Uveítis. Un reto para el internista

Uveitis. A challenge for internist

L.M. Calvo Hernández, R.M. Bautista Salinas, R. Cervera Segura¹, M. Suárez Cabrera

Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. ¹Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicos. Hospital Clínic. Barcelona

Dirección para correspondencia

Introducción

Las uveítis son un grupo heterogéneo de entidades clínicas, de muy diversas causas, que tienen en común la inflamación intraocular. Pueden ser la manifestación de una enfermedad generalizada ya establecida, ser un proceso limitado al globo ocular, o incluso ser el primer signo clínico de una entidad que se desarrollará con el tiempo. Por ello, el internista, con ayuda del examen oftalmológico, intentará buscar manifestaciones extraoculares específicas, para así solicitar las pruebas complementarias oportunas según su hipótesis diagnóstica.

La uveítis es todo proceso inflamatorio que afecta al tracto uveal. Cuando la inflamación está limitada a una región concreta se utilizan términos como iritis, iridociclitis, coroiditis, coriorretinitis, retinocoroiditis y pars planitis, según la zona afecta. No obstante, en muchas ocasiones sólo es posible precisar la existencia de una uveítis anterior, intermedia o posterior.

En la patogenia de la uveítis intervienen factores genéticos, ambientales e inmunológicos, destacando en estos últimos el papel de los linfocitos T y de los antígenos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad.

La incidencia de uveítis oscila en los países desarrollados entre 15-17 casos por 100.000 habitantes según las series, constituyendo un 10-15% de nuevos casos de ceguera (1,2). Se suele presentar en la cuarta década de la vida, aunque puede afectar a cualquier edad.

Las uveítis pueden estar desencadenadas por agentes exógenos (traumatismos, postcirugía, etc.) o ser de tipo endógeno (limitadas al ojo o en el contexto de una enfermedad sistémica). El amplio abanico de causas de las uveítis endógenas hace en ocasiones difícil el diagnóstico y que el tratamiento sea en la mayoría de los casos empírico, motivo por el cual se convierte en un auténtico reto (3).

Etiología

Las causas de uveítis son múltiples. Nos limitaremos a las uveítis endógenas. Podemos agruparlas en: síndromes limitados al ojo, causas infecciosas, síndromes de enmascaramiento y enfermedades sistémicas (4).

• Uveítis idiopáticas: es el grupo más frecuente y la mayoría son de localización anterior. El 50% de las uveítis anteriores no presentan otra enfermedad sistémica asociada (5). Un primer episodio de uveítis anterior sin otra sintomatología no requiere estudios ulteriores.

• Uveítis anterior HLA B 27 sin artropatía: son uveítis agudas de localización anterior con antígeno HLA B27 positivo que se presenta como entidad clínica aislada sin que se objetiven síntomas o signos de artropatía (6).

• Síndromes oftalmológicos específicos: se diagnostican en la mayoría de los casos únicamente con el examen oftalmológico y no requieren estudios ulteriores (7-9). Los principales síndromes oftálmicos específicos son: pars planitis, ciclitis heterocrómica de Fuch's, coroidopatía de Birdshot, necrosis aguda retiniana, neurorretinitis de Leber, coroidopatía serpinginosa, fibrosis subretiniana, oftalmia simpática y traumatismos.

-Causas infecciosas.

Las infecciones son causas frecuentes de uveítis y pueden producirse tanto por bacterias, virus, hongos como por parásitos (Tabla I). El diagnóstico precoz es importante ya que el tratamiento varía dependiendo del microorganismo. En algunas ocasiones tienen un patrón específico como la infección por Citomegalovirus (CMV) o la candidiasis.

• La toxoplasmosis es relativamente frecuente en pacientes inmunocompetentes, siendo de alto riesgo las personas inmunocomprometidas. En la mayoría de los casos se trata de una reactivación de una infección adquirida previamente o bien, de una infección congénita (10,11). Produce lesiones características con necrosis de la retina y en etapas avanzadas lesiones coriorretinianas pigmentadas en sacabocados que cicatrizan y se acompañan de vitritis densa (12).

