Fundamentos y aplicaciones del diseño de casos cruzados

Case-crossover design: Basic essentials and applications

Eduardo Carracedo-Martínez^a,b, Aurelio Tobías^c, Marc Saez^d,e, Margarita Taracido^a,e y Adolfo Figueiras^a,e

^aDepartamento de Medicina Preventiva y Salud Publica, Universidad de Santiago de Compostela, España
^bÁrea Sanitaria de Santiago de Compostela, Servicio Gallego de Salud, Santiago de Compostela, España
^cEscuela Nacional de Sanidad, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España ]]> ^dGrup de Recerca en Estadística, Economia Aplicada i Salut (GRECS), Universitat de Girona, Girona, España
^eCIBER en Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), España

Este trabajo se ha financiado por una acción específica del CIBERESP (CIBERESP-MET-007) y por el proyecto intramural del ISCIII: SEPY1106/07.

Dirección para correspondencia

RESUMEN

El diseño de casos cruzados es un diseño epidemiológico observacional propuesto por Maclure en 1991 para valorar si alguna exposición intermitente o inusual ha desencadenado un evento agudo a muy corto plazo. En este trabajo se presentan los fundamentos de los diseños de casos cruzados, con sus aplicaciones y limitaciones. El diseño de casos cruzados se basa en seleccionar sólo sujetos caso. Para calcular el riesgo relativo se compara la exposición durante el periodo de tiempo previo al evento (periodo caso) con la exposición del mismo sujeto en uno o varios periodos control. Este método únicamente es adecuado cuando las exposiciones son cambiantes en el tiempo, con efectos a corto plazo, y el efecto es agudo. Para exposiciones en que no existe tendencia, el planteamiento unidireccional es el más frecuente, y consiste en seleccionar uno o varios periodos control previos al momento caso. Cuando la exposición tiene una tendencia temporal (por ejemplo las de contaminación atmosférica), el planteamiento unidireccional proporciona estimaciones sesgadas, por lo que se utilizan diseños de casos cruzados bidireccionales, que seleccionan periodos de tiempo control anteriores y posteriores al del evento. Es un método que cuenta con una creciente utilización en amplios campos: desencadenantes de accidentes de tráfico, laborales y domésticos, o de infarto agudo de miocardio, contaminación atmosférica y salud, farmacoepidemiología, etc. Para el análisis de datos, generalmente se pueden considerar los diseños de casos cruzados como estudios de casos y controles emparejados, por lo que se aplica regresión logística condicional. Finalmente, en este trabajo se analizan ejemplos prácticos de diferentes aplicaciones del diseño de casos cruzados.

Palabras clave: Métodos epidemiológicos. Modelos logísticos. Estudios cruzados.

ABSTRACT

Key words: Epidemiologic methods. Logistic models. Cross-over studies.

Introducción

Hasta la década de 1990 no existía un diseño epidemiológico que permitiese identificar los desencadenantes a corto plazo de eventos agudos, como infartos agudos de miocardio o accidentes de tráfico, ya que los tradicionales diseños de casos y controles planteaban serias dudas sobre cómo seleccionar a los controles y sobre su representatividad. Por eso, en 1991¹ Maclure propuso seleccionar sólo casos (así no existía posible sesgo de selección) y comparar las exposiciones del momento previo al evento con las exposiciones en momentos anteriores, que servían de control.

El diseño de casos cruzados (case-crossover, CCO) es un diseño de investigación desarrollado para intentar responder a las preguntas: ¿ha sido este evento desencadenado por algo inusual que ocurrió antes?, o bien ¿ha hecho el paciente algo inusual justo antes de desencadenarse la enfermedad? Por tanto, se centra en estudiar el momento del tiempo en que ocurre el evento. Este diseño se ha aplicado al estudio de posibles desencadenantes del infarto agudo de miocardio (ejercicio físico extremo², consumo previo reciente de café³ o de una comida copiosa⁴, un episodio depresivo agudo⁵), reacciones adversas a medicamentos (relación entre la necrólisis epidérmica tóxica y el consumo reciente del antirretroviral nevirapina⁶, relación entre el consumo de antibióticos y exacerbaciones de enfermedad inflamatoria intestinal⁷, relación de ataques de gota con el consumo previo reciente de diuréticos⁸) u otras exposiciones, como por ejemplo la relación entre el consumo de cocaína y los ataques de pánico⁹, o entre el uso de preservativo y la aparición o no de vaginosis bacteriana¹⁰. Actualmente, el diseño CCO cuenta con una creciente utilización en múltiples campos, como pueden ser la epidemiología ambiental¹¹, la farmacoepidemiología¹², la salud laboral¹³ y la economía de la salud¹⁴, entre otros. El objetivo de esta nota metodológica es presentar los fundamentos del diseño CCO, con sus aplicaciones, ventajas y limitaciones.

