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<article-title xml:lang="es"><![CDATA[Manifestaciones orales secundarias al tratamiento oncológico: Pautas de actuación odontológica]]></article-title>
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<abstract abstract-type="short" xml:lang="en"><p><![CDATA[Nowadays cancer treatment is mainly based in administration of chemoradiotherapy. The target of most of the antineoplastic agents are epithelial basal cells. Chemoradiotherapy is associated to local and systemic side effects. Among them, the most frequent are mielosuppression, oral mucositis, nauseas, vomiting and alopecia. Oral cavity is commonly affected, usually in form of mucositis which sometimes affect patient’s quality of life. There are no universally standard therapies to prevent or treat chemoradiotherapy side effects. In this paper we show some dental protocols in order to manage the problem.]]></p></abstract>
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</front><body><![CDATA[  <font face="Verdana" SIZE="4">    <p>&nbsp;</p>    <p>&nbsp;</p>    <p><b><a name="inicio"></a>Manifestaciones orales secundarias al tratamiento oncológico. Pautas de actuación odontológica</b></p>    <p><b>Chemorradiotherapy - induced oral manifestations. Dental management</b></p>    <p>&nbsp;</p>    <p>&nbsp;</p>    <p></font><font face="Verdana" SIZE="2"><b>Sabater Recolons M.M.<sup>*</sup>, Rodríguez de Rivera Campillo M.E.<sup>*</sup>, López López J.<sup>**</sup>, Chimenos Küstner E.<sup>**</sup></b></font></p> <font face="Verdana" SIZE="2">     <p>* Prof. Asociado Medicina Bucal. Facultad de Odontología. Universidad de Barcelona.    <br> ** Prof. Titular Medicina Bucal. Facultad de Odontología. Universidad de Barcelona.</p> </font>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p><font face="Verdana" size="2"><a href="#back">Dirección para correspondencia</a></font></p>     <p>&nbsp;</p>     <p>&nbsp;</p>     <p>&nbsp;</p>  <hr size="1">     <p><font face="Verdana" size="2"><b>RESUMEN</font></p> </b> <font face="Verdana" size="2">     <p>El tratamiento del cáncer se basa en la administración de quimiorradioterapia  asociada a cirugía, en función del tipo y estadiaje del tumor. La mayor parte de  fármacos antineoplásicos actúan de manera indiscriminada sobre las células de la  capa basal del epitelio, alterando su capacidad de renovación. Esto conlleva la  aparición de una serie de efectos secundarios tanto locales como sistémicos  entre los que destacarían: la mielosupresión, la mucositis, las náuseas y  vómitos y la alopecia. Asimismo, la administración de determinados citostáticos  implica una mayor incidencia y gravedad de estas complicaciones.    <br> La afectación de la cavidad bucal en forma de mucositis, es uno de los efectos  secundarios más frecuentes del tratamiento oncológico, afectando en ocasiones su  calidad de vida. Actualmente no existen protocolos estandarizados para tratar  los efectos secundarios bucales de la quimiorradioterapia, aunque se han  publicado algunas normas de actuación. En este trabajo se resumirán algunas  pautas odontológicas para su manejo.</p>     <p><b>Palabras clave</b>: Quimiorradioterapia, Efectos secundarios, Cavidad oral,Tratamiento odontológico.</p> <hr size="1">     <p><b>SUMMARY</b></p>     <p>Nowadays cancer treatment is mainly based in administration of  chemoradiotherapy. The target of most of the antineoplastic agents are  epithelial basal cells. Chemoradiotherapy is associated to local and systemic  side effects. Among them, the most frequent are mielosuppression, oral mucositis,  nauseas, vomiting and alopecia.    ]]></body>
<body><![CDATA[<br> Oral cavity is commonly affected, usually in form of mucositis which sometimes  affect patient’s quality of life. There are no universally standard therapies to  prevent or treat chemoradiotherapy side effects. In this paper we show some  dental protocols in order to manage the problem.</p>     <p><b>Key words: </b>Chemoradiotherapy, Side effects, Oral cavity, Dental management.</p> </font> <hr size="1">     <p>&nbsp;</p>     <p>&nbsp;</p>     <p><font face="Verdana"><b>Introducción</b></font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">El desarrollo de un tratamiento eficaz contra  el cáncer sigue siendo un objetivo determinante de la investigación biomédica. A  pesar de los avances existentes en diversos campos de la oncología, el  tratamiento del cáncer sigue basándose fundamentalmente en la administración de  quimioterapia asociada o no a radioterapia y a cirugía (1).