Análisis coste-efectividad del uso de atorvastatina en pacientes diabéticos de tipo 2: modelo farmacoeconómico del estudio CARDS

Cost-effectiveness analysis of the use of atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pharmacoeconomic model of the CARDS study

J. Fernández de Bobadilla, E. López de SA¹, I. Alonso Troncoso², R. Moreno Gómez³, C. Rubio-Terrés⁴, J. Soto Álvarez

Investigación de Resultados en Salud y Farmacoeconomía. Unidad Médica. Pfizer I+D+i. Madrid. ¹Unidad Coronaria. Hospital Gregorio Marañón. Madrid. ²Servicio de Endocrinología. Hospital de Montecelo. Pontevedra. ³Servicio de Hemodinámica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. ⁴HERO Consulting. Madrid.

Fuente de financiación: estudio efectuado con una ayuda a la investigación de Pfizer, S.A.

Resultados preliminares de este trabajo han sido presentados en el 47 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Madrid, Mayo de 2005.

RESUMEN

Fundamento y objetivo: Efectuar un análisis coste-efectividad del uso de Atorvastatina 10 mg en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en el paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2).
Método: Se elaboró un modelo retrospectivo y determinístico basado en un análisis de decisión a partir del estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). En el estudio CARDS se había demostrado que Atorvastatina 10 mg versus placebo en prevención primaria en pacientes con DM2 y alguna patología asociada, reduce la morbimortalidad cardiovascular (5,8 vs. 9,0%, p = 0,001). En el presente análisis coste-efectividad, las unidades de efectividad utilizadas fueron años de vida ganados (AVG) y años de vida ajustados por calidad (AVAC), obtenidos a partir de las diferencias de morbimortalidad y de la esperanza de vida de los diabéticos, con y sin eventos previos, obtenidos de la literatura. El consumo de recursos de las alternativas en evaluación se ha extraído del estudio CARDS aplicando costes españoles.
Resultados: El cociente coste-efectividad incremental derivado de utilizar Atorvastatina 10 mg versus placebo fue 5.886 € por AVG y de 8.046 € por AVAC. Los análisis de sensibilidad confirmaron la estabilidad del modelo.
Conclusiones: En la prevención primaria del riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos tipo 2, el uso de Atorvastatina 10 mg es coste-efectivo, con un coste por AVG y por AVAC por debajo de otras alternativas empleadas ampliamente en el Sistema Nacional de Salud español, y también por debajo de un valor que podría considerarse como un umbral razonable para nuestro país, situado oficiosamente en torno a los 30.000 € por AVAC.

Palabras clave: Diabetes mellitus. Prevención primaria. Coste efectividad. Atorvastatina.

ABSTRACT

Key words: Diabetes mellitus. Primary prevention. Cost effectiveness. Atorvastatin.

Introducción

La diabetes está transformándose en un problema de dimensiones epidémicas. Se calcula que en poco más de 20 años la cantidad de personas afectadas por dicha enfermedad crecerá aproximadamente un 120% en todo el planeta, fenómeno que se estima habrá de ser más marcado en los países en desarrollo. Las implicaciones sociales de este panorama se resumen en el hecho de que la enfermedad cardiovascular (ECV) y especialmente la enfermedad coronaria es la principal causa de morbi-mortalidad entre los pacientes diabéticos. Asociado al aumento de la prevalencia de la diabetes, inevitablemente se va a producir un aumento en las proporciones de morbilidad y mortalidad relacionadas con la ECV.

En España la prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es también un importante problema de salud pública. En particular, la prevalencia de la diabetes en adultos de mediana edad oscila entre el 7 y el 16% en función del área geográfica y de los criterios diagnósticos utilizados (1,2). La DM2 es una de las principales causas de muerte en la mayoría de los países desarrollados. En España, supone la tercera causa de muerte entre las mujeres y la séptima entre los varones (3). Los pacientes diabéticos presentan 2 a 4 veces más riesgo que la población general de desarrollar enfermedad cardiovascular (4), así como más riesgo de presentar una enfermedad microvascular específica (5-7).

