Leucoencefalopatía posterior reversible en un paciente
con linfoma no-Hodgkin tras tratamiento con CHOP
E. Giménez-Mesa, A. Martínez-Salio*, J. Porta-Etessam*, A. Berbel García*, T. Cedena Romero, P. Salama Bendoyan
Servicios de Hematología y Neurología*. Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid.
RESUMEN
La leucoencefalopatía posterior reversible es un síndrome clínico-radiológico recientemente descrito. Las causas subyacentes más frecuentes que desencadenan el síndrome son la encefalopatía hipertensiva, la eclampsia, la insuficiencia renal y el tratamiento con fármacos inmunosupresores como la ciclosporina, el tacrolimus o el alfa-interferón. Presentamos una paciente mujer de 51 años con un linfoma no-Hodgkin tratada con un ciclo de poliquimioterapia CHOP. A los ocho días del tratamiento comienza con cefalea intensa, ceguera bilateral y crisis focales con generalización secundaria. La exploración neurológica objetivó inatención, ceguera central, y, hemiparesia izquierda con piramidalismo y hemihipoestesia global de dicho hemicuerpo. Las secuencias de resonancia magnética potenciadas en T2 mostraron áreas hiperintensas en ambos lóbulos occipitales y frontales, y en substancia blanca parietal derecha. Se hizo el diagnostico de leucoencefalopatia posterior reversible, y fue tratada de modo conservador con manitol y fenitoína. Su evolución fue favorable con desaparición de la clínica y normalización de la neuroimagen. Este es el primer caso comunicado de leucoencefalopatía posterior reversible tras tratamiento con CHOP. En nuestro paciente, confirmamos los mecanismos fisiopatogénicos utilizados para explicar la aparición del síndrome asociado a fármacos.
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PALABRAS CLAVE: CHOP. Efectos adversos-fármacos. Leucoencefalopatía.
Reversible posterior leukoencephalopathy in a patient with non-Hodgkin's lymphoma treated with CHOP chemotherapy
ABSTRACT
Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome is a newly characterised and increasingly recognized clinico-radiologic syndrome. Underlying conditions that reportedly trigger this syndrome include hypertensive encephalopathy, eclampsia, renal failure, and immunosupressive drug therapy with cyclosporine, tacrolimus and interferon alpha. We describe a 51-year-old woman with non-Hodgkin´s lymphoma treated with conventional CHOP chemotherapy. Eight days after this treatment she developed severe headache, bilateral visual loss and focal seizures with secondary generalization. Neurologic examination showed confusion, cortical blindness, and left hemiparesis with hyperreflexia and sensory loss. A cranial T2-weighted magnetic resonance imaging revealed increased signal intensity in the occipital and frontal lobes in both hemispheres and right parietal lobe. A diagnosis of reversible posterior leukoencephalopathy was made. She presented a favourable outcome with conservative treatment with mannitol and phenytoin. A new cranial scanning showed nearly complete resolution of the abnormalities. To the best of our knowledge, this is the first case of reversible posterior leukoencephalopathy in a patient treated with standard-dose CHOP. In this patient, we confirm the theoretical pathophysiologic mechanisms suggested explaining how these drugs can cause the syndrome.
KEY WORDS: CHOP. Drugs-complications. Leukoencephalopathy.
Trabajo aceptado: 7 de Febrero de 2000
Correspondencia: Antonio Martínez-Salio. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Doce de Octubre. Ctra de Andalucía km 5,400. 28041 Madrid
]]> INTRODUCCIÓN
El Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible es un síndrome clínico-radiológico, con un mecanismo fisiopatogénico común, relacionado con numerosas etiologías como la encefalopatía hipertensiva, la eclampsia o la respuesta a tratamientos inmunosupresores utilizados en neoplasias o trasplantes de órganos. El régimen de poliquimioterapia CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona) es el tratamiento más ampliamente utilizado en linfomas no Hodgkinianos. Describimos un caso de leucoencefalopatía posterior reversible tras un ciclo de CHOP para el tratamiento de un linfoma de alto grado.