• La tuberculosis (TBC) puede afectar tanto al segmento anterior como posterior de la úvea. Suele ser de curso crónico. Hoy en día es una causa poco frecuente, sobre todo en los países con una baja incidencia de esta enfermedad. En España, la prevalencia oscila entre 0,4-5,9% según distintos estudios, con una línea claramente descendente en los últimos años. Las manifestaciones oculares más frecuentes incluyen iritis granulomatosa o no granulomatosa y los tubérculos coroideos. El diagnóstico se establece por lesiones típicas oculares, prueba de tuberculina positiva, radiografía de tórax compatible y aislamiento de micobacterias en esputo o bien mediante biopsia ocular, la cual establece el diagnóstico definitivo (13-15).

]]> • El virus herpes simple suele producir queratitis dendrítica asociada a uveítis anterior. Con menos frecuencia afecta al segmento posterior con coriorretinitis y necrosis retiniana aguda (16-18).

-Síndromes de enmascaramiento.

Comprenden un grupo de entidades clínicas que producen signos inflamatorios que se pueden confundir con una uveítis endógena. Reviste especial importancia debido a la posibilidad de asociarse a tumores malignos. La neoplasia que más frecuentemente se presenta como uveítis es el linfoma, típicamente el de células B. Se deben sospechar ante uveítis crónicas, refractarias al tratamiento con esteroides y en las inflamaciones posteriores bilaterales en mayores de 45 años (19,20). Los principales son:

• Síndromes de enmascaramiento asociados a tumor maligno: linfoma intraocular, melanoma, leucemias, retinoblastoma y metástasis.

• Síndromes de enmascaramiento no asociados a tumor maligno: cuerpo extraño, desprendimiento de retina y distrofia retiniana.

-Enfermedades sistémicas no infecciosas.

Entre las enfermedades sistémicas no infecciosas destacan:

• Patologías reumáticas asociadas al complejo de histocompatibilidad B 27 como la espondilitis anquilosante, la artritis reactiva, la artritis crónica juvenil (ACJ) y la artritis psoriásica (21-25). Otro grupo importante lo constituyen la artritis reumatoide y la enfermedad de Still.

]]> • Las enfermedades autoinmunes son causas frecuentes de uveítis (26,27), destacando entre ellas la enfermedad de Behçet (28), la sarcoidosis (29), el lupus eritematoso sistémica (30), la granulomatosis de Wegener (31,32), el síndrome de Sjögren, la poliarteritis nodosa, el síndrome antifosfolipídico y otras vasculitis sistémicas (33).

• Finalmente existe un grupo misceláneo de procesos que pueden presentar en cualquier momento de su curso una uveítis, como por ejemplo la enfermedad inflamatoria intestinal (34-36) (EII), la esclerosis múltiple (37,38), la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (38) (VKH), la enfermedad celíaca, la amiloidosis, el síndrome TINU (39,40) (nefritis tubulointersticial y uveitis), la enfermedad de Kawasaki (41,42), y la enfermedad de Whipple (43,44) entre otras.

La aparición de un proceso uveítico en el contexto de una enfermedad sistémica que lo justifique debe ser asumido en el contexto clínico de dicha enfermedad, debiéndose siempre excluir la sífilis y la tuberculosis. En este último caso además de por su diagnóstico adecuado es importante su exclusión por el tratamiento immunosupresor que el paciente va a recibir.

1.La espondilitis anquilosante (EA) es una espondiloartropatía que afecta el esqueleto axial y se presenta típicamente en varones entre 20 y 40 años con HLA B 27 positivo. La manifestación ocular más frecuente es la iridociclitis aguda no granulomatosa, unilateral y recidivante. La uveítis ocurre en el 20-40% de los pacientes y puede preceder a la afectación articular. Asimismo, el 30% de los varones con uveítis anterior aguda desarrollará EA (21,25).