Un estudio más reciente, el CODE-2 proporcionó el primer intento coordinado para evaluar el coste total asociado al tratamiento de pacientes con DM2 en países europeos. El coste anual sanitario medio por paciente en el estudio fue de 1.305,15 euros, incluyendo los motivos relacionados tanto con el control de la diabetes como con sus complicaciones. Los pacientes sin complicaciones originaron sólo el 13,7% del gasto total, mientras que los que presentaban algún tipo de complicación (micro, macrovascular o ambas) supusieron el 64,5%. Las complicaciones cardiovasculares son las principales responsables del coste de la diabetes. Cuando éstas aparecen, se duplica el coste global y se cuadruplica el de las hospitalizaciones, por lo que es necesario establecer medidas de control estrictas para reducir su incidencia y poder actuar en el campo de la prevención secundaria (8). En otro estudio que dividía el coste por categorías, se demostró que los pacientes diabéticos tuvieron una media de ingresos hospitalarios superior a los no diabéticos (9).

Importancia de la farmacoeconomía en la asignación de recursos

Los recursos son limitados y el coste sanitario continúa aumentando en España y en los países de nuestro entorno. Los estudios farmacoeconómicos, son herramientas que ayudan a la toma de decisiones en la asignación de los recursos. Es cierto que tienen limitaciones, pero también que no recurrir a la farmacoeconomía, supone la renuncia a que los aspectos técnicos más objetivos tengan peso a la hora de configurar el criterio utilizado en la asignación de recursos.

Para el clínico, las evaluaciones económicas resultan difíciles de interpretar y, en ocasiones, pueden generar escepticismo. Esto se debe en gran parte a que la farmacoeconomía no es estrictamente una ciencia que produce conocimiento utilizando el método científico. Es más una disciplina, que participa de ciencias biológicas, económicas y sociales y cuya aplicación práctica tiene, probablemente, más que ver con la ayuda a la toma de decisiones relacionadas con la asignación de recursos que con la producción de conocimiento.

El primer paso para poder decidir con criterio si una estrategia de tratamiento es coste-efectiva, es disponer del resultado en unidades que sean comparables entre diferentes áreas terapéuticas. La relación coste/efecto, se presenta en unidades monetarias (€)/unidades de efectividad; pero las unidades de efectividad pueden ser desde infarto agudo de miocardio evitado, a mm de Hg de presión arterial o años de vida ganados. Las únicas unidades de efectos que resultan directamente comparables entre áreas terapéuticas son los años de vida ganados (AVG) y los años de vida ajustados por calidad (AVAC). Estas son, por tanto, las únicas unidades en las que existen intentos de establecer un límite generalizable que determine cuando una estrategia es eficiente o coste/efectiva.

El concepto de AVAC merece una explicación introductoria. Suponiendo que la calidad de vida relacionada con la salud fluctúa entre 0 (la muerte) y 1 (la salud perfecta). Un AVAC sería el equivalente a un año de vida vivido con una salud perfecta; pero igualmente un AVAC podría obtenerse de más de una año de vida con una salud no perfecta, por ejemplo, de 2 años vividos con una salud de 0,5. La ventaja del AVAC es que permite comparar entre áreas muy diversas e integrar en una sola unidad cantidad y calidad de vida.

OBJETIVO

El objetivo de este estudio es un análisis coste-efectividad del uso de Atorvastatina en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en el paciente con DM2.

POBLACIÓN DIANA

La población diana fueron los pacientes incluidos en el estudio CARDS: sujetos con DM2, de una edad entre 40 y 75 años, con niveles de LDL-colesterol < 160 mg/dl y niveles de triglicéridos ≤ 600 mg/dl y al menos una de las siguientes patologías asociadas: hipertensión arterial, retinopatía, microalbuminuria, macroalbuminuria y tabaquismo (12).

MODELO FARMACOECONÓMICO Y ESTIMACIÓN DE LA EFECTIVIDAD

El estudio consistió en un modelo farmacoeconómico, entendido como un esquema teórico que permite hacer simulaciones de procesos sanitarios complejos relacionados con medicamentos y que es elaborado, siguiendo un protocolo previamente establecido, mediante estimaciones obtenidas a partir de los datos disponibles de eficacia, toxicidad y costes de las alternativas comparadas (13). Para ello, se hizo un análisis de decisiones determinístico y retrospectivo, con una estructura que se representa en la figura 1. Se consideró que un paciente con DM2 podría o no padecer eventos cardiovasculares (IAM mortal o no, muerte coronaria debida a otras causas, angina inestable, muerte súbita resucitada, revascularización coronaria e ictus mortal o no) con diferentes probabilidades, derivadas del estudio CARDS: la morbimortalidad cardiovascular se produjo en un 5,8% de los pacientes, después de 3,9 años de tratamiento con Atorvastatina 10 mg (83 eventos en 1.418 pacientes) y en el 9,0% de los pacientes controlados con placebo (127 eventos en 1.410 pacientes). Las probabilidades de los diferentes eventos se indican en la tabla I.

