Estimación de la prevalencia de los fenotipos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Estudio ADEPOCLE

Estimating the prevalence of phenotypes in patients with pulmonary obstructive disease. ADEPOCLE study

Ana Beatriz de Abajo Larriba¹, Enrique Méndez Rodríguez², Javier González-Gallego³, Jessica Capón Álvarez², Ángel Díaz Rodríguez², Beatriz Peleteiro Cobo², Omar Mahmoud Ato², Serafín de Abajo Olea³, Víctor Lumbreras González² y Juan Martínez de Mandojana Hernández²

¹Servicio de Anestesia. Complejo Asistencial Universitario de León. León.
²Centro de Salud de Bembibre. Bembibre, León. Universidad de León. León.
³Centro de Salud de San Andrés de Rabanedo. San Andrés de Rabanedo, León. Instituto de Biomedicina (IBIOMED). Universidad de León. León

RESUMEN

Objetivo: estimar la prevalencia de los fenotipos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en la provincia de León.
Métodos: estudio epidemiológico, transversal, multicéntrico (30 centros de salud de la provincia de León). Incluyó pacientes mayores de 35 años diagnosticados y tratados de EPOC. Variables a estudio: edad, sexo, hábitat, datos antropométricos, tabaquismo, espirometría posbroncodilatadora, disnea (mMRC), reagudizaciones, gravedad (índice Bodex), hospitalizaciones, tratamiento, seguimiento y caracterización del fenotipo (GesEOPC 2014). Los resultados se expresan con sus IC al 95,5%.
Resultados: se incluyeron 833 pacientes, el 85,8% varones, edad media: 64,69 (53,66-75,61) años y 20,65 (4,47-36,8) años de evolución de la EPOC. El 86,67% (80,30-93,30) habían fumado. Prevalencia de fenotipos: 58,8% (55,2-61,9) no agudizador, 13,6% (11,3-16,3) FMEA, 10,8% (8,8-13,3) agudizador con enfisema y 16,7% (14,2-19,3) agudizador con bronquitis crónica, p < 0,05. En el fenotipo no reagudizador predominan las formas leves y son controlados por médicos de familia. En los agudizadores predominan las formas graves y el seguimiento es compartido por médicos de familia y neumólogos. Las reagudizaciones son más frecuentes en los fenotipos agudizadores con bronquitis crónica (40%), con enfisema (27%) y FMEA (23%), p = 0,004. Los fenotipos agudizadores con bronquitis crónica tienen una media de 6 reagudizaciones, 4 ingresos y 4 fármacos prescritos/año. Los fenotipos agudizadores con enfisema 5,7 reagudizaciones, 2,8 ingresos y 3,1 fármacos prescritos/año. Los FMEA 5 reagudizaciones, 1 ingreso y 2,6 fármacos prescritos/año, p < 0,001.
Conclusiones: los fenotipos clínicos se postulan como dianas terapéuticas y pronósticas. Conocer su prevalencia permitirá una planificación terapéutica personalizada y mejor reasignación de recursos para el control y seguimiento de la EPOC.

Palabras clave: EPOC. Fenotipo. Exacerbaciones. Bronquitis crónica. Enfisema. Fenotipo mixto.

ABSTRACT

Key words: COPD. Phenotype. Exacerbations. Chronic bronchitis. Emphysema. Mixed phenotype.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza esencialmente por una limitación crónica al flujo aéreo poco reversible y asociada principalmente al humo de tabaco (1). Es una patología de alta prevalencia. En el estudio IBERPOC la prevalencia de la EPOC era del 9,1%, en individuos de 40 a 70 años (2). Posteriormente, el estudio EPI-SCAN (3) concluyó que la prevalencia de la EPOC en España según los criterios espirométricos GOLD era de 10,2% (IC 95% 9,2-11,1) en la población de 40 a 80 años. Además, se prevé que su prevalencia siga aumentando (4). La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que actualmente hay 210 millones de personas que presentan EPOC en el mundo (5).

Se trata de una enfermedad infradiagnosticada, infratratada y con una elevada morbimortalidad, y supone un problema de salud pública de gran magnitud. Representa un elevado coste sanitario y constituye la cuarta causa de muerte en los países de nuestro entorno y, según estimaciones de la OMS, será la tercera en el año 2030 (6). En España la EPOC fue responsable del 8,4% del total de defunciones en 2011 (7).