2.La enfermedad de Behçet es un proceso inflamatorio, crónico, caracterizado por aftosis recurrente orales y múltiples manifestaciones como aftosis genital, afectación ocular, cutánea, neurológica, vascular o articular. Afecta fundamentalmente a jóvenes entre 20 y 30 años y se asocia típicamente a la presencia del antígeno HLA B51. La afectación ocular ocurre entre el 25 y el 75% de los pacientes con enfermedad de Behçet y en muchos casos puede ser grave. En el 10% constituye la primera manifestación. La afectación más frecuente es la uveítis anterior y en casos graves puede cursar con material en cámara anterior o hipopion. Aunque la afectación ocular suele ser unilateral, acaba típicamente siendo bilateral y episódica. También puede cursar como uveítis posterior o coriorretinitis y en ocasiones puede existir panuveítis. Otras manifestaciones oculares son la conjuntivitis, neuritis óptica, vasculitis retiniana, oclusión vascular, episcleritis y la escleritis (28).

3.La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa de origen desconocido que cursa en forma de brotes e incluye afectación pulmonar con adenopatías hiliares, hepatoesplenomegalia, afectación cutánea, articular, glándulas lagrimales y sistema nervioso central. La afectación ocular ocurre en el 20-40% de los casos, siendo casi en el 20% la primera manifestación. La sarcoidosis puede afectar la conjuntiva, la espisclera y rara vez, la órbita y la esclera. La iridocliclitis es la complicación más frecuente; puede ser aguda o crónica. La aguda, generalmente unilateral, afecta típicamente a jóvenes con sarcoidosis aguda. La iridociclitis crónica, con frecuencia bilateral, es más común que la forma aguda. El segmento posterior está afectado en el 25% de los casos y generalmente se asocia a la uveítis anterior. Suele deberse a penetración granulomatosa de los vasos de la coroides y de la retina (45,46).

-Las causas de uveítis según su localización se exponen en la tabla II.

Clasificación

Debido a la heterogeneidad de las uveítis, se han propuesto varias clasificaciones (47). Clásicamente las más utilizadas son las clasificaciones anatómica, clínica, patológica y etiológica. Recientemente, los miembros del International Workshop of uveitis han propuesto una nueva clasificación basada en la localización, el curso clínico, el grado de inflamación y la evolución de la actividad de las uveítis (48).

Es la más utilizada. Se basa en la localización primaria del segmento ocular que se considera origen del proceso inflamatorio (48,49) (Tabla III). Se distinguen así cuatro tipos de uveítis:

•Uveítis anterior: es la forma más frecuente (60%). Afecta al iris, cuerpo ciliar o a ambos. Suele ser aguda y autolimitada (Fig. 1).

•Uveítis intermedia: representa entre el 5 y el 13% aproximadamente de las uveítis. La localización primaria de la inflamación es el cuerpo vítreo. Se denomina pars planitis cuando se trata de uveítis intermedia de causa idiopática, la más frecuente (> 50%); y cuando se asocia a infecciones o a enfermedades sistémicas se usa el término uveítis intermedia.

•Uveítis posterior: representa el 15% de las uveítis. Puede afectar a la coroides, retina y la porción posterior del cuerpo vítreo. Clásicamente se ha considerado la vasculitis retiniana dentro de las uveítis posteriores.

]]> •Panuveítis: afecta a toda la úvea y constituye el 20% de todas las uveítis.

-Clasificación clínica: según forma de inicio, duración y curso de la uveítis.

•Según el comienzo, éste puede ser súbito o insidioso.

•Según la duración, ésta puede ser limitada (≤ 3 meses) o persistente (> 3 meses).

-Grado de inflamación y complicaciones. Las uveítis también se clasifican según la presencia de células y proteínas ("flare") en la cámara anterior. Así, se pueden distinguir 6 grados:

•Grado 0, cuando existe < 1 Célula en la Cámara Anterior (CCA) y no existen proteínas.

•Grado 0,5+, cuando existen entre 1-5 CCA.