Fundamentos del diseño de casos cruzados

En el diseño CCO sólo se seleccionan casos, no hay sujetos control, ya que los controles son los mismos sujetos caso pero en un momento diferente al del evento (fig. 1). Así, en los estudios CCO se compara la exposición en el «momento caso» con la exposición en uno, o varios, «momentos control». Así, las comparaciones se realizan intrasujeto. Este hecho presenta varias ventajas: a) sólo se necesita muestrear casos, por lo que los costes de los estudios son menores; b) no hay sesgos de selección al elegir a los sujetos control; y c) las posibles variables de confusión que se mantienen estables en el tiempo quedan automáticamente controladas por diseño. Así, la confusión potencial debida a edad, sexo, raza, personalidad, genética y otras características fijas (conocidas y desconocidas, medibles y no medibles) se elimina.

]]> Figura 1. Diseño de estudio de casos cruzados.

Relaciones con otros diseños epidemiológicos

La denominación de CCO procede de unir «caso» (case), porque sólo se muestrean los casos, con «cruzado» (crossover), porque se valora el cruce de exposiciones: se valoran los efectos sobre la variable respuesta de los cambios entre exposición y no exposición. El diseño CCO tiene relación con otros diseños epidemiológicos, como los ensayos cruzados (crossover design), en el sentido de que existe un cambio en la exposición, aunque, a diferencia de los ensayos cruzados, el investigador no interviene sobre la exposición de los sujetos; y también con los estudios de casos y controles emparejados, en los cuales los sujetos son seleccionados en función del efecto y cada «momento caso» se compara con uno o varios «momentos control». Aquí cada caso sirve como su propio control, emparejándose de esta manera por todas las variables que permanecen constantes entre el periodo «caso» y el «periodo control». Asimismo, también presenta similitudes con los estudios de cohortes retrospectivos, en los cuales las unidades de estudio son personas-tiempo, porque se valora la exposición de forma retrospectiva.

Podría decirse, de esta manera, que los estudios CCO son un compendio de estos tres diseños epidemiológicos. Pueden verse como estudios de casos y controles emparejados que no seleccionan sujetos control, sino momentos control.

Cuándo aplicar un diseño de casos cruzados

Un investigador podría preguntarse si sería adecuado aplicar un diseño CCO a su estudio epidemiológico, para lo cual tendría que comprobar si la hipótesis se ajusta al diseño y, posteriormente, ver si es factible dado el tipo de datos de que dispone. Para poder aplicar la metodología CCO deben cumplirse varios requisitos desde el punto de vista de la hipótesis, como: a) la aparición del efecto debe ser aguda (cuanto más rápida es la aparición del efecto sobre el riesgo, más adecuado es para CCO), y b) la exposición debe ser transitoria, de corta duración (la transitoriedad se valora desde la perspectiva de la persona expuesta). Por ejemplo, en un estudio sobre la relación de la influencia de una curva cerrada en una carretera en la aparición de accidentes de tráfico, la curva permanece, pero la exposición de los sujetos al circular por ella es transitoria. Para los casos en que las exposiciones sean prolongadas se ha desarrollado un método considerado una extensión del CCO, denominado diseño case-time-control¹⁵.

En cuanto a la factibilidad de poder aplicar un diseño CCO en función de la clase de datos necesarios, en este tipo de estudios los datos se recogen, habitualmente, mediante una entrevista con el paciente, un familiar o una persona que conozca los hechos en estudio. Si en un estudio de casos y controles es factible una entrevista, también lo es para un estudio CCO. Se recomienda hacer un estudio piloto para valorar: a) la viabilidad de reclutar pacientes rápidamente, para evitar olvidos en las valoraciones de la exposición; b) la posibilidad de que los pacientes recuerden sus exposiciones en los días control (o su frecuencia de exposición); y por último, c) si el número de discordancias entre pacientes es suficiente para los análisis¹⁶.

Si los datos proceden de una base de datos, los requisitos son los mismos que en otros diseños. Por ejemplo, si es un CCO de relación entre accidentes de tráfico y llamadas telefónicas, o consumo previo de benzodiacepinas, se realiza un cruce de la información recogida en distintas fuentes: registros de la policía, datos de las compañías de teléfono y datos de dispensación de medicamentos. Las limitaciones generales de los estudios con bases de datos, fundamentalmente la ausencia de datos de factores de confusión (causada en gran parte por la dificultad de obtener información individual de los registros debido a la confidencialidad), desaparecen en gran parte en los estudios CCO, en los cuales un caso es considerado como su propio control, puesto que características como tipo de coche o habilidad al volante permanecen constantes¹⁶.