La EPOC es una enfermedad heterogénea, con una gran variabilidad en su presentación clínica, evolución y pronóstico. El estudio ECLIPSE (8) puso de manifiesto que la clasificación por gravedad siguiendo los criterios de la GOLD y, en función del porcentaje de caída del FEV1, no se correspondía con perfiles de pacientes homogéneos. Por el contrario, en cada grupo existía una gran variabilidad en la sintomatología, tolerancia al ejercicio, número de exacerbaciones y en la calidad de vida. El término fenotipo aplicado a la EPOC se define como «aquellos atributos de la enfermedad que solos o combinados describen las diferencias entre individuos con EPOC en relación a parámetros que tienen significado clínico» (9). La búsqueda y la caracterización del fenotipo en cada paciente será clave para individualizar el enfoque terapéutico y mejorar el pronóstico de la enfermedad, por lo que será un paso imprescindible en la clínica, una vez se haya establecido el diagnóstico.

- Fenotipo no agudizador.

- Fenotipo mixto EPOC-asma (FMEA).

- Fenotipo agudizador con enfisema.

- Fenotipo agudizador con bronquitis crónica.

Para conocer cuál es la situación de esta realidad nos planteamos responder a la siguiente pregunta: ¿cuál es la prevalencia de los distintos fenotipos de la EPOC en la provincia de León?.

Material y métodos

El estudio ADEPOCLE es un estudio epidemiológico, transversal, multicéntrico, no controlado en el ámbito de la Atención Primaria, en el que han participado 30 centros de salud de la provincia de León.

Se incluyeron pacientes ambulatorios mayores de 35 años diagnosticados y tratados de EPOC siguiendo la práctica clínica habitual. La recogida de datos se realizó en un año, de noviembre de 2013 a noviembre de 2014. El análisis estadístico se realizó durante el primer semestre de 2015. En el estudio se incluyeron un total de 833 pacientes de ambos sexos, mayores de 35 años, que aceptaron participar en el estudio y firmaron el consentimiento informado. Se seleccionaron mediante un muestreo sistemático con arranque aleatorio a los pacientes con número par que acudieron a la consulta de modo consecutivo y que cumplían los criterios de inclusión: pacientes de ambos sexos, mayores de 35 años, con EPOC que tengan realizada espirometría con un índice FEV1/FVC posbroncodilatador < 0,7%, diagnosticados y tratados de EPOC y que firmen el consentimiento informado. Se excluyeron del estudio a los pacientes diagnosticados de EPOC que no tenían realizada una espirometría posbroncodilatadora, a los no tratados y a los pacientes con EPOC correctamente diagnosticados y tratados que no quisieron participar en el estudio.

Objetivos

El objetivo de este estudio fue estimar la prevalencia de los fenotipos de la EPOC en la provincia de León.