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Los primeros fármacos antineoplásicos surgieron  a partir de la Segunda Guerra Mundial cuando se observó que el gas mostaza  provocaba hipoplasia medular y de los ganglios linfáticos. Desde entonces se han  ido incorporando diversos agentes citostáticos cuya acción tiene lugar en  diferentes fases del ciclo reproductor celular. La mayoría actúan de manera  indiscriminada sobre las células de la capa basal del epitelio, alterando su  capacidad de renovación. Por ello, es frecuente la aparición de efectos  secundarios entre los que destacan: la mielosupresión, la mucositis, las náuseas  y vómitos y la alopecia (1,2).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">La afectación de la cavidad bucal,  principalmente en forma de mucositis, es uno de los efectos secundarios más  frecuentes de la quimiorradioterapia y uno de los que causa mayor disconfort al  paciente. Altera funciones fundamentales como la fonación, la alimentación y la  deglución y además se acompaña de dolor (3-5). También son comunes la alteración  del flujo salival, la sobreinfección de las lesiones orales y la posibilidad de  hemorragias gingivales. Más tardíamente puede también aparecer trismus,  osteorradionecrosis y disfagia (6).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">No existe actualmente ningún protocolo  preventivo o terapéutico que sea totalmente eficaz en el manejo de los efectos  secundarios bucales. Existe controversia en relación al tratamiento de las  complicaciones agudas, sobre todo de la mucositis. En este trabajo, nos  planteamos resumir algunas pautas odontológicas a considerar en el manejo de las  complicaciones bucales del tratamiento oncológico.</font></p>     <p>&nbsp;</p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p><b><font face="Verdana">Efectos secundarios bucales del tratamiento oncológico</font></p> </b>     <p><font face="Verdana" size="2">Los principales efectos secundarios bucales de  la quimiorradioterapia se pueden agrupar en cuatro grandes apartados: mucositis,  xerostomía, infecciones y hemorragia.</font></p> <b>     <p><font face="Verdana" size="2">Mucositis</font></p> </b>     <p><font face="Verdana" size="2">La mucositis es una reacción inflamatoria que  afecta a la mucosa de todo el tracto gastrointestinal, aunque suele adquirir un  mayor protagonismo en el área orofaríngea. Presenta una prevalencia que oscila  entre el 30-85% y es una de las causas más importantes de morbilidad tras la  administración de quimiorradioterapia (3,4,7,8).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Su etiopatogenia no está totalmente aclarada,  aunque se han descrito una serie de factores de riesgo asociados a su aparición,  relacionados principalmente con el tipo de tratamiento oncológico y con factores  individuales del paciente. Pautas de quimioterapia en las que intervengan  ciclofosfamida, ara-C, melfalán, busulfán, 5-fluoracilo o metotrexate se asocian  a una mayor incidencia de mucositis (33-100%) (3,7,9). Asimismo, diversos  autores relacionan un buen estado bucodental y una buena higiene oral durante el  tratamiento oncológico, con una menor incidencia y gravedad de mucositis  (3,10-12).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Clínicamente, la mucositis puede presentar  diferentes grados de afectación, desde un mínimo eritema, edema o sensación de  quemazón hasta grandes y dolorosas úlceras que impiden la alimentación por vía  oral del paciente y necesitan de la administración de derivados opiáceos. Cuando  la mucositis es secundaria a quimioterapia, se localiza fundamentalmente en  epitelio no queratinizado (paladar blando, mucosa vestibular, cara interna de  labios, cara ventral de la lengua y suelo de boca). Si aparece tras la  administración de radioterapia, la lesión afectará toda el área de irradiación  por lo que no existirían zonas &quot;inmunes&quot; a la mucositis (2,13,14).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">El dolor que acompaña a la mucositis puede ser  tan intenso, que altera la calidad de vida del paciente limitando funciones  bucales básicas como hablar, deglutir saliva o alimentarse (2,4).</font></p> <b>     <p><font face="Verdana" size="2">Xerostomía</font></p> </b>     <p><font face="Verdana" size="2">La sequedad bucal es asimismo un efecto  secundario frecuente tras la administración de quimiorradioterapia. Su aparición  agravaría la mucositis convirtiendo a la mucosa oral en más susceptible tanto al  factor traumático como a las posibles infecciones. Además, a medio plazo sería  responsable de una mayor incidencia de caries dental sobre todo cervical y  radicular (2,15,16).