CASO APORTADO
Se trata de una mujer de 51 años, con antecedentes personales de histerectomía con doble anexectomía por un mioma uterino cinco años antes, gastritis crónica y psoriasis cutánea, que estaba siendo tratada con terapia hormonal sustitutiva. La paciente fue estudiada por un cuadro de astenia y pérdida de peso de al menos un mes de evolución acompañado de sudoración nocturna, disnea progresiva, edema en miembros inferiores y un dolor cervical por masa supraclavicular derecha.
En la exploración física destacaba además de dicha masa, la presencia de una adenopatía cervical izquierda y axilares bilaterales, lesiones nodulares eritematosas de aspecto inflamatorio en tórax, celulitis mamaria bilateral y una hepatomegalia dolorosa de 3 cms bajo el reborde costal.
En el hemograma destacaba una Hb 10,2 g/dl, Htco 37%, VCM 82 fl y en las determinaciones bioquímicas Cr 1,4, LDH 320, Prot. T 4,5 g/l y una Beta2microglobulina de 12,9 mg. La TC toraco-abdominal objetivó la existencia de una masa mediastínica prevascular, un conglomerado adenopático de 6 cm en región supraclavicular derecha, adenopatías axilares bilaterales, derrame pleural bilateral, múltiples adenopatías retroperitoneales e inguinales bilaterales, hepatomegalia y esplenomegalia homogénea de 15 cm. La mamografía no demostraba lesiones y sí un aumento de densidad en relación con edema por bloqueo linfático. Tanto la biopsia de la masa supraclavicular como de un nódulo cutáneo fueron diagnosticadas como linfoma no Hodgkin T. El aspirado, biopsia y citometría de flujo de médula ósea fue negativa para infiltración linfoide. Fue por ello diagnosticado de linfoma T periférico de alto grado en estadio IV B y celulitis en cara anterior de tórax.
Por dicho motivo es trasladado al servicio de Hematología donde se le administra el primer ciclo de CHOP (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 50 mg/m2 de adriamicina, 1,4 mg/m2 de Vincristina y 100 mg/m2 de Prednisona, ésta última por vía oral). Cuatro días más tarde, la paciente presenta aumento de su disnea y edemas en miembros inferiores, hallándose un derrame pleural bilateral, pancitopenia (Hb 7,7, 3000 leucocitos con fórmula normal, y 69.000 plaquetas), hipoproteinemia, y aumento de creatinina (1,9) por lo que se inicia tratamiento con diuréticos, albúmina y transfusión de dos concentrados de hematíes. Al lograrse un balance negativo, se disminuyeron las dosis de diuréticos, se cambió la albúmina por hemo C y se repuso potasio. ]]>
El día octavo post-tratamiento la paciente sufre un cuadro de inicio nocturno con cefalea intensa holocraneal, y progresivamente en las siguientes horas: ceguera cortical bilateral y crisis focales que afectan al hemicuerpo izquierdo, en ocasiones con alteración de la conciencia y generalización secundaria. En la exploración física general la paciente estaba afebril, con una TA de 160/70, pulso y frecuencia respiratoria normales. Tan sólo destacaba una muy leve palidez de piel y mucosas, y un discreto edema en miembros inferiores. En la exploración neurológica la paciente estaba alerta, aunque desorientada e inatenta. En los pares craneales se objetivaba una ceguera central, desviación ocular conjugada hacia la derecha y paresia facial central izquierda. En la exploración motora destacaba una hemiplejía con hiperreflexia ipsilateral y respuesta plantar extensora izquierda. Refería asimismo una hemianestesia global izquierda. No presentaba rigidez de nuca ni signos meníngeos. En el hemograma persistía la pancitopenia (Hb 9,1, 1.402 leucocitos, 59.000 plaquetas), la bioquímica mostraba una Cr 1,7 y una alb de 3,3, el EKG era normal y en la Rx de tórax se visualizaba todavía un leve derrame pleural. La TC urgente mostró lesiones hipodensas bioccipitales y una frontopariental derecha. Ante la sospecha de una trombosis de senos venosos se inició anticoagulación con heparina, junto a tratamiento sintomático con manitol y fenitoína. Una resonancia craneal urgente a las 24 horas mostró áreas de captación hiperintensas en T2 fundamentalmente en lóbulos occipitales con participación tanto de córtex como de substancia blanca, otra zona en región precentral frontal derecha con localización exclusiva en substancia blanca, y pequeñas zonas hiperintensas en la región más periférica y anterior del córtex frontal bilateral (Fig. 1) descartándose una trombosis de senos venosos, por lo que se suspendió la anticoagulación.