VARIABLES A ESTUDIO E INSTRUMENTOS DE MEDIDA

Se realizó una única visita. Las variables recogidas y analizadas fueron: edad, sexo, hábitat (rural, urbano), datos antropométricos (peso, talla e índice de masa corporal), antecedentes personales de tabaquismo, abandono del tabaco, estado nutricional, ejercicio físico, vacunación antigripal, vacunación antineumocócica, espirometría posboroncodilatadora (FEV1/FVC, FEV1 y CVF), grado de disnea (mMRC), número de reagudizaciones, gravedad de forma multidimensional mediante el índice de BODEX, hospitalizaciones, fármacos prescritos, seguimiento (médico de Atención Primaria, neumólogo o ambos), adiestramiento en el uso de inhaladores y caracterización del fenotipo según las recomendaciones de la GesEOPC 2014 en base a la información clínica disponible (no agudizador, FMEA, agudizador con enfisema y agudizador con bronquitis crónica), a los que no tengan caracterizado el fenotipo se debe realizar la caracterización en el momento de la visita en base a los datos clínicos disponibles en la historia clínica, siguiendo las siguientes recomendaciones: primero identificar el número de reagudizaciones graves por año, se clasificarán como no reagudizadores a todos los pacientes que presenten una o ninguna reagudización por año. Si el paciente no es reagudizador, debemos plantearnos si presenta un FMEA. Si cumple criterios del fenotipo mixto se clasificará como FMEA con o sin reagudización (19,20). Si presentan 2 o más reagudizadores por año y cumplen criterios de enfisema se les clasificará como reagudizadores con enfisema (pacientes con EPOC con diagnóstico clínico/radiológico/funcional de enfisema, que presentan disnea e intolerancia al ejercicio como síntomas predominantes). Si presentan 2 o más reagudizadores por año y cumplen criterios de bronquitis crónica se clasificarán como reagudizadores con bronquitis crónica (presencia de tos productiva o expectoración durante más de 3 meses al año y durante más de 2 años consecutivos).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Para el conjunto del total de la muestra en estudio, tras depurar la base de datos de posibles errores, se realizarán las pruebas de estadística descriptiva. Las variables con distribución continua se resumirán mediante medidas de tendencia central y dispersión (media, mediana, desviación estándar y amplitud). Las distribuciones de variables discretas se resumirán mediante tablas de frecuencias.

Las proporciones se estimarán por intervalo de confianza del 95%, utilizando la aproximación normal, o el método exacto de Wilson cuando las prevalencias sean muy extremas y los efectivos disponibles escasos. Para la comparación entre grupos se realizarán de la siguiente manera: las variables categóricas se analizarán mediante tablas de contingencias y aplicación de pruebas de Chi-cuadrado para diferencia entre proporciones. Para las variables cuantitativas se utilizarán pruebas paramétricas o pruebas no paramétricas según la naturaleza de las variables. Para la comparación de medias tras la comprobación de normalidad con el test de Kolgomorov-Smirnov, se utilizó la t de Student si la distribución es normal o el test de Mann-Whitney cuando la distribución no es normal o el tamaño de la muestra es muy pequeño. La comparación múltiple de medias se realizó por medio de ANOVA o el test de Kruskal-Wallis como prueba no paramétrica. El nivel de significación estadística mínimo se fijó en todos los casos como p < 0,05. Los resultados se expresan con sus IC al 95,5%.

Resultados

En total se incluyeron en el estudio un total de 833 pacientes con EPOC que firmaron el consentimiento informado y cumplieron los criterios de inclusión. Las características de distribución de sexo, edad, hábitat y antecedentes personales se describen en la tabla I, existiendo un predominio de varones con edades comprendidas entre los 55-64 años y del medio rural, con una edad media de 64,69 años (53,66-75,61) y 20,65 (4,47-36,08) años de evolución de la EPOC, p < 0,001. El factor etiológico más frecuentemente encontrado fue el tabaquismo, el menos frecuente fue el déficit de alfa 1 antritripsina.

Del total de los pacientes con EPOC incluidos en el estudio, el 58,8% (55,2-61,9) presentan fenotipo no agudizador. El fenotipo menos frecuentemente diagnosticado es el fenotipo reagudizador con enfisema, tan solo en el 10,8% casos (8,8-13,3), p < 0,05 (Tabla II).

Al clasificar los fenotipos en función de su gravedad, en el fenotipo no agudizador predominan los EPOC moderados, en el resto de fenotipos predominan las formas graves, p < 0,001 (Fig. 1), siendo llamativo el escaso número de pacientes leves y moderados en los fenotipos reagudizadores con enfisema y/o bronquitis crónica.

El seguimiento de los pacientes con EPOC es muy variable en función de los fenotipos (Fig. 2). Los médicos de atención primaria siguen mayoritariamente a los pacientes con fenotipo no reagudizador, fenotipo mixto y fenotipo reagudizador con enfisema, mientras que el seguimiento de los pacientes con fenotipo reagudizador con bronquitis crónica se hace mayoritariamente de forma conjunta por MAP y neumólogo, p < 0,0001.