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">La xerostomía es más acusada tras la  radioterapia del área cérvico-facial, ya que la irradiación incide de forma  directa sobre las glándulas salivales. Suele aparecer a los pocos días del  inicio del tratamiento, con dosis superiores a 15 Gy. Se manifiesta con una  sensación de una saliva más espesa y viscosa por afectación de las células  acinares. Puede ser permanente en algunos pacientes (dosis entre 40-60 Gy).  Cuando la xerostomía es secundaria a quimioterapia suele ser transitoria y  reversible y viene precedida de una sensación de gusto metálico (6).</font></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p><font face="Verdana" size="2">Precediendo a la sequedad bucal y a la  mucositis, puede aparecer disgeusia y glosodinia debida a la afectación de las  papilas linguales por la quimioterapia y por la desmielinización de las fibras  nerviosas. Además, se han identificado algunos citostáticos en la saliva de  pacientes que reciben quimioterapia, entre ellos el 5-fluoracilo, el etopósido,  el metotrexate o el melfalán que en general, se asocian a una mayor incidencia  de mucositis (6,9,16,17).</font></p> <b>     <p><font face="Verdana" size="2">Infecciones</font></p> </b>     <p><font face="Verdana" size="2">La presencia constante de microorganismos en la  cavidad bucal es un factor de riesgo para la aparición de infecciones durante la  quimiorradioterapia, agravado por una higiene oral deficiente y un estado  inmunitario disminuido por la mielosupresión (3,9). La quimioterapia produce una  neutropenia aproximadamente a los siete días de su inicio, por lo que las  infecciones durante este período (bacterianas, fúngicas y reactivaciones del  virus del herpes simple entre otras), constituyen una de las complicaciones más  graves, pudiendo llevar incluso a la muerte del paciente (4,15,18). Epstein y  cols (4) señalan que más de un 25% de las sepsis en los pacientes oncológicos,  podrían tener su origen en la cavidad bucal. Asimismo refieren que un 70% de los  pacientes que reciben un trasplante de médula ósea y con mucositis podrían  presentar bacteriemia por <i>Streptococcus viridans</i>.</font></p> <b>     <p><font face="Verdana" size="2">Hemorragia</font></p> </b>     <p><font face="Verdana" size="2">La alteración de la hemostasia es un fenómeno  relativamente común en algunas enfermedades neoplásicas, sobre todo las que  afectan al tejido linfohematopoyético. La posibilidad de que un paciente con  cáncer sufra una hemorragia en la cavidad bucal estaría en función de la  plaquetopenia ocasionada tanto por la enfermedad de base como por la  mielosupresión debida a la quimioterapia (19,20).</font></p>     <p>&nbsp;</p>     <p><b><font face="Verdana">Pautas de actuación odontológica</font></p> </b>     <p><font face="Verdana" size="2">Es fundamental que el paciente oncológico acuda  al odontoestomatólogo antes de iniciar el tratamiento. De todos modos si el  paciente ya hubiera iniciado la quimiorradioterapia, el control y la supervisión  odontológicos pueden realizarse durante la misma, en los intervalos, o incluso  después del tratamiento.</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Antes de efectuar cualquier tratamiento  odontológico es imprescindible la realización de una historia clínica médica y  una exploración bucodental completa. Asimismo es conveniente practicar una  radiografía panorámica y otras exploraciones complementarias que se consideren  oportunas.</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Dividiremos el manejo de las complicaciones  bucales del tratamiento oncológico en tres apartados (6):</font></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<blockquote>     <p><font face="Verdana" size="2">1. Antes de iniciar tratamiento oncológico.    <br> 2.  Durante el tratamiento oncológico.    <br> 3. Después del tratamiento oncológico.