Fig. 1. Imagen de resonancia magnética potenciada en T2 que muestra áreas de captación hiperintensas en ambos lóbulos occipitales, región precentral frontal derecha y región más periférica y anterior del córtex frontal bilateral.
Fig. 2. Imagen de resonancia magnética potenciada en T2 que muestra una leve zona de captación hiperintensa occipital izquierda y discretas alteraciones de señal en hemisferio derecho.
La evolución fue favorable con desaparición de las crisis a las 24 horas y de la focalidad neurológica en los tres días siguientes, normalizándose el nivel de conciencia, persistiendo tan sólo al quinto día un síndrome frontal (conducta inadecuada, labilidad emocional, perseverancia, desinhibición y reflejos de liberación frontal), una leve desorientación temporal y una alteración de la capacidad de aprendizaje, quedando absolutamente asintomático al séptimo día. Una nueva RM realizada a los doce días del inicio del cuadro mostró de modo residual una leve zona hiperintensa localizada en región parieto-occipital izquierda y discretas alteraciones de señal en hemisferio derecho (Fig. 2). Tras analizar el caso y revisar la literatura, y ante la normalidad de la exploración física y neurológica de la paciente, se decidió reiniciar el tratamiento poliquimioterápico con excelente tolerancia al mismo, sin nuevos cuadros neurológicos.
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DISCUSIÓN
El ciclo de poliquimioterapia CHOP es uno de los más ampliamente utilizados en el tratamiento de los linfomas no Hodgkinianos. Entre sus numerosos efectos adversos destacan la cardiotoxicidad (dependiente de la adriamicina, aunque potenciado por la administración de ciclofosfamida) y la mielosupresión (motivada por cualquiera de los cuatro componentes). Los efectos secundarios neurológicos, salvo la frecuente neuropatía periférica por vincristina son raros, aunque hay casos aislados descritos de encefalopatía tanto por adriamicina (1) como por vincristina (2).
La leucoencefalopatía posterior reversible es un cuadro de reciente descripción (3) cuya clínica consiste en la aparición súbita o de modo rápidamente progresiva de cefalea, nauseas, confusión, disminución del nivel de conciencia, crisis, ceguera cortical u otras alteraciones visuales e hipertensión. Radiológicamente se caracteriza por una alteración en la señal bilateral extensa en la substancia blanca sugestiva de edema en ambas regiones posteriores, pero los cambios también pueden incluir otras áreas cerebrales, el tronco cerebral o el cerebelo. Las causas subyacentes más frecuentes que desencadenan el síndrome son la encefalopatía hipertensiva, la eclampsia, la insuficiencia renal y el tratamiento con fármacos inmunosupresores como la ciclosporina, el tacrolimus o el alfa-interferón. El mecanismo que justifica los casos de encefalopatía hipertensiva (3) se explica por una súbita elevación de la presión arterial que excede la capacidad de autoregulación de la circulación cerebral, dando lugar a una ruptura de la barrera hemato-encefálica con trasudación de fluido y hemorragias petequiales. En los casos relacionados con fármacos el mecanismo es menos claro, pero se postula que hay un daño de la barrera hemato-encefálica (3), quizá ya previamente alterada, por efecto tóxico directo sobre el endotelio vascular (4), vasoconstricción o isquemia relativa (5). En la gran mayoría de los casos descritos la evolución fue favorable y con terapia antihipertensiva o retirada del fármaco, la sintomatología neurológica desapareció dentro de las dos primeras semanas. Tras revisar la literatura, sólo hemos encontrado otro caso de leucoencefalopatía posterior tras tratamiento con CHOP, en un paciente también con linfoma no-Hodgkin, cuyos autores la justifican por la toxicidad directa de los fármacos, aunque no fue reversible y el paciente falleció por dicho cuadro (6). Aunque hay otro caso único de leucoencefalopatía posterior reversible tras transfusión, y nuestra paciente fue transfundida, no creemos que dicha maniobra terapéutica influyera en el desarrollo del cuadro, ya que en aquel se objetivó una hipertensión, que desencadenó una encefalopatía hipertensiva (7).