Los reagudizaciones varían en función del fenotipo, siendo más frecuentes en el fenotipo reagudizador con bronquitis crónica en el 40% (38-13-41,87), el fenotipo reagudizador con enfisema (27%) y el fenotipo mixto (23%), p = 0,004. Al realizar el análisis de modelación lineal de medias (Fig. 3) se observa cómo aumenta el número de reagudizaciones en función del fenotipo, pasando de una media de 1 reagudización en los fenotipos no reagudizadores a una media de 4,5; 5,8 y 6,26 en los fenotipos mixtos, reagudizador con enfisema y reagudizador con bronquitis crónica respectivamente, p < 0,001.

La media de ingresos en cada fenotipo pasa de 0,3 (0,12-0,42) en el fenotipo no reagudizador a 4 (3,86-3,14) en el fenotipo reagudizador con bronquitis crónica, p < 0,001 (Fig. 4).

La media de fármacos prescritos a los pacientes con EPOC fue de 3,42 (2,19-4,65), p < 0,001, con importantes variaciones en cuanto a la edad, sexo, hábitat, medidas preventivas, fenotipo, gravedad, profesional que realizara la prescripción y el seguimiento, número de reagudizaciones y número de hospitalizaciones. La media de fármacos prescritos por fenotipos aumenta de 1,8 vs. 4 fármacos de media del fenotipo no reagudizador al fenotipo reagudizador con bronquitis crónica, que es el fenotipo que más fármacos consume de media, seguido del fenotipo reagudizador con enfisema, p < 0,0001 (Fig. 5).

Discusión

La clasificación del paciente en diferentes formas clínicas basadas en los fenotipos supone un avance muy importante en el manejo del paciente con EPOC. El estudio publicado es el primero que evalúa los fenotipos de pacientes con EPOC según la guía GesEPOC 2014 en el ámbito de la atención primaria. Los enfermos incluidos en este estudio son pacientes con edad media de 70 años, con una duración media de la enfermedad de 20 años, antecedentes de tabaquismo y frecuentemente no agudizadores. Las prevalencias en la provincia de León: 58,8% (55,2-61,9) fenotipo no agudizador, 13,6% (11,3-16,3) fenotipo mixto EPOC-asma, 10,8% (8,8-13,3) fenotipo reagudizador con enfisema y 16,7% (14,2-19,3) fenotipo reagudizador con bronquitis crónica, p < 0,05. No disponemos en la actualidad de datos de prevalencia de los distintos fenotipos propuestos por GesEPOC a nivel nacional, pero estos datos son concordantes con la distribución de fenotipos propuesta en la Guía GesEPOC 2014, según la cual, el 61% son pacientes no reagudizadores, el 23% reagudizadores y el 16% presentan FMEA (18). Más recientemente, en un estudio observacional, multicéntrico realizado entre 3.125 EPOC pacientes reclutados en clínicas ambulatorias en Barcelona, la distribución de fenotipos fue la siguiente: 60,6% de no agudizadores, 15,9% agudizadores con FMEA, 19,3% agudizadores con bronquitis crónica y 4,3% sin exacerbaciones bronquitis crónica (21), estos datos son concordantes con los de nuestro estudio, de tal manera que podemos afirmar que casi dos tercios de los pacientes con EPOC presenta fenotipo no agudizador, el 16% presenta FMEA y entre el 18-19% presenta un fenotipo agudizador con bronquitis crónica en atención primaria.

El estudio FENEPOC que analizó la prevalencia de los fenotipos de la EPOC en los servicios de Medicina Interna en 8 hospitales de la provincia de Alicante obtuvo una prevalencia de 44%, 4%, 15,2% y 36,4% de los fenotipos no reagudizador, FMEA, fenotipo reagudizador con enfisema y fenotipo reagudizador con bronquitis crónica, respectivamente (22). En los servicios de neumología el 43,2% presentó fenotipo enfisematoso, el 44,7% bronquitis crónica y el 12,1% FMEA (23). En nuestra opinión estos estudios, con una muestra pequeña y de pacientes más graves seguidos o ingresados en el medio hospitalario, sobreestiman la verdadera prevalencia de los diferentes fenotipos clínicos.