Definiciones de los periodos caso y control

El periodo de efecto de la exposición es el tiempo en que la exposición ejerce su efecto sobre el riesgo, es decir, el periodo entre el mínimo retraso del efecto después de la exposición (periodo de inducción) y la máxima duración potencial del efecto de la exposición. El periodo de riesgo es el tiempo transcurrido justo antes de que se desencadene el evento, y se corresponde con la suma del periodo de inducción y de efecto (fig. 2). En la práctica, en la mayoría de los estudios los periodos de riesgo y de efecto son equivalentes, ya que el periodo de inducción es inexistente o despreciable en casi todas las exposiciones estudiadas mediante CCO. Excepciones en que el periodo de inducción no es despreciable pueden ser la contaminación atmosférica o la temperatura en relación con eventos cadiorrespiratorios.

Figura 2. Definiciones de los periodos de efecto y de riesgo
en los estudios de casos cruzados.

La amplitud del periodo de efecto podría ser inferida empíricamente¹⁶. La amplitud de este periodo es crítica, porque tanto la sobrestimación como la infraestimación de la duración pueden diluir el efecto. En la práctica se suele hacer un análisis de sensibilidad con distintos periodos, para detectar el más adecuado. Los periodos control se pueden construir a partir de: a) datos de la exposición de un periodo de tiempo comparable al del periodo de riesgo (por ejemplo mediante cuestiones como ¿hizo usted ejercicio intenso hace una semana?); o bien b) información de la exposición en el pasado a partir de los datos de frecuencia usual de exposición (por ejemplo, ¿con qué frecuencia hace usted ejercicio intenso?).

Medida de la exposición

Dependiendo de la amplitud de la ventana de interés, distintas exposiciones pueden hacer de desencadenantes (triggers), como por ejemplo el fallecimiento del cónyuge, la toma de benzodiacepinas, el consumo de cigarrillos o el trabajo por turnos. Una llamada de teléfono, un deslumbramiento, una curva cerrada o una distracción, podrían ser desencadenantes de un accidente de tráfico dependiendo de la duración de la ventana de exposición, ya que si su duración fuese de unos segundos podría estudiarse la relación con el deslumbramiento, pero no con la toma de benzodiacepinas.

Análisis estadístico

Los métodos de análisis estadístico para el diseño CCO se derivan de la consideración de cada persona como un estrato en un estudio de casos y controles, donde los casos y los controles son periodos de tiempo (fecha del calendario en que ocurrió el evento). Por lo tanto, se define que las fechas en que se produce el evento son casos y las otras fechas son controles. El método supone que tanto la exposición como el tiempo entre la exposición y el evento son breves, por lo que sólo es adecuado para evaluar efectos a corto plazo. Maclure et al¹⁶ recomiendan que los cálculos se realicen utilizando el estimador de Mantel-Haenszel y usando regresión logística condicional.

Si los datos control se disponen como un periodo de tiempo comparable al periodo de riesgo, el análisis se realizará mediante el mismo método que para casos y controles emparejados, obteniéndose como medida de asociación la odds ratio (OR). Si los datos control proceden de información de la exposición en el pasado a partir de los datos de frecuencia usual de exposición, al tener en cuenta los tiempos de exposición y no exposición se puede calcular el riesgo relativo (RR), por lo que se calculará la asociación mediante la fórmula: RR=(∑Y_i/∑X_i), donde Y es la cantidad de personas-tiempo no expuestas al efecto de la exposición en el pasado y X es la cantidad de personas-tiempo sí expuestas al efecto de la exposición en el pasado¹.

Ejemplo unidireccional

Para ilustrar el diseño y el análisis de un estudio CCO unidireccional vamos a tomar como ejemplo el estudio de McEvoy et al¹⁷, que tenía por objeto valorar el efecto de la utilización del teléfono móvil durante la conducción sobre el riesgo de accidentes de tráfico. Para ello estudiaron conductores poseedores de teléfonos móviles y que habían tenido un accidente de tráfico que necesitó hospitalización. Definieron como periodo de riesgo los 10min antes del accidente, y como periodos control 10min, en las 24h o los siete días previos al accidente. Para el análisis estadístico utilizaron regresión logística condicional. Los autores facilitan las tablas que nos permiten calcular las OR y sus intervalos de confianza para un periodo control de 24h. Así, a partir de la tabla 3 del artículo de McEvoy et al¹⁷ y de la tabla 1 del artículo de Dawes¹⁸, en el cual se especifican más datos de ese estudio, podemos construir nuestra tabla 1. En ella se observa que el diseño CCO se analiza como un estudio de casos y controles emparejados, en el cual la OR se estima a partir de las casillas discordantes de la tabla de 2×2 (OR=b/c). Si realizamos este cálculo, observaremos que el resultado es idéntico al calculado mediante regresión logística condicional que presentan McEvoy et al en su estudio.

