de mercurio que produce alteraciones clínicas es probablemente muy inferior^6,19.

En la población general se han observado déficits asociados al mercurio en las funciones motoras, psicomotoras, visuales y cognitivas en poblaciones del Amazonas brasileño⁶⁸ y grandes consumidores de atún en Italia⁶⁹. Sin embargo, en el estudio Baltimore realizado en EE. UU. en el que participaron sujetos de 50-70 años, no se observó evidencia consistente de efectos negativos en las pruebas neuropsicológicas, aunque la media geométrica de mercurio en sangre fue de 2,1 μg/L, muy inferior a la de los estudios anteriores²².

En los últimos años se ha postulado que la exposición a contaminantes ambientales, entre ellos el mercurio, puede contribuir a la esterilidad e infertilidad. La toxicidad del mercurio sobre la reproducción humana está demostrada con concentraciones elevadas. Sin embargo, la asociación es más controvertida cuando nos referimos a las dosis "bajas" a las que se encuentra expuesta la población general⁷⁰.

Un estudio caso-control realizado en Hong Kong en 157 parejas infértiles y 26 parejas control en el segundo trimestre de gestación halló efectos adversos del MeHg sobre la fertilidad. .espués de ajustar por la edad parental refirieron que tanto las mujeres como los hombres infértiles tenían concentraciones de mercurio en sangre más elevadas que sus homólogos fértiles⁷¹.

En relación a la fertilización in vitro (FIV), cada vez hay más estudios que sugieren que la población sometida a estos procedimientos tiene mayor riesgo de exposición a tóxicos ambientales incluido el mercurio. Recientemente se han publicado algunos estudios preliminares prospectivos que sugieren que la exposición al MeHg puede afectar el resultado de los procedimientos FIV produciendo una alteración en el desarrollo del embrión después de la fertilización⁷⁰.

Efectos sobre la inmunidad

Existen numerosos estudios que han mostrado efectos sobre la inmunidad en población expuesta a mercurio inorgánico y elemental. Sin embargo, los estudios con MeHg son escasos y los resultados que han evaluado los efectos sobre la función inmune han sido inconsistentes^4,16. En grandes consumidores de pescado del Amazonas brasileño, la exposición al MeHg se ha asociado a un aumento de anticuerpos antinucleares (ANA) y a cambios en el perfil de las citoquinas séricas, que diferían según la respuesta de los ANA sugiriendo un fenotipo específico de susceptibilidad al MeHg⁷². Las diferentes especies de mercurio ejercen distintos efectos sobre la autoinmunidad tiroidea, siendo el MeHg el que más se asocia con un aumento de anticuerpos anti tiroglobulina probablemente por una alteración en la captación del iodo. Aunque no se ha hallado una asociación entre el mercurio y las enfermedades autoinmunes, en una investigación realizada en mujeres de EE. UU., se encontró, sin embargo, esa asociación con anticuerpos anti tiroglobulina, por lo que sería interesante estudiar la posible asociación también con ciertas condiciones que se relacionan con un aumento de estos anticuerpos como el lupus eritematoso sistémico, la fibromialgia, la anemia perniciosa, artritis reumatoide, diabetes, tiroiditis autoinmune y el cáncer de tiroides⁷³. Otros estudios, como el realizado en 1990 adultos coreanos, han encontrado también un aumento del riesgo de dermatitis atópica asociado al mercurio en sangre después de ajustar por otros factores⁷⁴.

Efectos cardiovasculares

En el año 2010, la Agencia de Protección Medioambiental (EPA) de EE. UU. convocó a un panel de expertos en Washington para revisar el impacto cardiovascular debido a la exposición al MeHg en la población general. Los miembros del panel en sus conclusiones recomendaron que, en relación a la exposición al MeHg y el infarto de miocardio, se desarrollara una función dosis-respuesta para su uso en futuras regulaciones sobre emisiones de mercurio⁷⁵.

La exposición al MeHg puede causar estrés oxidativo lo que puede llevar al desarrollo de la enfermedad cardiovascular por su contribución en las arritmias, hipertensión arterial y en el desarrollo de la placa aterosclerótica.

MeHg y aterosclerosis.