•Grado 1+, cuando existen entre 6-15 CCA, con ligera presencia de proteínas.

]]> •Grado 2+, cuando existen entre 16-25 CCA, con moderada presencia de proteínas (exudado proteináceo claro, si bien persisten los detalles iridianos).

•Grado 3+, cuando existen entre 26-50 CCA, con marcada presencia de proteínas (no se distinguen los detalles iridianos).

•Grado 4+, cuando existen > 50 CCA, con intensa presencia de proteínas (depósito de fibrina).

Asimismo también es importante especificar la presencia o ausencia de hipopion.

-Grado de actividad. Según la evolución de la actividad, encontramos:

•Inactiva: sin células en cámara anterior.

•Empeoramiento de actividad: aumento en 2 grados el nivel de inflamación (células en cámara anterior, turbidez vítrea) o cambio del grado 3+ al 4+.

•Mejoría de actividad: disminución de 2 grados el nivel de inflamación o descenso al grado 0.

•Remisión de actividad: inactividad de la enfermedad 3 meses después de la suspensión del tratamiento de la uveítis.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas de la uveítis dependen de la zona de la úvea afectada.

-Uveítis anterior.

•Uveítis anterior aguda: los principales síntomas son fotofobia, dolor, enrojecimiento, disminución variable de la agudeza visual y lagrimeo. En la exploración oftalmológica se objetiva hiperemia iridiana y ciliar periquerática, miosis y exudación en la cámara anterior (fenómeno Tyndall). Otros signos pueden ser precipitados queráticos y sinequias.

•Uveítis anterior crónica: los síntomas son menos evidentes que en la aguda. Suele haber mayor turbidez visual.

-Uveítis intermedia.

La sintomatología es más inespecífica. El síntoma de presentación suele ser las miodesopsias aunque alguna vez puede comenzar con pérdida de visión central debido al edema macular cistoide crónico. En la mayoría de los casos la parte externa del ojo no está alterada, sin signos inflamatorios. La cámara anterior presenta escasas o ninguna célula y en el fondo de ojo hay ausencia de lesión inflamatoria focal. El signo más característico es la vitritis donde se objetiva infiltrado celular prominente y agregados de células en la parte inferior denominado "bolas de nieve o algodón".

-Uveítis posterior.

Los dos síntomas de las uveítis posteriores son las miodesopsias y la disminución de la agudeza visual. Puede cursar sin participación del segmento anterior. En el fondo de ojo puede haber un grado variable de turbidez vítrea, exudados focales en coroides y retina, vasculitis o desprendimiento exudativo de la retina.

Aproximación diagnóstica

Como ocurre siempre que se haga una correcta praxis médica, se debe intentar averiguar la causa de la uveítis, puesto que de ello depende el tratamiento y el pronóstico. La dificultad radica en el elevado número de síndromes conocidos y su elevada variabilidad semiológica, lo que obliga en muchas ocasiones a aplicar tratamientos empíricos. No obstante, hay que tener en cuenta que en más del 50% de los casos no se llega al diagnóstico de ninguna entidad y es preciso etiquetar el cuadro de uveítis idiopática. Distintos estudios han demostrado que el uso indiscriminado de pruebas complementarias no aumenta la rentabilidad diagnóstica. Se deben utilizar protocolos individualizados y éstos deben incluir las características en la exploración oftalmológica (localización anatómica, comienzo, duración, curso, grado de inflamación y complicaciones y grado de actividad) ya que orientarán a posibles enfermedades sistémicas (Tabla IV).

A todos los pacientes se les debe realizar una historia clínica con una anamnesis por aparatos completa, una exploración física incluyendo la exploración del esqueleto axial y unas pruebas complementarias básicas. Posteriormente y de forma individualizada según el tipo de uveítis, los datos de la anamnesis y los resultados de las pruebas realizadas se puede establecer un listado de posibilidades diagnósticas en base a las cuáles se practicarán otras pruebas más específicas (50-53).