</font></p> </blockquote> <b>     <p><font face="Verdana" size="2">1. Antes del inicio del tratamiento oncológico</font></p> </b>     <p><font face="Verdana" size="2">En esta fase, es fundamental la eliminación de  todos los focos sépticos tanto dentales como periodontales. Las exodoncias  simples deben realizarse como mínimo unos 15 días antes de la  quimiorradioterapia. Si las exodoncias son quirúrgicas se deberían practicar de  4 a 6 semanas antes. Asimismo, deben obturarse las caries y ajustarse las  prótesis removibles para eliminar los posibles factores traumáticos. También  será imprescindible instruir y motivar al paciente para que realice una  cuidadosa higiene de su cavidad bucal que puede complementarse con enjuagues  fluorados o antisépticos sin alcohol (21,22).</font></p> <b>     <p><font face="Verdana" size="2">2. Durante el tratamiento oncológico</font></p> </b>     <p><font face="Verdana" size="2">En este período, el paciente suele presentar ya  algunas manifestaciones orales, principalmente en forma de mucositis. En función  de la gravedad de las mismas, existen diversos protocolos que incluyen  diferentes fármacos y soluciones antisépticas y anestésicas. Estas soluciones  son utilizadas como agentes preventivos y/o terapéuticos en la mayoría de  hospitales oncológicos a pesar de que la literatura no las recomienda de forma  generalizada (4,23,24).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Entre estos protocolos, destacan, uno  recomendado por especialistas en farmacología hospitalaria (24) y el de Levy-Polack  (25), ambos de características bastante similares. Consisten fundamentalmente en  la eliminación de la placa bacteriana (suero salino/ solución bicarbonatada),  enjuagues con clorhexidina al 0,12%, aplicación tópica de povidona yodada y  enjuagues con nistatina cada 8 h.</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">También es importante mantener una buena  hidratación de la mucosa oral mediante una ingesta hídrica adecuada y de los  labios con soluciones a base de carboximetilcelulosa. No se recomienda la  vaselina por su intenso efecto de sequedad posterior. Las prótesis removibles  deben mantenerse fuera de la boca hasta que la mucositis haya cicatrizado y  están totalmente prohibidos los colutorios con excipiente alcohólico (24,26).</font></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p><font face="Verdana" size="2">Una vez iniciada la quimiorradioterapia,  diversos estudios coinciden en la importancia de mantener una buena higiene oral  como un factor que reduciría la incidencia y gravedad de la toxicidad mucosa  (3,10,23). La higiene oral debe llevarse a cabo mediante cepillado dental o  enjuagues 3 veces/día tras las comidas principales. Siempre que sea posible, el  cepillado será prioritario, excepto en los pacientes que presenten parámetros  hematológicos alterados (habitualmente leucocitos &lt;500/mm<sup>3</sup>, plaquetas  &lt;50.000/mm<sup>3</sup>) o bien no puedan cepillar por la gravedad de la  afectación mucosa. En estos casos, pueden realizar enjuagues con solución salina  al 0,9% de cloruro sódico o con solución de bicarbonato al 5% para eliminar  detritus (2,6,18). Los enjuagues con peróxido de hidrógeno diluido en agua o  suero salino no se recomiendan más de uno o dos días ya que dificultarían la  granulación del tejido (24).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Existen pocos estudios que evalúen la eficacia  del cepillado dental durante la quimioterapia. De hecho, sigue siendo motivo de  controversia, aunque algunos autores recomiendan su uso de forma habitual ya que  no han observado un mayor riesgo de bacteriemia. Sin embargo aconsejan que tras  ser utilizado, se sumerja el cepillo dental en una solución de clorhexidina al  0,12% y se aclare con agua destilada o suero salino estéril antes de su  reutilización (27-29).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Tras la remoción de la placa, algunos autores  recomiendan enjuagues con alguna solución antiséptica entre las que destacan: la  clorhexidina al 0,12% cada 6-8 h o la bencidamina al 0,15% cada 2-3 horas, ésta  última principalmente en pacientes irradiados (30-32). El uso de clorhexidina  durante la mucositis está ampliamente difundido, aunque los resultados son  contradictorios (15,23,24). Epstein y cols y Pitten y cols (30,33) comentan que  dado que la cavidad bucal podría ser responsable del 25-50% de sepsis en  pacientes inmunodeprimidos, la clorhexidina sería útil como profilaxis de la  mucositis ya que disminuiría la carga microbiana oral tanto bacteriana como  fúngica.</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Si se sospecha sobreinfección candidiásica, uno  de los antifúngicos tópicos más utilizados es la nistatina a dosis de  250-500.000 </font><font face="Verdana" size="2">UI/6 h, aunque también puede aplicarse miconazol en gel que en  ocasiones es mejor tolerado (7,21,30).