Trastornos autoinflamatorios: un nuevo concepto en
síndromes de fiebre recurrente hereditaria

M. L. HORCADA RUBIO, C. DELGADO BELTRÁN, C. ARMAS RAMÍREZ

Servicio de Reumatología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

 

		AUTOINFLAMMATORY DISORDERS: A NEW CONCEPT IN HEREDITARY PERIODIC FEVER SYNDROMES
RESUMEN En los últimos años, los grandes avances científicos en materia de genética y biología molecular, nos ha conducido a un mayor conocimiento de los actualmente denominados síndromes autoinflamatorios, caracterizados porrecurrentes episodios inflamatorios genéticamente determinados y no mediados por autoinmuinidad. Dentro de este gruponos encontramos losdenominados síndromes de fiebre recurrente hereditaria: fiebre mediterránea familiar (FMF), síndrome hiper IgD (HIDS), síndrome de receptor del TNFa (TRAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), urticaria familiar por frío (FCAS) y síndrome CINCA. Su base genética ha sido claramente demostrada mediante la identificación del gen reponsable. Alguno de estos genes codifican proteínas con un dominio común (PYRIN-dominio), claves en los procesos de apoptosis e inflamación. ]]> La finalidad de este artículo es realizar una revisión de los aspectos genéticos, moleculares, clínicos y reumatológicos de estos síndromes, aún en parte desconocidos, y aunque poco frecuentes, no ausentes de nuestra práctica diaria. De su estudio e investigación podremos obtener nuevos conocimientos que nos conducirán a desentrañar elcomplejo proceso inflamatorio. PALABRAS CLAVE: Síndromes autoinflamatorios. Fiebre recurrente. Fiebre mediterránea familiar. Síndrome hiper IgD. Síndrome de receptor del TNFa. Síndrome de Muckle-Wells. Urticaria familiar por frío. Síndrome CINCA.		ABSTRACT At last year the great scientific advances in genetics and molecular biology have led to a bigger knowledge about we nowadays call " Autoinflammatory syndromes", characterized by recurrent inflammatory episodes genetically determined and not mediated by autoinmmunity. In this group, they are included the hereditary periodic fever syndromes: familial mediterranean fever (FMF), hiper Ig-D syndrome (HIDS), TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), Muckle-Wells syndrome (MWS), familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), CINCA syndrome. The past 6 year have witnessed the identification of genes causing these diseases. Some of these genes encode proteins with a common domain ( PYRIN domain). These protein are part of regulatory pathway of inflammationand apoptosis. The purpose of this article, is to carry out review of the genetic, clinical, molecular and rheumatologic aspect of these syndromes, in part unknow. Although they are not common, they are not absent in our diary clinical practise. Their study and research we will be able to obtain new knowledge that lead us to solve the complex inflammatory process. KEY WORDS: Autoinflammatory síndromes. Periodic fever familial mediterranean Fever (FMF). Hiper Ig-D syndrome (HIDS). TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS). Muckle-Wells syndrome (MWS). Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS). CINCA syndrom.

Horcada Rubio ML, Delgado Beltrán C, Armas Ramírez C. Trastornos autoinflamatorios: un nuevo concepto en síndromes de fiebre recurrente hereditaria. An Med Interna (Madrid) 2004; 21: 143-147.

Trabajo aceptado: 16 de octubre de 2003

Correspondencia: Mª Loreto Horcada Rubio. Gran Vía, 39 entlo. dcha. 50006 Zaragoza

Consideramos la inflamación como un complejo proceso en el que intervienen una serie de citocinas y células efectoras en reacción a estímulos físicos, químicos, biológicos e inmunológicos. Sin embargo un nuevo concepto, el de los llamados "síndromes autoinflamatorios", surge del estudio de una serie de entidades que cursan con una desregulación del fenómeno inflamatorio, genéticamente determinado (1). Dentro de estos síndromes se encuentran los denominados síndromes de fiebre periódica recurrente hereditarios: fiebre mediterránea familiar (FMF: familial mediterranean fever), síndrome de hiper-IgD (HIDS: Hiper-IgD syndrome), síndrome de fiebre periódica asociado al receptor del TNF (TRAPS: TNF-associeted periodic syndrome), síndrome crónico infantil neurológico, cutáneo y articular (CINCA: chronic, infantile, neurological, cutaneus and articular syndrome), síndrome de Muckle-Wells (MWS: Muckle-Wells syndrome) y síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS: familial cold, autoinflamatory syndrome). Su característica fundamental es la recurrencia de la fiebre acompañada de algún otro síntoma de naturaleza inflamatoria como dolor abdominal, diarrea, lesiones dérmicas polimorfas y síntomas musculoesqueléticos. Estos episodios son autolimitados con una duración de unos días, reapareciendo recurrentemente, tras periodos libres de síntomas. Las manifestaciones clínicas varían con los distintos síndromes, pero todos ellos se acompañan de fiebre y elevación de los reactantes de fase aguda durante las crisis, que confirman la naturaleza inflamatoria de los procesos.