]]> La efectividad se midió como años de vida ganados (AVG) y años de vida ajustados por su calidad (AVAC) ganados en los pacientes tratados con Atorvastatina 10 mg, en comparación con los no tratados. Los AVG se estimaron a partir de los pacientes del estudio CARDS que completaron el seguimiento (1.421 pacientes en el grupo de Atorvastatina 10 mg y 1.398 en el grupo placebo).

La esperanza de vida considerada en los pacientes diabéticos fue la observada en el estudio de Ontario (a la edad de 63,5 años fue de 12,29 y de 13,84 años para hombres y mujeres, respectivamente) (14). Basándose en un modelo fundamentado en el UKPDS, se estimó que haber sufrido un infarto disminuía la calidad de vida del paciente diabético en un 5,5% y haber sufrido un ictus en un 10,8% (15). A partir de estos valores, se estimó que la esperanza de vida ajustada o no por calidad, ponderada para ambos sexos, sería de 12,78 y 16,35 años, respectivamente. Por otra parte, la esperanza de vida en los pacientes con DM2 que han sufrido un infarto de miocardio o un ictus cerebral, se obtuvo a partir de los resultados del análisis de supervivencia de Caro y cols. (16). El horizonte temporal de la simulación fue de 4 años, aproximadamente la duración promedio del estudio CARDS.

El estudio se hizo desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) español, por tanto considerando únicamente los costes directos sanitarios.

Se siguieron las directrices generales para la realización de análisis farmacoeconómicos en España (17), así como las directrices publicadas por la Oficina Canadiense de Coordinación de la Evaluación de las Tecnologías Sanitarias (18) y los Principios de buenas prácticas de modelización de la International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) (19).

Finalmente, se hizo un descuento anual del 3% para los costes y la efectividad (AVAC, AVG). Dado que los costes y efectos ocurren en el futuro, hay que convertirlos a valor presente. A tal fin se utiliza la tasa de descuento. El descuento del 3% a costes y efectos es estándar.

ESTIMACIÓN DE LOS COSTES

La estimación de los costes de una enfermedad tratada con un determinado fármaco se hace mediante la identificación y cuantificación de los recursos sanitarios que conlleva y asignando a los recursos unos determinados costes unitarios. De este modo, se estimaron los costes medios para un paciente de tipo CARDS tratado con Atorvastatina 10 mg en la prevención primaria cardiovascular, desde la perspectiva del SNS, considerándose dos tipos de coste: el de adquisición de Atorvastatina 10 mg, obtenido de la base de datos de Portalfarma (20) y el coste de los eventos cardiovasculares, tomados de una base de datos de costes sanitarios españoles (21) a través del coste unitario de los distintos grupos relacionados con el diagnóstico (GRDs). A este respecto, se hicieron varias asunciones: a) que el coste de la parada cardiaca resucitada fuera similar al de la parada de causa desconocida; b) que el coste del ictus mortal fuera similar, siendo conservadores, al de la parada cardiaca de causa desconocida; c) que el coste de la muerte coronaria no debida a IAM fuera similar al de la muerte coronaria por IAM; y d) que todos los procedimientos de revascularización coronaria fueran no quirúrgicos (angioplastia) y con cateterismo diagnóstico previo, ante la ausencia de este último dato. No se consideró el coste de las reacciones adversas, debido a que en el estudio CARDS no se observaron diferencias significativas en la frecuencia de acontecimientos adversos graves (1,1%) entre Atorvastatina 10 mg (19 casos) y placebo (20 casos).

Los costes unitarios de los recursos sanitarios considerados en el análisis, expresados en euros (€) de 2.004, se recogen en la tabla II.

En el caso básico del modelo se utilizaron los valores promedio de los costes de los eventos cardiovasculares. Se hicieron los siguientes análisis de sensibilidad: a) probabilísticos de Monte Carlo de primer orden (22); b) simples univariantes utilizando los costes mínimos y máximos de los eventos; y c) considerando el cumplimiento medio real del tratamiento con Atorvastatina 10 mg durante 4 años en los pacientes del estudio CARDS (85%).

PROGRAMA INFORMÁTICO

El análisis del modelo se hizo mediante el programa DATA 3.5 for Healthcare de TreeAge.