MeHg y diabetes mellitus tipo 2 (.M2)

Existen pocos estudios que hayan examinado la asociación entre la exposición al MeHg y un aumento de la incidencia de .M2. Recientemente, se ha publicado un estudio prospectivo realizado en una cohorte de 3875 adultos jóvenes de EE. UU. sin .M2 a los que se siguió durante 18 años. Los resultados sugieren un mayor riesgo de .M2 en la edad adulta, aunque los efectos potencialmente adversos de la exposición al MeHg se pueden atenuar con otros nutrientes, en particular los ácidos grasos poliinstaurados de cadena larga omega-3 y el magnesio⁷⁸. Sin embargo, los hallazgos encontrados en el análisis de 9267 adultos procedentes de dos cohortes en EE. UU. no apoyan el efecto adverso del MeHg en el desarrollo de la .M2 en hombres ni en mujeres con los niveles de exposición habituales de esa población, por lo que sería necesario realizar esos estudios en una población con concentraciones de MeHg mucho más elevadas⁷⁹.

MeHg y enfermedad renal crónica

El mercurio se ha asociado con nefrotoxicidad y enfermedad cardiovascular. La incidencia y prevalencia de enfermedad renal crónica está aumentando de forma progresiva y existe un elevado porcentaje de enfermedad renal crónica oculta. Además de los factores de riesgo bien establecidos como la .M2, hipertensión arterial o síndrome metabólico se ha postulado que la exposición ambiental a metales pesados puede contribuir a este incremento por lo que recientemente algunos estudios han evaluado esta asociación. Por ejemplo, en el estudio Korean National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) realizado en 5924 participantes en Corea, durante los años 20082010, encontraron una asociación negativa entre los niveles de plomo y la estimación del filtrado glomerular, aunque no la hallaron con el mercurio. La media geométrica de mercurio en sangre fue de 4,3 (IC 4,24,4) μg/L⁸⁰. Sería interesante estudiar si existe esa asociación en poblaciones con concentraciones medias de mercurio más elevadas, como por ejemplo la española.

MeHg y variabilidad del ritmo cardiaco

Existe controversia en relación con la variabilidad del ritmo cardiaco y el desarrollo de enfermedad cardiovascular.

Aunque no se ha elucidado el mecanismo específico para explicar los efectos del MeHg sobre la variabilidad del ritmo cardiaco, existe una fuerte evidencia que apoya también una asociación^7,81.

MeHg e hipertensión arterial

El MeHg se ha relacionado también con el aumento de la presión arterial. En un estudio realizado en individuos procedentes del Amazonas Brasileño, los autores encontraron una relación, dependiente de la dosis, entre la exposición al mercurio y la presión arterial, de manera que los sujetos con concentración de mercurio en pelo superior o igual a 10 μg/g tenían el doble de riesgo de presentar una presión arterial sistólica de al menos 130 mm Hg⁸². En otro estudio realizado en adultos Inuit en Nunavik, incluso dentro de un límite de normalidad de presión arterial y después de controlar por algunos nutrientes del pescado (ácidos grasos omega 3 y selenio) y otros factores de confusión, el mercurio se asoció con la presión arterial sistólica y la presión de pulso⁸³. Sin embargo, los resultados de los estudios epidemiológicos realizados son inconsistentes, por lo que algunos autores refieren que la evidencia del efecto del MeHg sobre la presión arterial es débil⁷⁵.

Algunos grandes estudios epidemiológicos han examinado la asociación directa entre la exposición al MeHg a través del consumo del pescado y el riesgo de infarto de miocardio. El estudio EURAMIC (Euro-,ean Community Multicenter Study on Antioxidants, Myocardial Infarction and Breast Cancer) y el estudio KIH. han referido asociaciones positivas significativas entre la exposición al MeHg y la incidencia de infarto de miocardio^84,85. En el estudio EURAMIC los participantes se reclutaron de ocho países europeos e Israel y los autores evaluaron la asociación entre las concentraciones de Hg en uñas y de ácido docosahexanoico (.HA) en tejido adiposo con el riesgo de un primer infarto de miocardio en hombres.

La concentración de mercurio en los pacientes fue un 15% más elevada que la de los controles y se observó una asociación independiente entre la concentración de mercurio en uñas y el riesgo de infarto de miocardio. Más aún, el mercurio enmascaraba la asociación inversa entre la concentración de .HA y el riesgo de infarto de miocardio, que fue evidente después de ajustar por los niveles de mercurio⁸⁴.

El daño potencial del mercurio en la enfermedad cardiovascular se observó por primera vez en la cohorte del estudio KIH.. Es un estudio prospectivo en curso de base poblacional realizado en 2682 hombres del este de Finlandia a los que se les analizó el mercurio en cabello de manera basal entre 1984 y 1989. Durante 6 años se hizo un seguimiento a los hombres y se observó un aumento del riesgo ajustado de eventos agudos coronarios y de muerte por cualquier causa en aquellos sujetos del tertil superior de mercurio en pelo (>2,0 μg/g cuando se les comparaba con los otros tertiles, presentando un riesgo relativo de evento agudo coronario de 2,26 (IC95%:1,43-3,56). Estos datos sugerían que una elevada ingesta de Hg procedente de pescado de agua dulce no graso y la acumulación consecuente de Hg en el organismo se asociaba con un aumento de riesgo de infarto de miocardio así como de muerte por enfermedad coronaria y enfermedad cardiovascular y de cualquier causa en los hombres del este de Finlandia debido probablemente a la peroxidación lipídica promovida por el Hg⁸⁶.