La importancia creciente de estos síndromes ha llevado a la creación de un registro internacional de mutaciones genéticas responsables de los mismos, a través de internet (INFERVERS) (2).

En este trabajo realizamos una revisión de los aspectos clínicos, genéticos y moleculares de estos síndromes, que no por menos conocidos, dejan de estar presentes en nuestro ejercicio clínico.

FIEBRE MEDITERÁNEA FAMILIAR (FMF)

Desde el primer caso descrito por Janeway y Mosenthal en 1908, numerosas series de casos han sido publicados hasta la actualidad. Se trata de una enfermedad trasmitida con un patrón autosómico recesivo, frecuente en las poblaciones de la cuenca mediterránea: judíos sefardíes, turcos, árabes, armenios, españoles y griegos.

Clínicamente se caracteriza por episodios de fiebre y serositis (peritonitis, pleuritis o artritis) de comienzo súbito y duración breve (6 a 96 horas). El 90% sufre su primera crisis antes de los 20 años de edad. (3) El dolor abdominal, a veces con signos de irritación peritoneal, se halla presente en el 95% de los casos (4). La monoartris es la segunda manifestación más frecuente (75%) (4). Se localiza en extremidades inferiores (98%), extremidades superiores (14%) y pequeñas articulaciones de manos y pies (12%). Se presentan aislados casos de localización temporomandibular, sacroilíaca y esternoclavicular. La mayoría se resuelven en pocas semanas, aunque en el 10% persiste como una prolongada artritis durante meses (5). Se han descrito casos de sinovitis crónica de cadera en asociación con espondilitis anquilopoyética (6).

El dolor torácico es secundario a pleuritis, y en raras ocasiones, a pericarditis (1%). Una inflamación aguda del escroto puede aparecer en los varones.

Las lesiones cutáneas son características, pero se encuentran presentes solo en un 21%. Se trata de lesiones de aspecto erisipeloide que se localizan en los pies o zonas pretibiales. Otras lesiones no específicas pueden aparecer, como rash purpúrico y púrpura de Schonlein-Henoch (7).

La amiloidosis secundaria AA es la complicación más temible de la enfermedad y afecta fundamentalmente a los riñones, aunque puede estar también presente en el tracto gastrointestinal, hígado, corazón y menos comúnmente en testículos y tiroides. La amiloidosis renal, sin fenómenos inflamatorios previos, puede ser la primera manifestación de la enfermedad en un grupo de pacientes clínicamente designados como fenotipo II (8).

Una proteína de 781 aminoácidos, denominada pirina o marenostrina, es codificada por este gen que se expresa en las células de estirpe mieloide, sobre todo durante la diferenciación medular. El interferón g y el TNFa actúan como estímulos de esta expresividad. La función precisa de la pirina es desconocida. Durante la crisis la actividad quimiotáctica de los neutrófilos está aumentada apreciándose un aflujo de los mismos en los tejidos afectos. En la sinovial y peritoneal se detecta también un déficit del inhibidor C5a (12).

La colchicina es el tratamiento por excelencia de la FMF. Previene la recurrencia de los ataques en un 60% y reduce su número en un 20-30%, y lo más importante, previene la aparición de la amiloidosis, incluso en aquellos en que no previene las crisis. No tiene acción en un brote ya instaurado. La dosis inicial en adultos será de 1 mg/día incrementándose a 2-3 mg, si no hay respuesta. Diarreas y dolor abdominal son los efectos secundarios más frecuentes que nos obligarán a reducir la dosis (13).

SÍNDROME DE HIPER IG-D

El síndrome de hiper-Ig D fue reconocido como una entidad independiente en 1984. Se transmite de forma recesiva. La mayor parte de los casos descritos pertenece a Europa Occidental, sobre todo a Francia y Holanda. Se caracteriza por la aparición de recurrentes episodios de fiebre precedidos de escalofríos y valores de Ig D en plasma mayores de 100 UI. El 80% presenta también Ig A elevada. (14) Usualmente comienzan en el primer año de la vida, con una duración de cuatro a seis días y con un descenso gradual de la fiebre. Pueden acompañarse de otros síntomas como adenopatías cervicales, dolor abdominal, vómitos, diarreas, cefalea, hepatoesplenomegalia, artralgias y artritis de grandes articulaciones y erupciones maculopapulosas, incluso púrpuricas (15). Estos episodios se repiten periódicamente cada 4-6 semanas y se acompañan de aumento de marcadores de inflamación (leucocitosis y reactantes de fase aguda) (16). Igualmente se ha demostrado una elevación de las citocinas proinflamatorias, interleukina-6 (IL-6) e interferón γ (17,18) durante la fase aguda. En los periodos intercríticos, las células mononucleares de sangre periférica secretan grandes cantidades de interleukina 1beta (IL-1ß). (19) Con el paso del tiempo se reduce la intensidad de estos brotes, así como su frecuencia.

