Infección por herpes virus 1-2 como manifestación del síndrome de reconstitución inmune. Actualización y reporte de un caso de difícil diagnóstico
Herpes virus 1-2 infection as a manifestation of the immune reconstitution syndrome. Actualization and case report of difficult diagnose
Casariego Zulema J.*, Butler T.**, Cabrini M.***
* Profesor Titular Universidad de La Plata. Estomatóloga en Infectología, Hospital Juan A. Fernández, Buenos Aires.
** Profesora Adjunta Universidad de La Plata, Universidad Nacional de La Plata.
*** Médica Infectóloga. Unidad de Infectología, Hospital J. A. Fernándes, Buenos Aires.
RESUMEN
Frecuentemente en pacientes Sida las lesiones bucales son de difícil diagnóstico.
Nuestro objetivo es actualizar la etiofisiopatogenia de lesiones producidas por herpes virus como una manifestación del síndrome de reconstitución inmune, en mucosa bucal y presentar un paciente inmunosuprimido con lesiones difícilmente diagnosticables de herpes virus simple 1/2.
Caso clínico. Paciente masculino, 39 años, homosexual, antecedentes de HZV, TBC y ETS. CMV, hepatitis B y Toxoplasmosis negativas y hepatoesplenomegalia, fibrosis granulomatosa peritoneal y adenopatías mesentéricas activas; 12 CD4 y 5,54 log. de carga viral. Se instaló TARV con buena respuesta. Al mes presentó dificultad para hablar, hipersalia, dolor, y lesiones exofíticas en lengua, aspecto rizado, irregular, con surcos, erosiones, úlceras, y pápulas, cubiertas por pseudomembrana amarillenta. Los cultivos resultaron negativos para hongos, bacterias o parásitos. Sucesivas biopsias analizadas por cinco patólogos descartaron malignidad o autoinmunidad. Diagnósticos similares refirieron "reacción inflamatoria crónica". Un sexto experto por detalles histológicos e inmunomarcación con antisuero HSV-I/HSV-II reveló positividad nuclear y citoplasmática Epifluorescencia y microscopía electrónica certificaron el diagnóstico. El Acyclovir 4g/diarios, 4 semanas fue eficaz.
Conclusión. la infección por Herpes virus en pacientes con inmunosupresión severa complica el diagnóstico clínico, por lo cual conviene agotar la búsqueda.
Palabras clave: HZV (herpes zoster varicela), TBC (tuberculosis), ETS (enfermedad de transmisión sexual), CMV (citomegalovirus), TARV (tratamiento antirretroviral de alta eficacia).
SUMMARY
Frequently on Aids patients, oral lesions are difficult to diagnose. ]]>
Our objective is to actualize the etiopathogenie of Herpes virus infection, especially on oral mucosa and to present an immunosupressed patient with atypical oral tonge´s lesions of Herpes virus.
A case report. Male 39 years old, homosexual, with HZV, TBC and ETS history. CMV, B hepatitis and toxoplasmosis negative. Activated hepatospleenmegalia, peritoneum granulomatous fibrosis desease and mesentheric adenopathies. 12/ml CD4 and log 5.54 viral load. Instalation of Haart was succefull. After one month he returned with problems pronounce, excessive salivation, pain and exofitic lesions on his tonge, which offered a goffered, bumpy, ruffled and crimped surface with erosions, ulcers and papules covered by a yellowed pseudomembrana. Cultures of fungus, bacteria or parasiten were negative. Successive biopsies were analized by 5 pathologists who have discarded any malignancy or autoimmune disease. Similar diagnostics referred "chronic inflammatory reaction". A sixth expert, referred that HSV histological details and immunomarcation with HSV-I/HSV-II antiserum corresponded to nuclear and idioplasmatic positivity. Epifluorescence and electronic microscopic certificated diagnose. Acyclovir 4g/daily, four weeks was successful.
Conclusion. Herpes virus infection on patients with severe immunosupression complicate clinicdiagnose, that's why it is convienent to exhaust auxiliary examinations.
Key words: HSV (herpes virus), TBC (tuberculosis), ETS (sexual trasmited disease), CMV (citomegalovirus), HARRT (antiretroviral therapy of high efficacy).