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Para el tratamiento del dolor bucal,  clásicamente se han administrado anestésicos locales en forma de soluciones  orales de aplicación tópica, principalmente clorhidrato de lidocaína viscosa al  2% cada 4-6 h. Con ella, el paciente experimentaría un alivio temporal de su  sintomatología que le permitiría alimentarse. Sin embargo, la administración de  lidocaína presenta una serie de efectos secundarios (quemazón al aplicarla,  náuseas, alteración del gusto y del reflejo nauseoso y absorción sistémica entre  otros) que limitan su uso en algunos pacientes (4,23,24,34). La difenhidramina y  la benzocaína, agentes con efectos anestésicos sobre la mucosa oral son  empleados con mucha menor frecuencia y no han demostrado su eficacia en cuanto a  la incidencia de mucositis (4,23).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">La aplicación de algunos protectores de la  mucosa para disminuir el dolor bucal asociado a la mucositis (sucralfato,  hidróxido de magnesio) ha mostrado resultados dispares (4,23,35). Recientemente,  algunos autores (36,37) han ensayado un protector de la mucosa oral formado  fundamentalmente por polivinilpirrolidona (PVP) y ácido hialurónico que se  mostraría eficaz tanto en la disminución del dolor bucal como en la reducción  del grado de mucositis. Su mecanismo de acción es local formando una barrera  protectora que evitaría la estimulación de las terminaciones nerviosas  expuestas. Además dado que no presenta absorción sistémica, sus efectos  secundarios serían locales y de baja prevalencia. Su administración se  recomendaría en fases precoces de mucositis (grados I-II de la OMS) tres  veces/día, una hora antes de las comidas. Sin embargo son necesarios más  estudios, que confirmen estos resultados.</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Para aliviar el dolor bucal, además de los  preparados tópicos, suelen administrarse analgésicos por vía oral o parenteral  de forma escalonada. Una de las pautas a seguir consistiría en paracetamol o  metamizol, cambiando si no existe mejoría, a antiinflamatorios no esteroideos  (si no hay contraindicación hematológica ni alteraciones gástricas). Si éstos no  son suficientes, se administraría morfina por vía parenteral controlando al  máximo los efectos secundarios (38).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Si es necesario practicar alguna intervención  odontológica cruenta durante la quimioterapia, debe tenerse en cuenta el estado  general y hematológico del paciente y contactar con el oncólogo responsable. Si  ésta es imprescindible, se recomienda realizarla en medio hospitalario; cuando  las plaquetas son inferiores a 50.000-80.000/mm<sup>3</sup> debe practicarse previamente una transfusión y siempre realizarse en ambiente  estéril. Si el paciente se ha recuperado de la neutropenia y su coagulación está  dentro de valores normales, puede realizarse en consulta, siendo el máximo de  conservadores posible. Para controlar el sangrado, se aplicarán gasas empapadas  en ácido tranexámico haciendo compresión durante unos minutos (6).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">En el apartado de la alimentación, recordar que  durante las fases de neutropenia, la dieta debe contener una baja carga  microbiana. En este sentido, no pueden ingerirse alimentos crudos (ensalada,  frutas, verduras), ni frescos (quesos, yogures) y el agua debe ser embotellada.  Tampoco están permitidos alimentos picantes, ácidos ásperos o salados que  contribuirían aumentar la alteración mucosa (4,18).</font></p> <b>     <p><font face="Verdana" size="2">3. Después del tratamiento oncológico</font></p> </b>     ]]></body>
<body><![CDATA[<p><font face="Verdana" size="2">Tras la finalización del tratamiento  oncológico, no debe olvidarse el cuidado y mantenimiento de la cavidad bucal ya  que determinados efectos secundarios se manifiestan más tardíamente. En los  pacientes irradiados por neoplasias de cabeza y cuello, la intensa sequedad  bucal remanente y muchas veces definitiva, aumenta el riesgo de caries sobre  todo cervicales y radiculares, dificulta el ajuste de las prótesis y puede ser  una de las causas de necrosis en tejidos blandos. Asimismo la xerostomía  convierte a la mucosa oral en más susceptible a irritaciones traumáticas e  infecciones. Para paliar la sequedad bucal, debe mantenerse una ingesta hídrica  mínima de 1,5 litros de agua diarios. Se dispone de sustitutos salivales en  formulaciones magistrales a base de carboximetilcelulosa, glicerol y sorbitol,  pero suelen ser mal tolerados por el paciente a causa de su viscosidad  produciendo náuseas. En algunos casos estaría indicada la administración de  pilocarpina aunque controlando los posibles efectos secundarios (5-10 mg por vía  oral 2 v/día) (23,24,39).