En la historia clínica se hará mención especial a la edad, sexo, antecedentes familiares, personales y epidemiológicos, hábitos sexuales y hábitos tóxicos, toma de fármacos (54-56) como bifosfonatos (57,58), metipranolol tópico, topiramato, rifabutina (59), sulfonamidas, inmunorrecuperación tras triple terapia antirretroviral (HAART, highly active antiretroviral therapy) (60), etc.

En las pruebas complementarias básicas se incluirán siempre el hemograma, VSG, coagulación, bioquímica de sangre completa y proteinograma; bioquímica de orina; serología luética y prueba de la tuberculina (Mantoux); electrocardiograma, radiografía de tórax posteroanterior y lateral; y una autoinmunidad básica que incluya la determinación anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoideo, HLA B 27 y B5.

Según la localización anatómica de la uveitis se realizarán junto a las pruebas complementarias básicas, unas pruebas específicas (Tabla V), u otras, si se estima oportuno en función del resultado de la anamnesis y de las pruebas anteriores:

-Tipaje HLA. Se asocia a distintas entidades estando presente el HLA B27 en cerca del 90% de los pacientes con espondilitis anquilosante, 80% en pacientes con síndrome de Reiter, 75% con artritis psoriásica (75%) y 50% com enfermedad inflamatoria intestinal. Existen otras frecuentes asociaciones, como son el HLA B 5/51 con la enfermedad de Behçet, el HLA B29 con la coroidopatía de Birdshot, el HLA A 1 con la sarcoidosis sarcoidosis, el HLA A 11 con la oftalmía simpática y el HLA B 53 con el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada y la crisis granulocítica.

-Tomografía computarizada (TC) torácica y gammagrafía con galio pueden ser útiles pára el diagnóstico de sarcoidosis.

]]> -TC craneal y/o Resonancia Magnética si existe clínica neurológica asociada o sospecha de lesiones ocupantes de espacio (p. ej. linfoma).

-Ecografía ocular para tumores intraoculares y síndromes de enmascaramiento.

-Serología intraocular de humor acuoso/vítreo, si fuera necesario.

-Citología, útil en entidades como linfoma intraocular, toxoplasmosis, etc.

-Cultivos de aspirado acuoso o vítreo y PCR (Polymerase Chain Reaction). Especialmente útil para: toxoplasma, tuberculosis, virus herpes, lúes, virus de Epstein Barr, varicela, Thropheryma whipplei, etc.

-Biopsia de tejidos intraoculares, de gran utilidad en el diagnóstico de tumores, sobre todo linfoma intraocular.

-Estudio de autoinmunidad más específico, según la sospecha clínica.

Tratamiento

El tratamiento apropiado de la uveítis dependerá de la extensión, la gravedad, la presencia de complicaciones, así como de la causa. Cuando se trata de una uveítis de causa infecciosa el tratamiento es el específico de dicha infección. Así, el tratamiento para la toxoplasmosis incluye pirimetamina, sulfadiacina y ácido polínico, junto con corticoides según el grado de inflamación (61). En caso de alta sospecha clínica de tuberculosis, se inicia un tratamiento empírico, el mismo que para otras formas de la enfermedad, siendo de 6 meses en inmunocompetentes y hasta 1 año en inmunodeprimidos (13-15). Ante una uveítis anterior por virus herpes simple, el tratamiento es con aciclovir tópico y ciclopléjicos; mientras que cuando existe afectación posterior se suele requerir tratamiento sistémico (16-18,62).

Los principales agentes para el tratamiento de estas entidades clínicas se resumen a continuación: 1) corticoides, 2) inhibidores de calcineurina (ciclosporina A y tracolimus), 3) antimetabólicos (azatioprina, micofenolato de mofetilo y metotrexate), 4) alquilantes (ciclofosfamida y clorambucil) y 5) agentes biológicos como los Anti-TNF.

CORTICOIDES

-Tópicos: de primera elección. Principalmente en uveítis anteriores agudas.