Actualización del tema
Introducción
En los últimos años la terapia combinada para el virus de la Inmunodeficiencia humana adquirida o terapia antirretroviral de alta eficacia ha producido consecuencias muy importantes en cuanto al descenso de la replicación viral.
El ataque por diferentes flancos a la entrada del virus dentro de las células huésped, han disminuido notablemente, los procesos de morbilidad y los índices de mortalidad. Desde el principio de la infección fueron detectadas varias lesiones en la mucosa bucal y órganos vecinos (1-6) considerándose en las primeras épocas, verdaderos predictores de la infección (7). Hoy en día, y de acuerdo a la bibliografía internacional, el panorama ha cambiado (8-10). En aquellos países cuyos planes de salud Pública proveen sin costo para el paciente, los medicamentos a los centros de salud para la aplicación de la terapia de alta eficacia, la incidencia y prevalencia de las lesiones estomatológicas ha disminuido considerablemente (11, 12). Para corroborar este hecho en nuestra población de pacientes HIV+, hemos realizado en la Unidad de Infectología del Hospital Juan A. Fernández de Buenos Aires, en el período comprendido entre 1988 y 1996 con 2.873 lesiones registradas y en 1997 al 2004 con 520, dos estudios epidemiológicos que consistieron en registrar el número de lesiones orales y las prevalencias en pacientes reactivos y luego, efectuar un comparación estadística de proporción con significación de p<0,05. Analizadas y tabuladas todas las lesiones que se registraron en cada período, se logró establecer una diferencia estadísticamente significativa, destacándose solamente las prevalencias de úlceras mayores recidivantes (44,2%), lesiones por papiloma virus (11,9%) y por herpes virus (8,3%) (13, 14) en el segundo período, coincidente con la aplicación de la nueva terapia antirretroviral.
Clínicamente, desde hace veinte años la infección por herpes virus simple en pacientes inmunocomprometidos confirmados, nos ha sorprendido. Las formas atípicas de presentación en la cavidad oral y zonas periféricas nos obligaron, numerosas veces a recurrir a un diagnóstico diferencial exhaustivo. El manejo clínico de los síntomas y signos, generalmente se puede interpretar ya en la primera consulta, debido a que se presentaban las vesículas típicas y el dolor intenso característico, tal como está descrito en la literatura (15). Últimamente numerosos casos de difícil diagnóstico, nos ha obligado a necesitar varias técnicas auxiliares y a recurrir a distintos especialistas en la materia con el fin de arribar a un resultado de certeza.
]]> Si bien se puede certificar rápidamente el diagnostico del herpes virus simple por la presencia de la célula de Tzanck, por medio de la citología exfoliativa, y siendo éste, en la cavidad oral, un método auxiliar de diagnóstico no invasivo, económico y rápido, no es sin embargo absolutamente sensible y específico (coloración por Papanicolao o Giemsa o Wrigt) (16). Al presentar la mucosa bucal tres tipos de estructuras histológicas muchas veces lleva a confundir una reacción infecto-inflamatoria específica con otra que no lo es. Según el sitio, normalmente se observa un epitelio queratinizado o de revestimiento o bien no queratinizado, según las zonas funcionales de la mucosa. Por ejemplo en la superficie del dorso lingual la mucosa especializada ofrece todo tipo de células, algunas descamadas con predominio de eosinofilia y núcleos picnóticos y/o ausentes más una colonización aleatoria de bacterias, e infiltrado de polimorfonucleares, linfocitos y plasmocitos, que muchas veces es normal en los tejidos bucales pero que lleva a confusión. Por lo cual, creemos que este método no siempre debe ser el único a utilizar en caso de una clínica dudosa.
Si se trata de una infección por herpes virus 1-2, la histopatología aún nos es de valor para la observación de los cambios citopáticos, cambio morfológico de la células, la marginación de la cromatina, lisis o necrosis, o vacuolización y /o formación de células gigantes. Durante la multiplicación del virus en el interior de la célula, aparecen estructuras específicas a quienes se las conoce como "cuerpos de inclusión tipo A de Cowdry", que son detalles muchas veces difícil de observar (17).