El descubrimiento de elevaciones del ácido mevalónico en orina de pacientes durante los episodios, condujo al estudio de la biosíntesis del colesterol buscando el mecanismo patogénico de este síndrome. Esta es una vía metabólica compleja en la que, a partir de la acetil-CoA, y a través de una serie de reacciones enzimáticas, se obtiene el producto final, el colesterol, y una serie de productos intermedios, los isoprenoides. Estos últimos son necesarios para la prenilación de las proteínas (unión covalente de un isoprenoide), fenómeno por el cual, las proteínas son ancladas a la superficie interna de las células (20). La actividad de la mevalonatocinasa, enzima clave en la transformación del ácido mevalónico proviniente de la reducción de la HMG-CoA, se encuentra entre un 5 y 15% de su actividad normal en estos pacientes, produciéndose por tanto una elevación del ácido mevalónico y una disminución del colesterol e isoprenoides. Un déficit completo de actividad de esta enzima da lugar a la aparición de aciduria mevalónica, rara enfermedad que se caracteriza por retraso del crecimiento, retarso mental, miopatía, hipotonía, ataxia, y cataratas (21).

La disminución de productos isopreinoides, y no el exceso de ácido mevalónico, ha sido recientemente relacionada con el incremento de IL-1ß detectado en estos pacientes, desconociéndose en que manera contribuyen estos hechos en el desencadenamiento del proceso inflamatorio. Tratamiento con estatinas provoca severos episodios inflamatorios en pacientes con aciduria mevalónica, lo que corroboraría estas afirmaciones (22).

El gen de la mevalonatocinasa fue codificado e identificado en 1999 y se encuentra en el brazo largo del cromosona 12. Diversas mutaciones se han escrito en relación con este síndrome, siendo la mutación V377I la más frecuente (80%) (23).

No existe un tratamiento satisfactorio de estos pacientes. Estos brotes son más frecuentes e intensos durante la infancia y adolescencia, pudiendo desaparecer después incluso durante años. No se ha descrito amiloidosis secundaria y la artritis no provoca daño articular.

SÍNDROME DE FIEBRE PERIÓDICA ASOCIADO AL RECEPTOR TNF

Los episodios febriles son prolongados, pudiendo alcanzar hasta varias semanas. Aunque ninguna manifestación clínica puede considerarse completamente específica, clásicamente, las mialgias localizadas de carácter migratorio, las placas de edema eritematoso y el edema periorbitario se consideran características de este síndrome (16). Sin embargo diversos, variables e imprecisos síntomas de carácter inflamatorio como dolor abdominal, naúseas, vómitos, diarreas, dolor testicular, artritis y cefaleas pueden acompañar a los episodios febriles. Episodios de pericarditis reurrente han sido descritos en dos pacientes como único síntoma de la enfermedad. Con estos casos tal vez podría añadirse TRAPS a la lista de pericarditis recurrentes de causa desconocida (24).

En cuanto a los datos analíticos podemos encontrar un incremento policlonal de inmunoglobulinas, en especial de la IgA. La IgD también puede estar elevada (siempre en valores inferiores a 100 UI), lo que podría llevarnos a confusión con otros síndromes recurrentes (16).

Keith el al. han realizado recientemente estudios anatomopatológicos de músculo, revelando una fascitis monocítica (infiltración de linfocitos y macrófagos), con miofribrillas y endomisio, presevados, como causa de la mialgia que presentan estos pacientes. Biopsias cutáneas practicadas desmuestran también la presencia de un un infiltrado mononuclear en las lesiones. Este hallazgo tiene su importancia ya que nos permite distinguir las lesiones cutáneas del TRAPS de las presentes en otros síndromes recurrentes (FMF, MWS, FCAS, y HIDS) que se caracterizan por un la existencia de un infiltrado neutrofílico (25).