En el estudio de seguimiento, el tiempo de observación de los efectos cardiovasculares de la cohorte KIH. se extendió 4 años. .urante la media de seguimiento de 10 años, los investigadores observaron que un elevado contenido de Hg en cabello atenuaba los efectos beneficiosos de los ácidos grasos del pescado sobre el riesgo de eventos coronarios agudos⁸⁷.

El periodo del estudio de esta cohorte se amplió de nuevo con una media de seguimiento de 13,9 años y las concentraciones elevadas de MeHg se asociaron a un aumento del riesgo de infarto de miocardio, enfermedad coronaria, enfermedad cardiovascular, muerte por cualquier causa y producían una atenuación del efecto protector de los ácidos grasos derivados del pescado⁸⁵.

Otros estudios, como los realizados en profesionales de la salud (Health Professionals Follow-up Study) y en el Norte de Suecia (Northern Sweden Health and Disease Study) no han encontrado asociación alguna entre MeHg e infarto de miocardio^75,88. Sin embargo, algunos autores creen que la asociación entre MeHg e infarto de miocardio es plausible y recomiendan realizar estudios epidemiológicos adicionales para ayudar a establecer si existe una relación causal subyacente en estas asociaciones que se han publicado. Además, plantean que no existen estudios que examinen una posible relación entre la muerte súbita cardiaca, la enfermedad arterial periférica y la insuficiencia cardiaca y solo existen datos limitados que exploren la relación entre la exposición al MeHg y el ictus⁷⁵.

MeHg y enfermedad cardiovascular

Los mecanismos por los que el MeHg ejerce sus efectos negativos no son bien comprendidos. Sin embargo, su elevada afinidad por los grupos tiol y su capacidad de unirse al selenio formando un complejo insoluble podría reducir las defensas antioxidantes y promover los radicales libres y la peroxidación lipídica en el cuerpo humano⁸⁶. Aunque el pescado puede contener compuestos dañinos para la salud, es una fuente muy importante de nutrientes, especialmente los ácidos grasos omega 3 de cadena larga, la vitamina . y el selenio que pueden prevenir enfermedades crónicas como la enfermedad cardiovascular. La mejor práctica es consumir especies variadas de pescado, más pequeños y evitar el consumo de pescados procedentes de aguas con elevado contenido de contaminantes ambientales⁸⁸.

A pesar de los efectos adversos cardiovasculares descritos, en un estudio reciente realizado en dos cohortes en EE. UU. en el que participaron 51529 hombres y 121700 mujeres, los autores no encontraron evidencia de efecto adverso alguno clínicamente relevante por la exposición al MeHg, con los niveles hallados en su estudio, en relación a la enfermedad coronaria, ictus o la enfermedad cardiovascular. Tampoco observaron un aumento del riesgo entre los participantes que presentaban concentraciones inferiores de selenio. Estos hallazgos no apoyan la existencia de efectos adversos clínicamente relevantes sobre la enfermedad cardiovascular producidos por la exposición al MeHg procedente de una dieta típica en adultos de EE. UU. La hipótesis que explicaría los resultados discordantes con los encontrados en estudios previos en relación al MeHg y el riesgo cardiovascular sería las diferencias en la concentración de selenio en las poblaciones estudiadas. Los propios autores refieren que su análisis no puede excluir la posibilidad de toxicidad cardiovascular relacionada con el mercurio en aquellas poblaciones con mayor exposición al mercurio que la observada en sus cohortes o en aquellas situaciones con francas deficiencias de selenio, que son raras en EE. UU⁸⁹. En España sería deseable investigar la posible toxicidad del MeHg sobre la enfermedad cardiovascular ya que la concentración de mercurio en sangre es mucho más elevada que en EE. UU. y la de selenio es inferior. Por tanto, es necesario realizar más estudios en diferentes poblaciones para confirmar los efectos nocivos de la exposición al mercurio sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular y encontrar otros posibles factores que puedan modificar ese efecto.

En la tabla 2 se recogen los principales estudios realizados en población adulta a nivel nacional e internacional, algunos ya descritos en apartados previos.