La inmunohistoquímica ofrece múltiples ventajas. Nos brinda una mayor sensibilidad, y se pueden utilizar tejidos congelados o fijados en formol y secciones en parafina y, la posibilidad de ser contrastada con tinciones de rutina. Además, esta técnica es considerada como una ciencia anatómica que utiliza una metodología inmunológica (18). Su principal utilidad se relaciona con la posibilidad de determinar, con gran precisión, la estirpe de la célula involucrada.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que la Inmunohistoquímica está expuesta a múltiples factores que pueden alterar los resultados. Si éstos no nos garantizan la fiabilidad del procedimiento, tendremos entonces que recurrir a la aplicación de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
En condiciones adecuadas, si bien es el estudio específico de elección, no todos los laboratorios están económicamente posibilitados y solamente los países industrializados pueden disponerlo a discreción. La prueba del anticuerpo fluorescente, hoy en día es el método más rápido, viable y seguro. Se lo usa con más frecuencia para el diagnóstico de encefalitis herpética.
Al tiempo de elegir el método auxiliar de diagnóstico posible, es imprescindible conocer los últimos datos clínicos e inmunológicos del paciente en cuestión. Nos referimos especialmente a estar al tanto si el paciente está bajo prescripción de medicamentos antirretrovirales de alta eficacia. Éstos figuran con las siglas de HAART en inglés o TARV en español.
]]> En pacientes VIH+, moderadamente avanzados en su inmunosupresión, medicados con antirretrovirales, se registran reacciones secundarias de varias infecciones latentes en el organismo. A estos cuadros clínicos se los ha denominado "síndrome de reconstitución inmune" (19-23).La tuberculosis, la retinitis por citomegalovirus (CMV) (24), la queratitis estromal por virus herpes zóster (25), los condilomas acuminados infectados por el papiloma virus humano (PVH) (26), el herpes virus (HSV) con reacciones de primoinfección o recurrencial (27), la hepatitis B (28), la leucoencefalopatía multifocal progresiva (29), entre otras, no producen reacciones orgánicas porque el sistema inmune no reacciona como debería. Al ser instalados los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia, corrigen los defectos inmunes causados por la infección crónica del VIH y las infecciones se hacen presentes.
Como consecuencia, los elementos celulares y proteínas de la inmunidad innata y adaptativa que intervienen en las reacciones de reconocimiento, "homing" y activación linfocitarias, producen las manifestaciones de infecciones oportunistas atípicas y reacciones inflamatorias exacerbadas, con cuadros de adenopatías, hipertermia o fiebre, etc. Es así que adoptan dos patrones de presentación, uno temprano, inmediatamente y antes de los 3 primeros meses después de instalado el TARV y otro, tardío, entre 1 mes y el año o más. De todos modos, esta explicación no llega a dar el diagnóstico de la infección y la morbilidad presente puede algunas veces enmascarar la etiología. Hay que encontrar el agente causal.
Como regla general, la frecuencia de la infección por herpes virus se ha incrementado en los pacientes inmunodeficientes, aún fuera de los tratamientos medicamentosos mencionados.
Nuestra experiencia a través de más de veinte años nos ha llevado a la conclusión que las lesiones que los virus herpes 1 y 2 provocan en la cavidad bucal se presentan modificadas en pacientes VIH reactivos, con niveles importantes de inmunodepresión, tanto en la mucosa bucal como en las mucosas genitourinaria y anal. Hemos observado así mismo, que no solo el estado inmunológico sino también la variedad antigénica del virus, el sexo, la edad y las características de la infección primaria o recidivante, modifican el cuadro clínico. Hemos registrado pacientes adultos con gíngivo estomatitis herpética, o primo infección, presentación típica de la primera infancia o adolescencia y la presencia del HSV2 en los tejidos bucales, típico de infección genital.
La convivencia de estos dos virus de la misma familia se ha explicado debido a factores tales como el incremento de parejas sexuales, antecedentes de otras infecciones de transmisión sexual y la ubicuidad, ya que se instala sobre otras lesiones, caso del Eritema Multiforme Local o el Sarcoma de Kaposi, junto con su congénere el HSV-8.
Las úlceras genitales por HSV-2 han sido relacionadas con la transmisión del VIH, y está comprobada la interrelación con el papiloma Virus Humano (30). Ambos producen infecciones crónicas y recurrentes, y se establecen en forma latente por tiempos prolongados (31). Un cambio en el estado inmunológico y la acción de factores externos, como la luz ultravioleta, o interno, como el estrés, dismetabolismos, infecciones en las vías respiratorias altas y alteraciones hormonales, favorecen su recurrencia.