Tanto el cuadro clínico, su sintomatología y evolución, como las anormalidades reversibles en la substancia blanca objetivadas en los estudios de neuroimagen, vistos en nuestro paciente, coinciden con la descripción del síndrome, por lo que es el primer caso comunicado de leucoencefalopatía posterior reversible tras tratamiento por CHOP. Respecto al mecanismo fisiopatogénico que explica el cuadro en nuestra paciente, hay por una parte una situación previa de edema generalizado atribuido a un bloqueo linfático secundario al linfoma, y por otra, tras la administración del primer ciclo, la aparición de un cuadro de insuficiencia cardiaca e hipoproteinemia que exigió tratamiento diurético y reposición de albúmina, así como leve mielosupresión, que agravó su anemia previa y que requirió una transfusión. Coinciden por tanto en esta paciente varios factores propuestos en el desencadenamiento de este síndrome neurológico: una posible afectación previa de la barrera hemato-encefálica, una toxicidad directa sobre el endotelio causada por los fármacos y un aumento del volumen circulante secundario a la mejoría del bloqueo linfático y los esteroides, no objetivándose en ningún momento hipertensión. La decisión de continuar con el tratamiento poliquimioterápico, una vez recuperado totalmente del cuadro neurológico, se tomó al no existir, creemos que por respuesta favorable al primer ciclo, la situación de edema generalizado de la que partía antes del mismo.
El interés de nuestro caso es, por una parte, la descripción de éste cuadro neurológico en relación con el tratamiento con CHOP, y por otra, la confirmación de los mecanismos fisiopatogénicos utilizados en la literatura para explicar la aparición del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible asociado con fármacos, un cuadro que seguramente aparecerá con más frecuencia en los próximos años, asociado a los tratamientos oncológicos y sobre todo a los inmunosupresores usados en trasplante de órganos.
]]> BIBLIOGRAFÍA
1. Beck WT, Kuttesch JF. Neurological symptoms associated with cyclosporin plus doxorubicin. Letter to the editor. Lancet 1992; 340:496. [ Links ]
2. Whittaker JA, Parry DH, Bunch C. Coma associated with vincristine theraphy. BMJ 1973; 4: 335-337. [ Links ]
3. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, Breen J, Pao L, Wang A et al. A Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome. N Engl J Med 1996; 334: 494-500. [ Links ]
4. Benigni A, Morigi M, Perico N. The acute effect of FK506 and cyclosporine on endothelial cell function and renal vascular resistance. Transplantation 1992; 54:775-80. [ Links ]
5. Nakamura N, Fuchinoue S, Sato S, Hoshino T, Sawada T, Sageshima J et al. Clinical and radiological features of two cases of Tacrolimus related posterior leukoencephalopathy in living related liver transplantation, Transplantation Proceedings 1998; 30: 1477-1478. [ Links ]
6. Cain MS, Burton GV, Holcombe RF. Fatal leukoencephalopathy in a patient with non-Hodgkin´s lymphoma treated with CHOP chemotherapy and high-dose steroids.Am J Med Sci 1998; 315(3): 202-207. [ Links ]
7. Ito Y, Niwa H, Iida T, Nagamatsu M, Yasuda T, Yanagi T, Sobue G. Post-transfusion reversible posterior leukoencephalopathy syndrome with cerebral vasoconstriction. Neurology 1997; 49:.1174-1175. [ Links ] ]]>