En España, existen pocos datos de MeHg en población adulta. En un estudio que tuvo lugar entre 19921995 en Guipúzcoa, realizado en una subpoblación (N=120) de la cohorte EPIC, los investigadores hallaron una media de concentración de mercurio en sangre de 17,9 μg/L y un aumento de la concentración de mercurio en sangre a medida que aumentaba el consumo de pescado⁹⁰.

Más recientemente, en el año 2007 Castaño, et al. encontraron una media geométrica de mercurio en cabello de 2,23 μg/g (que correspondería aproximadamente a 8,92 μg/L de mercurio en sangre) en el estudio piloto del proyecto Bioambient.es realizado en Madrid en el que participaron 267 voluntarios. La concentración de mercurio en cabello se asoció con la edad y el consumo de pescado⁹¹. También en Madrid, en otro estudio realizado en 186 voluntarios sanos se hallaron resultados similares con una mediana de concentración de mercurio en sangre de 6,1 μg/L y una correlación positiva con el consumo de pescado⁹².

En otro estudio realizado en 2008 en una población laboral hospitalaria de Madrid en la que participaron 395 sujetos se encontró una mediana global de mercurio en sangre de 7,90 μg/L (RIC: 5,20-11,50) y una asociación del mercurio en sangre con el consumo de pescado. En este estudio, en el que además se midió selenio y otros elementos traza esenciales y tóxicos, el 71,2% de la población estudiada y el 68,6% de las mujeres en edad fértil tenían concentraciones de mercurio en sangre superiores al límite establecido por la EPA⁹³. Este trabajo forma parte del estudio EMA (Exposición a Mercurio en Adultos) en el que se midió mercurio en sangre a 792 empleados de dos hospitales y una Universidad de Madrid, Cartagena y Santiago de Compostela. En las tres ciudades se evidenció la asociación de la concentración de mercurio en sangre con el consumo de pescado. La mediana de mercurio en sangre más elevada fue la de Santiago de Compostela (15,1 μg/L; RIC: 10,2-19,9), seguida de la de Cartagena (8,95 μg/L: RIC: 6,7-13,8) y por último la descrita en Madrid (7,9 μg/L; RIC: 5,2-11,5)⁹⁴.

Los resultados de estos estudios son comparables con los de otras comunidades con consumo elevado de pescado como sucede en Asia. Dentro de Asia, Japón es el que tiene un mayor consumo anual ,er cá,ita, alcanzando los 65 kg. Los pescados, moluscos y crustáceos más consumidos en 2004 fueron salmón, atún, sepia, paparda, langostinos y langostas. En 1999-2002, se midió la concentración de mercurio en cabello de 8655 sujetos y se encontró una media geométrica de 1,89 μg/g (que correspondería aproximadamente a 7,56 μg/L en sangre). El análisis de regresión múltiple reveló que los contenidos de mercurio se correlacionaban significativamente con el sexo, la edad, la ingesta diaria de pescado, la preferencia por pescados como el atún y el bonito y el uso de tintes capilares artificiales^93,95.

Llama la atención que los datos publicados de mercurio en la población española son comparables a los de Japón, cuyo consumo de pescado es mucho más elevado que en España que fue de alrededor de 36 kg en los años 2007-2008⁹⁶. Sin embargo, las concentraciones de mercurio españolas son mucho más elevadas que las referidas en Estados Unidos, Canadá y otros países europeos, en ocasiones debido a un consumo inferior de pescado en estos países y en otros casos, aunque el consumo sea similar, probablemente porque las especies consumidas en algunos países tienen un menor contenido de mercurio⁹³.

Así por ejemplo, en EE. UU., el consumo anual de pescado ,er cá,ita es muy bajo, de aproximadamente 7 kg, siendo los 5 pescados y crustáceos más consumidos en EE. UU. en el año 2002 atún, langostinos, bacalao, salmón y almejas⁹⁷. En el estudio National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) realizado durante los años 2003-2006, en el que participaron 9034 adultos, se obtuvo una media geométrica de mercurio en sangre de 1,03 μg/L, mucho más baja que la hallada en los estudios españoles⁹⁸.

En Canadá, el consumo anual de pescado ,er cá,ita (aproximadamente 9 kg) es muy similar al de EE. UU y muy inferior al español, lo que explicaría también las bajas concentraciones de mercurio en sangre encontradas en los años 2007-2009, con una media geométrica para el mercurio de 0,91 μg/L en el grupo de adultos⁵⁸.

En Alemania, durante los años 1997/1999, se refirió una media geométrica de la concentración de mercurio en sangre más baja, de 0,58 μg/L. La ingesta de pescado es aproximadamente el 40% de la media española y las especies más consumidas los arenques, el abadejo de Alaska, el atún/bonito, el salmón y el bacalao⁹⁹.