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Para el tratamiento de las caries, aparte de  las obturaciones y la correcta higiene oral, es conveniente realizar  fluorizaciones en consulta con flúor al 1,23% en cubetas, o en el domicilio  (flúor al 0,2% semanal o bien al 0,05% diario) durante varios meses. En  ocasiones se pueden aplicar trimestralmente cubetas de gel de clorhexidina al  0,2%. También se recomienda una dieta baja en hidratos de carbono y en alimentos  ácidos, picantes o ásperos (6).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Si se presenta trismus debido a fibrosis de los  músculos masticatorios tras la irradiación, puede realizarse mecanoterapia o  cinesioterapia (6,39).</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">No se recomienda realizar ninguna intervención  odontológica agresiva (exodoncias fundamentalmente) hasta pasados 6 meses de  finalizar la quimioterapia o 1 año de la radioterapia para evitar el riesgo de  osteorradionecrosis. Si a pesar de las precauciones, aparece, se administrará  oxígeno hiperbárico con la pauta siguiente: máscara de oxígeno al 100%, presión  2,4 atm, 90 minutos al día/5 días por semana) y se realizará una resección ósea  de la zona afectada (6).</font></p>     <p>&nbsp;</p>     <p><b><font face="Verdana">Conclusiones</font></p> </b>     <p><font face="Verdana" size="2">Aunque el manejo de las complicaciones orales  secundarias al tratamiento oncológico es objetivo prioritario de numerosos  estudios, no existen trabajos amplios en los que se valore la eficacia de los  diversos protocolos bucodentales preventivos y/o de tratamiento. Las normas  mencionadas en este trabajo sólo son una aproximación al problema y creemos  necesaria la elaboración de esquemas de actuación que orienten al profesional  antes, durante y después del tratamiento antineoplásico de una forma  estandarizada.</font></p>     <p><font face="Verdana" size="2">Es importante que poco a poco el  odontoestomatólogo se implique y participe en el equipo oncológico  interdisciplinar y que esté en permanente contacto con la Unidad de Oncología  donde se trata al paciente con la finalidad de prevenir y tratar las  complicaciones bucales y mejorar la calidad de vida del paciente oncológico.</font></p>     <p>&nbsp;</p>     <p><b><font face="Verdana">Bibliografía</font></b></p>     ]]></body>
<body><![CDATA[<!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">1. Slapak CA, Kufe DW. Principios del tratamiento del cáncer. En: Harrison-Principios de Medicina Interna. Vol I, 14ª ed. Madrid. Mc Graw-Hill Interamericana de España-SAU,1998:596-11.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222315&pid=S0213-1285200600060000500001&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">2. Eisen D, Esell J, Broun ER. Oral cavity complications of bone marrow transplantation. Seminars in cutaneous Medicine and Surgery 1997;16:265-72.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222316&pid=S0213-1285200600060000500002&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">3. Barasch A, Peterson DE. Risk factors for ulcerative oral mucositis in cancer patients: unanswered questions. Oral Oncol 2003;39:91-100.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222317&pid=S0213-1285200600060000500003&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">4. Epstein JB, Schubert MM. Oropharyngeal mucositis in cancer therapy. Review of pathogenesis, diagnosis and management. Oncology 2003; 17:1767-79.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222318&pid=S0213-1285200600060000500004&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">5. Blijlevens NMA, Donnelly JP, De Pauw BE. Mucosal barrier injury: biology, pathology, clinical counterparts and consequences of intensive treatment for haematological malignancy: an overview. Bone Marrow Transplant 2000;25: 1269-78.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222319&pid=S0213-1285200600060000500005&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">6. Oñate RE, Cabrerizo C. Asistencia odontológica a pacientes oncológicos. En: Bullón P, Macchuca G. Tratamiento odontológico en pacientes especiales. Lab. Normon, 2ª ed 2004:407-43.