-Inyección periocular: cuando se necesita mayor efecto en el segmento posterior. Con la preparación depot se consigue una acción prolongada. Indicado en uveítis anterior aguda grave, uveítis intermedia, y como tratamiento adjunto al tópico o sistémico en casos de uveítis anteriores crónicas resistentes y en pacientes mal cumplidores.

-Sistémicos: primer escalón en caso de no respuesta al tratamiento tópico. Dosis de 1 mg/kg/día durante un mes. Disminuir progresivamente la dosis (en 3 meses aproximadamente) para evitar efectos secundarios.

INHIBIDORES DE CALCINEURINA

-Ciclosporina A: es un fármaco que produce inmunosupresión selectiva de linfocitos T. Actúa rápidamente y es más efectiva cuando se usa con glucocorticoides. Está indicado como segundo escalón en las uveítis secundarias a enfermedad de Behçet, ACJ, la enfermedad de VKH, coroiditis y panuveitis idiopáticas entre otras. La dosis es de 5-10 mg/kg/día en dos tomas, durante 3 meses tras respuesta terapeútica y posteriormente iniciar descenso. Tiene efecto dosis dependiente. Es bien tolerada y los principales efectos secundarios son la afectación renal y la hipertensión arterial. Su principal problema es la recidiva tras la suspensión del tratamiento (65,66).

-Tacrolimus: se utiliza en la enfermedad de Behçet y en caso de uveítis posteriores con ausencia de respuesta a la ciclosporina normalmemte (67). Dosis de 0,15 mg/kg/día. Los efectos secundarios son similares a la ciclosporina, pero hay que tener especial atención con la neurotoxicidad.

ANTIMETABOLITOS

-Micofenolato de mofetilo: su uso es cada vez más frecuente con muy buena tolerancia. Varios estudios demuestran buena respuesta y es útil como ahorrador de glucocorticoides (71,72). Es menos efectivo en monoterapia. Se suele emplear en caso de uveitis posteriores refractrias, tras terapia combinada y asociado a ciclosporina. La dosis es de 0,5-2 g/12 horas.

-Metotrexate: indicado en uveítis HLA B27, ACJ, sarcoidosis, artritis psoriásica y otras espondiloartropatías, vasculitis retiniana, enfermedad de Behçet y panuveitis idiopática, entre otras (73). Dosis de 7,5-25 mg/semana, asociado a ácido fólico. Tiene pocos efectos secundarios, consiguiéndose respuesta hasta en el 70% de los casos.

ALQUILANTES

-Ciclofosfamida: se ha usado con éxito en pacientes con uveítis refractaria a otros inmunosupresores con severo compromiso de la agudeza visual. Indicada especialmente en vasculitis retiniana. Se puede administrar en forma de bolus intravenoso o vía oral. Los efectos secundarios son la toxicidad gonadal, inmunodepresión y la cistitis hemorrágica (74).

-Clorambucil: se utiliza en caso de no respuesta a otros inmunosupresores. Indicado en la enfermedad de Behçet con afectación del sistema nervioso central (75). Los efectos secundarios son el riesgo de linfoma o leucemia. Se recomienda su uso durante periodos cortos, normalmente no mayores a 6 meses.

BIOLÓGICOS

-Anti-TNF: son fármacos capaces de inhibir la acción del TNF alfa (76). Existen dos tipos: los receptores solubles (etanercept) y los anticuerpos anti TNF (infliximab y adalimumab).

•Infliximab: fármaco eficaz en pacientes con afectación ocular resistente a corticoides, azatioprina o ciclosporina. Está especialmente indicado en vasculitis retiniana y vitritis (77-80).

•Etanercept: estudios demuestran eficacia en la enfermedad de Behçet, pero no es tan eficaz en las lesiones oculares como el anterior (81,82).

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Dirección para correspondencia: ]]> Luz Marina Calvo Hernández.
e-mail: lucicalvoh@hotmail.com
Rosa María Bautista Salinas.
e-mail: rosa_bautista@yahoo.es

Trabajo aceptado: 30 de octubre de 2007