Mucho se ha escrito sobre este tema, pero es interesante tener en cuenta que ambos virus 1 y 2, pertenecientes a los alfa herpes virus, poseen un ciclo corto de multiplicación, que destruyen las células que infectan y que tienen capacidad para evadir el sistema inmunológico del huésped al ubicarse en los ganglios sensoriales más cercanos, aún en individuos inmunocompetentes.
El HSV-1 es un virus de tamaño mediano que contiene una doble tira de DNA. Este DNA se compone de bases de guanina más citosina en un 67% en el HSV-1 y en un 69% el HSV-2. Contiene 252 capsómeros simétricos de forma cúbica, rodeados por una envoltura que contiene lípidos, por lo cual deducimos su propiedad de atravesar las membranas celulares en forma rápida y pasiva.
Ha sido dificultoso observar la partícula viral hasta la aparición del microscopio electrónico, mediante el cual se pueden detectar las proteínas de envoltura o glucoproteínas unidas a los receptores celulares y también sus propios receptores Fc.
]]> El ADN del herpes virus se transcribe durante su ciclo de replicación por medio de sus ARN polimerasa II y se sintetiza por un mecanismo de círculo giratorio. Recién sintetizado es empaquetado en nucleocápsides vacías, preformadas en el núcleo celular.Estas nucleocápsides por gemación, son las que producen la maduración del virión que, con cubierta, sale de la célula huésped a través de estructuras tubulares comunicadas al exterior. Desde allí, son arrojadas para seguir el ciclo de infección.
La longitud del ciclo de replicación es de 18 horas para el herpes virus-1. Los genes alfa son inmediatos y tempranos, y se expresan prontamente después de la infección. Estos genes se transcriben en ausencia de síntesis de la proteína viral y se ocupan del inicio de la replicación. Los genes Beta se expresan a continuación y son en realidad proteínas y enzimas virales.
Al mismo tiempo que aparecen y proliferan los genes beta, comienza a interrumpirse la fabricación de las proteínas del huésped y producirse su lisis próxima. A continuación, el virus sintetiza los productos gamma o tardíos, representados por la mayoría de las proteínas estructurales del virus.
Se forman aproximadamente 8 proteínas virales: la gD que es la inductora de anticuerpos neutralizantes, la gC que fija el Complemento C3b y la gE receptora específica para la IgG.
Si bien los genomas del HSV-1 y del HSV-2 son semejantes, poseen enzimas restrictivas a cada uno y proteínas únicas, siendo específica para cada uno la gG. Esta proteína gG es la que permite discriminarlas en HSV-1 (gG-1) y HSV-2 (gG-2).
La infección de las células endoteliales con herpes virus, incluidos el herpes virus -1 y el citomegalovirus, está asociada a la inducción de moléculas de adhesión (MA) y un estado protrombótico. (Se han encontrado secuencias de ADN/HSV en las paredes de los vasos en arteriosclerosis) (32).
Presentación del caso
Paciente masculino de treinta y un años de edad. Fecha de reactividad positiva para el VIH en agosto del 2006, homosexual con pareja negativa, con antecedentes de Sífilis tratada, integró una cohorte de pacientes portadores de tuberculosis pulmonar en septiembre del 2006, en otro hospital. En noviembre del 2007, el paciente se presentó a la consulta en el Servicio de Infectología del hospital de Agudos Juan A. Fernández Traía los exámenes de recuento de células CD4 de 12/ml y carga viral de 352270, log 5,54 fecha reciente. A la lectura de la nueva historia clínica que se confeccionó, se confirmó la negatividad para VDRL, chagas, yoxoplasmosis anti HBc Rg+, HbsAgs-, HCV-. El paciente, al examen clínico, presentó hepatoesplenomegalia. Fue solicitada una tomografía axial computada la cual diagnosticó fibrosis granulomatosa peritoneal y múltiples adenopatías mesentéricas y hepatoduodenales dispersas. Con fecha de 1o de octubre del 2007 había sido medicado con efavirens, 3TC y D4T (tratamiento de alta eficacia).