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222320&pid=S0213-1285200600060000500006&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">7. Knox JJ, Puodzinas ALV, Feld R. Chemotherapyinduced oral mucositis. Prevention and management. Drugs &amp; Aging 2000;17:257-67.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222321&pid=S0213-1285200600060000500007&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">8. Gabriel DA, Shea T, Olajida O, Serody JS, Comeau T: The effect of oral mucositis on morbidity and mortality in bone marrow transplant. Semin Oncol 2003;30:76-83.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222322&pid=S0213-1285200600060000500008&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">9. McCarthy GM, Awde JD, Ghandi H, Vincent M, Kocha WI. Risk factors associated with mucositis in cancer patients receiving 5-fluoracile. Oral Oncol 1998;34:484-90.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222323&pid=S0213-1285200600060000500009&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">10. Dodd MJ, Miaskowki C, Dibble SL, Paul SM, MacPhail L, Greenspan D et al. Factors influencing oral mucositis in patients receiving chemotherapy. Cancer Practice 2000;8:291-7.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222324&pid=S0213-1285200600060000500010&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">11. Rubenstein EB, Peterson DE, Shubert M, Keefe D, McGuire D, Epstein J et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 2004;100:2026-46.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222325&pid=S0213-1285200600060000500011&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">12. López J, Sabater MM, Muñoz J, Roselló X, Grañena A. Evaluación y prevención de las complicaiones orales en los pacientes trasplantados de médula ósea. Estudio clínico. Med Oral 2000; 5:345-54.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222326&pid=S0213-1285200600060000500012&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">13. Stiff P. Mucositis associated with stem cell transplantation: current status and innovative approaches to management. Bone Marrow Transplant 2001;27:S3-11.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222327&pid=S0213-1285200600060000500013&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">14. Sonis ST, Elting L, Keefe D, Peterson DE, Schubert M, Hauer-Jensen M et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury. Pathogenesis, measurement, epidemiology and consequences for patients. Cancer 2004;100: 1995-2025.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222328&pid=S0213-1285200600060000500014&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">15. Epstein JB, Schubert M. Oral mucositis in myelosuppressive cancer therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88: 273-6.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222329&pid=S0213-1285200600060000500015&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">16. Epstein JB, Tsang AH, Warkentin D, Ship JA. The role of salivary function on modulating chemotherapy- induced oropharyngeal mucositis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002;94:39-44.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222330&pid=S0213-1285200600060000500016&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">17. Slavik S, Wu J, Riley C. Salivary excretion of anticancer drugs. Ann NY Acad Sci 1993;694: 319.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222331&pid=S0213-1285200600060000500017&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">18. Gudiol F, Berenguer J, Lisazoaín M, Carratalá J, Capdevila JA. Infecciones en el paciente neutropénico. En: Aguado JM, Almirante B, Fortín J. Protocolos Clínicos SEIMC 2000; 5- 27.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222332&pid=S0213-1285200600060000500018&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">19. Gutierrez R, Ruano M, Herrero A, Jiménez E. Prevención y tratamiento de las lesiones de la mucosa oral secundarias a quimioterapia. Farm Clin 1997;14:588-98.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222333&pid=S0213-1285200600060000500019&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">20. Mozzafari E, Mupparappu M, Otis L. Undiagnosed multiple myeloma causing extensive dental bleeding : report of a case and review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral radiol Endod 2002; 94:448-53.