En un estudio retrospectivo llevado a cabo en el Hospital de Lugo para conocer la distribución de fenotipos en función de la exposición al humo de biomasa en comparación con los expuestos al humo del tabaco, el porcentaje de pacientes con fenotipo bronquitis crónica fue similar entre ambos grupos, sin embargo, el fenotipo enfisema era más frecuente en los expuestos al humo del tabaco (31,9%, 45,9%, p = 0,009), mientras que el fenotipo mixto era cuatro veces más frecuente en expuestos al humo de la biomasa (21,3% vs. 5%, p < 0,001) aunque esto se redujo al ajustar por sexo. El porcentaje de pacientes con agudizaciones frecuentes fue similar entre ambos grupos, concluyendo que los pacientes con EPOC secundario al humo de biomasa o al humo del tabaco presentan características distintas, aunque estas diferencias podrían ser debidas a la diferente distribución por sexos en ambos grupos (24).

Disponemos de más datos de prevalencia del FMEA. La prevalencia obtenida en León del 13,3% es muy similar a la reportada por otros estudios. Miravilles y cols. (25), en un estudio descriptivo realizado en atención primaria, encontraron que alrededor de un 11% de los pacientes tenían este fenotipo. En el mismo sentido, Jamieson y cols. (26) identifican un grupo de pacientes con FMEA, al que definen como fenotipo alérgico. En el estudio EPISCAN el 17% de los sujetos se clasifica como fenotipo mixto EPOC-asma, utilizando como criterio presentar más disnea, sibilancias, peor calidad de vida, menor actividad física y agudizaciones frecuentes. Es importante señalar que en estos 3 estudios el criterio utilizado para identificar al fenotipo mixto EPOC-asma fue solamente tener un diagnóstico previo de asma. En el estudio COPD-Gene se estimaba que un 13% los pacientes con EPOC comparte un diagnóstico de asma (27). En un trabajo similar Soriano y cols. comunicaron que aproximadamente un 23% de pacientes con EPOC entre 50 y 59 años podían tener un fenotipo mixto, cifra que aumentaba con la edad hasta el 52% de los casos de EPOC entre los 70 y los 79 años (28).

En nuestros pacientes con fenotipo no reagudizador predominan las formas leves de la enfermedad y el seguimiento es realizado mayoritariamente por médicos de familia. En los fenotipos agudizadores predominan las formas graves y el seguimiento es compartido por el médico de familia y el neumólogo. Las reagudizaciones son más frecuentes en los fenotipos agudizadores con bronquitis crónica (40%), fenotipo agudizador con enfisema (27%) y FMEA (23%), p = 0,004. Los que tienen un fenotipo agudizador con bronquitis crónica además de ser los más graves tienen una media de 6 reagudizaciones, 4 ingresos y 4 fármacos prescritos por año, p < 0,001. En el reciente trabajo de Miravitlles y cols., las formas leves de los fenotipos no tenían exacerbaciones de la EPOC, mientras que las exacerbaciones eran más frecuentes en las formas más graves de la enfermedad, con poca diferencia entre los que presentan y no presentan bronquitis crónica (21), a diferencia de lo que sucede en nuestros pacientes reagudizadores con bronquitis crónica que son mucho más graves, tienen más reagudizaciones y más ingreso que el resto de fenotipos agudizadores. Otro estudio reciente ha informado de que el fenotipo reagudizador con enfisema grave, hiperinsuflación pulmonar severa y niveles disminuidos de proteína en suero es un predictor independiente de las exacerbaciones frecuentes de la EPOC (29).

Conclusiones

La caracterización del fenotipo después de realizar el diagnóstico de la EPOC es un paso fundamental en el manejo de estos pacientes. Los fenotipos clínicos nos van a permitir personalizar el tratamiento en función de la gravedad medida en escalas multidimensionales, número de reagudizaciones y calidad de vida del paciente. En consecuencia, los fenotipos clínicos se postulan como dianas terapéuticas de una importancia capital. Conocer su prevalencia nos va a permitir una mejor planificación terapéutica y una mejor reasignación de los recursos dirigidos al control y seguimiento de la EPOC.

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Dirección para correspondencia:
Ángel Díaz Rodríguez.
Centro de Salud de Bembibre.
C/ Maestro Alberto Carbajal, s/n.
24300 Bembibre, León
e-mail: med015917@yahoo.es

Recibido: 14/11/2015
Aceptado: 16/11/2015