]]> En noviembre del 2007 el paciente concurrió con una lesión perianal vegetante derivándolo al especialista y l con una lesión en lengua ulcerada, extendida hasta piso de boca, exofítica, blanda de superficie irregular, de color blanquecina y doliente, según figura en la historia clínica (Foto 1). Se realizó la primer biopsia cuyo resultado con fecha se transcribe: extensa superficie ulcerada con exudado fibrinoleucocitario e intensa reacción inflamatoria crónica con prevalencia de eosinófilos y en sectores proliferación vascular activa. En el epitelio evaluable se observan acantosis y estratificación basal sin cambios atípicos. Al no haber resolución se realiza una segunda biopsia, el 4/9/07 con el siguiente resultado: mucosa con epitelio paraqueratinizado acantopapilomatoso con estratificación en el borde y reacción inflamatoria crónica. Tejido de granulación con exudado plasmo linfocitario crónico en su superficie. Se insiste con una tercera biopsia en diciembre del 2007, enviada a un nuevo laboratorio: extensa lesión ulcerativa con exudado fibrinoleucocitario e intensa reacción inflamatoria crónica con eosinófilos y proliferación vascular activa. Simultáneamente se toman muestras para Microbiología y Micología las cuales fueron negativas. Se realizan tres tomas nuevas de tejido lesionado lingual, el cual fue enviado a otra institución. Diagnóstico: fragmentos mucosos revestidos por epitelio escamoso parcialmente ulcerado con áreas de necrosis. Subyace tejido conectivo edematoso que presenta numerosos fibroblastos, capilares neoformados, intenso infiltrado inflamatorio y PMN, linfocitos y ocasionales elementos de mayor diámetro con núcleos lobulados. Inmunomarcación con CD20 (PAN B) y CD8 (PANT)+ en elementos linfoides maduros a fin de descartar mayores patologías. Diagnóstico: lesión ulcerada y fondo ulcerado con tejido de granulación. Se instaló terapia con corticoides 60 mg/día, con lo cual la lesión empeoró.
El 1/4/08 a la consulta estomatológica, el paciente presentaba dolor, hipersalia, dificultad para hablar, deglutir y comer. La lengua ofrecía aumento de tamaño, lesiones exofíticas de aspecto rizado y bordes festoneados compatibles con pequeñas vesículas que formaban unas al lado de las otras verdaderos círculos de color más blanquecino que el resto de la mucosa, con áreas ligeramente eritematosas, surcos y erosiones cubiertas por una pseudomembrana amarillenta (Foto 3) Se llevaron los tacos de parafina a un experto de consulta de histopatología quien diagnosticó por Histología (Figs. 1 y 2) y por inmunohistoquímica (Figs. 3-6) lesiones producidas por herpes virus I y II. El diagnóstico se completó con la confirmación por epifluorescencia (Figs. 7, 8) y observación con microscopía electrónica MET (Figs. 9 y 10) Al 10/4/08 el paciente presentaba una carga viral menor de 50 copias y un CD4 de 123 (12%).
Luego del último diagnóstico, se suprimió el corticoide (como corresponde) y se indicó aciclovir 4 g/día, durante tres semanas. Las lesiones desaparecieron casi en su totalidad a los pocos días (Fotos 3 y 4). De la lectura de la evolución de la lesión se destaca que las lesiones comenzaron a aparecer al mes de haberse instalado el primer esquema de tratamiento antirretroviral, de octubre a noviembre del mismo año, por lo cual las reacciones se interpretaron como indicadoras de un síndrome de reconstitución inmune, a pesar de desconocerse la etiología precisa.
]]> Epicrisis: el paciente presentó resistencia al aciclovir a los pocos días de haber terminado el tratamiento con foscarnet, desarrollando un herpes virus vegetante.Actualmente se está estudiando el caso e instalando distintas terapias, observando de cerca su evolución. Llama la atención que su estado general puede calificarse como bueno y en recuperación.
Conclusiones
1. El caso clínico presentado reúne las condiciones para considerarlo dentro del síndrome de reconstitución inmune. El estudio histológico, en estos casos de severa depresión inmunológica, debería ser completado con otros métodos más fiables, a pesar de los costos.
2. Debido a la evolución del caso se está realizando un estudio de biología molecular que en su momento se comunicará.
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Fecha de recepción: 31 de marzo de 2009.
Aceptado para publicación: 16 de junio de 2009.