Sin embargo, en el proyecto EUROTERVIHT del Reino Unido se halló un consumo anual ,er cá,ita de pescado de 24 kg, similar al español, pero los pescados más consumidos eran de los de contenido bajo de mercurio como el bacalao utilizado en su tradicional fish and chi,s. La concentración de mercurio en sangre se midió en 99 sujetos y la mediana fue de 1,08 μg/L¹⁰¹.

La importancia de la especie consumida, además de la cantidad, se evidenció en un estudio realizado en 600 muestras del proyecto WHO MONICA en Suecia, en el que encontraron las siguientes medianas de mercurio en sangre: 3,7 μg/L en el año 1990, 2,7 μg/L en el año 1994 y 2,2 μg/L en el año 1999. En Suecia, el consumo anual per cápita de pescado es de 28 kg. Sin embargo, los pescados y crustáceos más consumidos son salmón, bacalao, arenque, langosta y langostinos que tienen un contenido de mercurio bajo, lo que explicaría que su mediana de concentración de mercurio en sangre fuera inferior a la española. En menor medida también se consumen lucio, perca, anguila, atún, emperador y fletán, pescados con un contenido de mercurio alto, de ahí que un porcentaje de los participantes tuvieran concentraciones de mercurio tan elevadas como 18, 38 y 41 μg/L, que son los niveles máximos hallados en los años 1990, 1994 y 1999 respectivamente¹⁰².

En Italia, en un estudio en el que participaron 237 sujetos con edades comprendidas entre los 35-45 años se halló una mediana de la concentración de mercurio en cabello de 0,57 μg/g (que correspondería a 2,28 μg/L). Aproximadamente la mitad de los sujetos participantes (41%) no habían comido nada de pescado en los últimos 6 meses, lo que explicaría esa concentración tan baja, aunque se observó un aumento de la concentración de mercurio en sangre a medida que aumentaba el consumo de pescado. En Italia, como ocurre en España y otros países, el tipo de pescado consumido varía mucho dependiendo de la zona. En las regiones del sur prefieren tomar pescados frescos azules pequeños como las sardinas y los boquerones, mientras que en el Norte eligen con más frecuencia especies más valoradas como bacalao, lenguado, pulpo, calamar, trucha, besugo, emperador o pez espada y mejillones¹⁰³.

En Grecia, en un estudio realizado en 246 mujeres residentes en las islas del mar Egeo se halló una media geométrica de concentración de mercurio en cabello de 1,36 μg/g, observándose un valor mínimo de 0,046 y un valor máximo de 17,5 μg/g. Además, el 5% de las mujeres tenían concentraciones de mercurio en cabello superiores a 6,0 μg/g (que correspondería aproximadamente a 24 μg/L). Aunque el consumo anual per cápita es muy similar al de Italia, e incluso inferior al de Suecia, el tipo de pescado consumido probablemente fuera la causa de que se observaran estas concentraciones de mercurio más elevadas. En el mar Egeo se captura prácticamente el 90% del pescado consumido en Grecia, especialmente sardinas, boquerones, mejillones, lubina, besugo, sargo, salmonetes, teniendo los tres últimos un alto contenido en mercurio ¹⁰⁴.

En Francia, también se asoció la concentración de mercurio con el consumo de pescado en una muestra representativa de 385 sujetos a los que se midió mercurio en sangre en el año 2004 en dos laboratorios independientes. Se halló una media de mercurio total de 3,72 μg/L en el primer laboratorio y en el segundo de 3,49 μg/L¹⁰⁵.

Así pues, la concentración de mercurio va a depender principalmente del consumo de pescado. Sin embargo, existe una variabilidad entre los países que podría explicarse no solo por la cantidad de pescado consumida, sino también por el tipo o especies de pescados que se consumen, así como por otro tipo de factores.

Agradecimientos

Los autores agradecen los comentarios recibidos de la: Sociedad Española de Sanidad Ambiental (SESA): Ángel Gómez Amorín, Isabel Marín Rodríguez, Emiliano Aránguez Ruiz y M^a Luisa Pita Toledo.

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Dirección para correspondencia:
Montserrat González-Estecha.
Servicio de Análisis Clínicos (Unidad de Elementos Traza).
Hospital Clínico San Carlos.
Instituto de Investigación Sanitaria (IdISSC). ]]> c/ Prof. Martín Lagos s/n.
28040. Madrid. Spain.
E-mail: montse@cmpx.net

Recibido: 30-VI-2014.
Aceptado: 23-VII-2014.