La mutación del gen del receptor tipo 1 del TNF_, situado en el brazo corto del cromosoma 12, ha sido identificado como causante de esta enfermedad. Este receptor se encuentra en gran número de células y permite interiorizar las señales del TNFa molécula que provoca la secreción de citocinas, activación de los leucocitos, fiebre y caquexia. Al ser activado, el receptor activa a su vez a una proteasa que induce su escisión y liberación de su parte extracelular, donde actúa como inhibidor del TNFa. Anomalías estructurales del receptor que impidieran su escisión podrían ocasionar una incapacidad de inhibir el TNFa. En la actualidad se han detectado 19 mutaciones distintas de este gen. Su penetrancia es incompleta, de modo que no todos los pacientes que tengan mutaciones presentaran síntomas y, por tanto, una esporádica presentación de la enfermedad es frecuente (26).

Potenciales asociaciones de mutaciones TNFRSF1A, artritis reumatoide y enfermedad de Chron son tema de estudio en la actualidad (24).

La amiloidosis es la más severa complicación de esta enfermedad, con afectación renal predominante, determinado el pronóstico de la misma.

La colchicina es inefectiva en estos pacientes. Los glucocorticoides al comienzo de los ataques disminuyen su severidad, pero el tratamiento continuado a bajas dosis no previene su recurrencia (16). El etanercept podría ser una opción terapéutica dadas las características patofisiológicas de la enfermedad.

SÍNDROME DE MUCKLE-WELLS (MW)

Se trasmite con carácter autosómico dominante. Se caracteriza por brotes de fiebre acompañado de urticaria, artritis, dolor abdominal y conjuntivitis que comienzan en los dos primeros años de vida. Tienen una duración de 24-48 horas, demostrándose una elevación de reactantes de fase aguda durante los mismos. En el trascurso de la enfermedad aparece una sordera neurosensorial. Algunos pacientes pueden sufrir amiloidosis (27).

La urticaria familiar por frío, o síndrome autoinflamatorio familiar por frío, es similar al anterior, diferenciándose en que se desencadena por la exposición al frío y no se observa sordera neurosensorial (28).

SÍNDROME CINCA

El síndrome CINCA (crónico, infantil, neurológico, cutáneo y articular), fue definido como entidad independiente en 1981. (29) Suele comenzar en el periodo neonatal. Las manifestaciones son principalmente cutáneas, neurológicas y articulares. Los primeros en aparecer son los síntomas cutáneos, en forma de exantema urticariforme generalizado. Este exantema es permanente, con exacerbaciones que coinciden con episodios febriles (30). Posteriormente aparece una poliartritis simétrica de grandes articulaciones. La aparción temprana dentro del primer año confiere un mal pronóstico articular, con evolución rápida y discapacidad funcional importante. Las deformidades articulares se caracterizan por un sobrecrecimiento óseo que deforma la epífisis y el cartílago de crecimiento; las placas epifisarias se fusionan precozmente, produciendo acortamiento de los miembros. La superficie articular esta respetada.

Prácticamente todos los pacientes sufren deterioro neurológico progresivo. Una meningitis crónica aparece en el 90% de los casos, con pleocitosis e hiperproteinorraquia en el líquido cefalorraquídeo. Son frecuentes la cefalea, los vómitos, la macrocefalia, las convulsiones y el retraso psicomotor (30). Se constata la presencia de papiledema, papilitis y atrofia del nervio óptico en relación con hipertensión endocraneal benigna. También aparece una uveítis anterior y posterior (31).

El 75% de los enfermos presentan hipoacusia neurosensioral y sordera en el 22%.

Otras anomalías morfológicas les confieren un aspecto característico: raíz nasal ancha, frente prominente, manos y pies gruesos y cortos y dedos en "palillo de tambor" (30).

El pronóstico es infausto con retraso de crecimiento y psicomotor. El 20% fallece por complicaciones infecciosas o neurológicas.

Estos tres síndromes Muckle-Wells, síndrome autoinflamatorio familiar por frío y el síndrome CINCA, se han asociado con distintas mutaciones en el gen CIAS1, localizado en el cromosoma 1 (1q44). Este gen codifica una proteina, la criopirina, relacionada con la regulación de la inflamación y la apoptosis (32,33).

El estudio de los síndromes de fiebre recurrente y otros síndromes autoinflamatorios, nos introduce en el fascinante mundo de la genética y biología molecular. Su conocimiento nos ayudará a desvelar los grandes interrogantes que rodean a la complejidad del proceso inflamatorio y a las enfermedades que derivan de su trastorno. Genetistas, bioquímicos, inmunólogos y clínicos deberemos trabajar conjuntamente, contribuir a su divulgación y establecer registros internacionales que nos proporcionaran series de casos para estudios multicéntricos. El registro INFENVERS es una buena inicitiva para conseguirlo.

Los autores quieren agradecer al equipo de Reumatología Pediátrica del Hospital Vall d'Hebron (Barcelona), el interés demostrado en el estudio, enseñanza y divulgación de estos síndromes, que nos ha animado a realizar la presente revisión.

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