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222334&pid=S0213-1285200600060000500020&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">21. Puyal M, Jimenez C, Chimenos E, López J, Juliá A. Protocolo de estudio y tratamiento de la mucositis bucal en los pacientes con hemopatías malignas. Med Oral 2003;8:10-8.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222335&pid=S0213-1285200600060000500021&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">22. Borowski B, Benhamou E, Pico JL, LapJanche A, Mairgainaud JP, Hayat M. Prevention of oral mucositis in patients treated with high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation: a randomized controlled trial comparing two protocols of dental care. Eur J Cancer B Oral Oncol 1994;30B: 93-7.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222336&pid=S0213-1285200600060000500022&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">23. Demarosi F, Bez C, Carrassi A. Prevention and treatment of chemo and radiotherapy-induced mucositis. Minerva Stomatol 2002;51:173-86.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222337&pid=S0213-1285200600060000500023&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">24. Alonso P, Basté MA, Creus M, Del Pino B, Gómez C, Gómez A et al. Prevención y tratamiento de la mucositis en el paciente onco-hematológico. Farm Hosp 2001;25:139-49.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222338&pid=S0213-1285200600060000500024&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">25. Levy-Polack MP, Sebelli P, Polack NL. Incidence of oral complications and application of preventive protocol in children with acute leukaemia. Spec Care Dentist 1998;18:189-93.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222339&pid=S0213-1285200600060000500025&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">26. Kenny SA. Effect of two oral care protocols on the incidence of stomatitis in haematology patients. Cancer Nurs 1990;13:345-52.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222340&pid=S0213-1285200600060000500026&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">27. Kennedy HF, Morrison D, Tomlison D, Gibson BES, Bagg J Gemmell CG: Gingivitis and toothbrushes: potential roles in viridans  streptococci bacteraemia. J Infect 2002;46:67-70.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222341&pid=S0213-1285200600060000500027&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">28. Bonnaure-Mallet M, Bunetel L, Tricot-Doleux S, Guérin J, Bergeron C, LeGall E. Oral complications during treatment of malignant disease in childhood: effects of tooth brushing. Eur J Cancer 1998;34:1588-91.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222342&pid=S0213-1285200600060000500028&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">29. Cheng KKF, Molassiotis A, Chang AM, Wai WC. Cheung SS. Evaluation of an oral care protocol intervention in the prevention of chemotherapyinduced oral mucositis in paediatric patients. Eur J Cancer 2001;37:2056-63.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222343&pid=S0213-1285200600060000500029&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">30. Epstein JB, Hancock PJ, Nantel S. Oral candidiasis in hematopoietic cell transplantation patients: an outcome-based analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 96:154-63.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222344&pid=S0213-1285200600060000500030&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">31. Solomon C, Arendrf T, Shaikh A. Benzydamine hydrochloride improves oral mucosal health in the immunocompromised patient. South Afric Med J 1996; 86:1136-7.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222345&pid=S0213-1285200600060000500031&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">32. Epstein JB, Stevenson-Moore P. Benzydamine hydrochloride in prevention and management of pain in oral mucositis associated with radiation therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986; 62:145-8.</font>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;[&#160;<a href="javascript:void(0);" onclick="javascript: window.open('/scielo.php?script=sci_nlinks&ref=1222346&pid=S0213-1285200600060000500032&lng=','','width=640,height=500,resizable=yes,scrollbars=1,menubar=yes,');">Links</a>&#160;]<!-- end-ref --><!-- ref --><p><font face="Verdana" size="2">33. Pitten FA, Kiefert T, Buth C, Doelken G, Kramer A. 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