Resultados

CASO BÁSICO

Las consecuencias económicas de los resultados del estudio CARDS utilizando datos de costes españoles muestran que el tratamiento con 10 mg de Atorvastatina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 supone unos costes medios de tratamiento por paciente, mayores que la opción de no tratar, 1.573,81 € con Atorvastatina 10 mg vs. 455,41 € con placebo, con un incremento en el coste total en el grupo de Atorvastatina 10 mg de 1.118,4 € durante el periodo del estudio, equivalentes a 279,6 € adicionales por paciente y año. Este incremento se ve parcialmente compensado por el mayor número de eventos evitados con Atorvastatina 10 mg y por tanto el menor coste asociado a complicaciones cardiovasculares.

El coste de ganar un año de vida o un AVAC con Atorvastatina 10 mg, en comparación con placebo, ascendería a 5.886 € y 8.046 €, respectivamente y para una tasa de descuento del 3% (Tabla III).

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD

El resultado del caso básico fue estable en los análisis de sensibilidad, con resultados que oscilaron entre 4.874 y 6.500 € por AVG y entre 6.663 y 8.944 € por cada AVAC adicional (Tabla IV). El menor valor de coste-efectividad se observó, como era previsible, cuando se consideró el cumplimiento terapéutico del 85% habido en el estudio CARDS, en lugar del 100% teórico del caso básico del análisis.

Discusión

INTERPRETACIÓN GENERAL, DE LOS RESULTADOS DE COSTE-EFECTIVIDAD

Los recursos económicos disponibles son limitados y el coste sanitario continúa aumentando en España y en los países de nuestro entorno, con lo cual existe una necesidad de optimizar la eficiencia (análisis de la relación entre los recursos consumidos o costes y los resultados obtenidos) de la utilización de los recursos (23,24). Se está intentando encontrar un criterio de eficiencia generalizable que permita a los decisores sanitarios optimizar la eficiencia (25).

Ya existen algunos países donde se recomienda un valor umbral. Así, en Estados Unidos, una intervención sanitaria presenta una relación coste-efectividad aceptable si el coste adicional de cada AVAC ganado es inferior a 50.000 dólares e inaceptable cuando supera los 100.000 dólares por AVAC. En Europa los valores oscilan dependiendo del país. En el Reino Unido están entre 33.000 y 50.000 euros; en Holanda entre 20.000 y 30.000 euros; en Francia entre 24.000 y 36.000 euros; en Alemania entre 25.000 y 37.000 euros y en Italia entre 21.000 y 31.000 euros.

Estos límites se establecieron de una forma heterogénea y arbitraria: 1) a partir de recomendaciones efectuadas por los autores de los estudios farmacoeconómicos publicados (27#), 2) por aproximación al coste de técnicas cuya financiación nadie pone en cuestión (como la diálisis en los pacientes con insuficiencia renal terminal); o 3) por representar los valores de las tecnologías usualmente recomendadas por agencias de evaluación como el NICE.

En nuestro país este es un tema aún no resuelto. En una revisión publicada en el año 2002, los autores hicieron una propuesta para el rango de valor umbral del CCEI para que un nuevo medicamento pueda ser considerado coste-efectivo. El límite de coste-efectividad establecido fue oficiosamente de 30.000 euros por AVG (28). Este artículo ha tenido cierta repercusión en España y, actualmente, se acepta de forma orientativa que una intervención sanitaria podría considerarse eficiente cuando el coste por AVAC es inferior a los 30.000 euros. Esto equivale aproximadamente a 25.000 euros por AVG en pacientes de este tipo. Esta cifra no es, en absoluto, un valor oficial ni aceptado por todos pero, a falta de otro criterio puede ayudar a poner en perspectiva los valores del cociente coste-efectividad incremental.

IMPORTANCIA CLÍNICA DE ATORVASTATINA 10 mg EN EL PACIENTE DIABÉTICO

En el estudio CARDS, Atorvastatina 10 mg mostró una reducción de riesgo del 37% para el end-point primario formado por el conjunto de: muerte de origen cardiovascular, IAM, angina inestable que requiere rehospitalización, parada cardiaca, revascularización e ictus. La reducción del riesgo de ictus fue de un 48% en los pacientes en tratamiento con Atorvastatina 10 mg. La reducción de la mortalidad total del grupo tratado con Atorvastatina 10 mg fue del 27%. Las diferencias encontradas fueron estadísticamente significativos para las dos variables anteriores, y hubo una tendencia estadística para la una mortalidad total (p = 0,059) con Atorvastatina 10 mg. Los resultados sobre la reducción de los eventos cardiovasculares fueron consistentes con independencia de los niveles basales de lípidos, edad, sexo y otros factores de riesgo. Ambos brazos de tratamiento fueron seguros y bien tolerados. El estudio CARDS demuestra que el tratamiento con Atorvastatina 10 mg es seguro y eficaz en disminuir la aparición del primer evento cardiovascular (incluyendo el ictus) en diabéticos tipo 2 con niveles de lípidos normales (c-LDL 160 mg/dl). Asimismo, el CARDS sugiere que no hay justificación para que exista un nivel determinado de c-LDL a partir del cual los pacientes con DM2 deban iniciar tratamiento con estatinas y subrayan la atención que debe prestarse al control de los lípidos, además de la glucemia y la presión arterial en pacientes con DM2. Esto plantea la cuestión clínica práctica de si existen pacientes con DM2 con riesgo suficientemente bajo como para no precisar tratamiento.

INTERPRETACIÓN DE LA EVALUACIÓN ECONÓMICA BASADA EN EL ESTUDIO CARDS

De acuerdo con los resultados del modelo, los pacientes con DM2 sometidos a prevención primaria de eventos cardiovasculares con Atorvastatina 10 mg, obtienen más AVG y más AVAC que los pacientes sin tratamiento preventivo.

Según los resultados del modelo, el uso de Atorvastatina 10 mg en prevención primaria del riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos de tipo 2 es coste-efectivo, con un coste por AVG y por AVAC ganado muy por debajo de 30.000 € (28), una cifra que en nuestro país puede servir de umbral oficioso orientativo para considerar una alternativa como eficiente.

LIMITACIONES Y FORTALEZAS DE LA EVALUACIÓN ECONÓMICA

Dentro de la farmacoeconomía, con frecuencia debemos recurrir a los modelos, cuando las preguntas no pueden contestarse directamente a través de datos de un estudio. En esta evaluación económica, se recurre a un modelo para obtener datos que permitan transformar las unidades de eficacia disponibles, AVG o AVA C. En el estudio CARDS se evalúan, entre otras, muerte, infarto agudo de miocardio e ictus. El número de años de vida ganados que representa evitar una muerte, dependerá de la expectativa de vida promedio de la población estudiada. Del mismo modo, el número de años de vida ganados que representa evitar un infarto agudo de miocardio (IAM), dependerá de cuánto acorta la expectativa de vida tener un IAM a una edad determinada. Para hacer esta transformación de eventos a AVG y AVACs, es necesario, por tanto, aplicar un modelo. Aunque sabemos que los modelos tienen limitaciones, en ocasiones como las del presente estudio son la única alternativa disponible para tener los resultados en unidades interpretables.

Una limitación específica de este estudio consiste en que, al no disponerse de datos españoles, los AVAC se estimaron a partir de un trabajo canadiense, que recogió la calidad de vida en pacientes diabéticos tras sufrir eventos cardiovasculares. Probablemente, como consecuencia de esto, tienen mayor valor los datos de coste por año de vida ganado. Al mismo tiempo, deben señalarse como "fortalezas" del modelo que la estimación de las probabilidades de transición se hizo a partir de los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y que la estimación de los costes unitarios se hizo a partir de una base de datos de costes españoles.

Para intentar minimizar las limitaciones del modelo, en el caso básico se tomaron supuestos conservadores (y promedios) y se hicieron análisis de sensibilidad probabilísticos y considerando varios escenarios extremos, confirmándose la estabilidad del caso básico del análisis.

Conclusiones

El estudio CARDS no solo demuestra que el tratamiento con Atorvastatina 10 mg es un tratamiento seguro y eficaz para disminuir la aparición del primer evento cardiovascular en diabéticos tipo 2 con niveles de colesterol LDL<160 mg/dl; sino que lo hace a un coste muy aceptable. El coste de ganar un año de vida o un AVAC con Atorvastatina 10 mg, en comparación con placebo, fue de 5.886 € y 8.046 €, respectivamente. Por tanto, en la prevención primaria del riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos de tipo 2, el uso de Atorvastatina es coste-efectivo, con un coste por AVG y por AVAC por debajo de otras alternativas empleadas ampliamente en el SNS y de un valor que podría considerarse como un umbral razonable para nuestro país, que podría situarse oficiosamente en torno a los 30.000 € por AVAC (28#).

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Dirección para correspondencia:
Carlos Rubio Terrés.
HERO Consulting.
C/ Virgen de Aránzazu, 21. 5º B.
E-28034 Madrid.
E-mail: carlosrubio1@wanadoo.es

Trabajo aceptado: 14 de diciembre de 2005