El diseño de casos cruzados en exposiciones con tendencia temporal

Para evitar este sesgo, Navidi¹⁹ desarrolló en 1998 una variante de este diseño, el CCO bidireccional, que se caracteriza porque presenta periodos de tiempo control anteriores y posteriores al del evento, lo que permite controlar el efecto de la tendencia temporal a largo plazo y de la estacionalidad (tendencia temporal a corto plazo) en la variable exposición. Este diseño ya es apropiado para exposiciones de tipo ecológico, como la contaminación atmosférica o la cantidad de aeroalergenos, puesto que la existencia de registros permite conocer los valores de estas exposiciones aun después del evento, y además los valores de la contaminación o de los aeroalergenos no se ven afectados por la presencia de los eventos de morbimortalidad anteriores.

Hay distintas variedades de diseño CCO bidireccional en función del número de periodos control y su separación con respecto al caso. El inicialmente propuesto por Navidi¹⁹ fue el diseño CCO fullstratum, en el cual se tomaban como controles todos los días de la serie menos el del evento, pero este diseño consigue un control parcial de las tendencias a largo plazo. Bateson y Schwartz, en el año 1999²⁰, propusieron el diseño CCO simétrico, consistente en tomar como control dos días de la serie, uno anterior y otro posterior al evento, y con igual separación respecto al evento, que ya tiene un mejor control que el full-stratum sobre las tendencias a largo plazo, además de presentar un control parcial de las tendencias estacionales. El inconveniente es que su eficiencia representa el 66% de la de los métodos clásicos, utilizando regresión de series temporales con modelos de regresión de Poisson²¹ para medir el efecto de la contaminación atmosférica sobre la salud a corto plazo. Una de las principales dudas es a qué distancia deben estar los controles del día caso. Posteriormente, Levy et al²² publicaron un estudio de simulación en el cual intentaban comprobar de qué forma afecta la autocorrelación en el sesgo de los estimadores cuando sólo hay tendencia a largo plazo y no estacionalidad, y concluyeron que la restricción de la ventana de muestreo para requerir un intervalo de una semana entre las exposiciones asegura la ausencia de autocorrelación entre todas las exposiciones y, más importante en la práctica, controla por el efecto del día de la semana. A este respecto, Bateson y Schwartz²³ concluyen que el sesgo se minimiza cuando la distancia entre el día del evento y el de referencia es igual al periodo de estacionalidad (en este caso 28 días), o bien cuando este espacio es pequeño (siete días o menos). Otro método que mejora al CCO fullstratum es el CCO time-stratified, que toma como control un día (o varios) dentro del mismo estrato temporal en que se produjo el evento. Por ejemplo, si se establece como estrato temporal el mes, y el evento ocurre un lunes, se compararía con todos los lunes de ese mismo mes. El método CCO time-stratified fue propuesto por Lumley y Levy²⁴, y presenta un control adecuado de la tendencia a largo plazo.

Navidi y Weinhandl²⁵, en el año 2002, mediante un estudio de simulación, demostraron que el diseño CCO simétrico puede presentar sesgos de tendencia a largo plazo y de estacionalidad cuando se presenta la tendencia en la variable explicativa (por ejemplo, cuando la contaminación atmosférica aumenta o disminuye), por lo que propusieron una modificación del método anterior, al cual llaman CCO semisimétrico, consistente en escoger de manera aleatoria como control sólo uno de los dos controles que tenía el diseño simétrico. Los autores concluyen que el diseño semisimétrico puede tener menos sesgo debido a tendencias a largo plazo o estacionalidad, pero presenta el mismo problema de eficiencia que el diseño simétrico.

Debido a la baja eficiencia estadística del diseño CCO respecto al diseño clásico de series temporales analizado con regresión de Poissson, Figueiras et al²⁶ proponen que, en lugar de analizar los diseños CCO mediante regresión logística condicional, sean analizados como si fuesen estudios de seguimiento y, por tanto, aplicando métodos longitudinales, como Andersen-Gill o bien GLMM (Generalized Linear Mixed Models).

Ejemplo bidireccional

Analicemos ahora el estudio de Carracedo-Martínez et al²⁷ sobre la relación de los niveles de contaminación atmosférica y de polen con las llamadas telefónicas a los servicios de urgencias sanitarias. En ese estudio se emplea un diseño CCO bidireccional simétrico, en el cual los periodos control son de un día, una semana antes del evento, y otro día una semana después del evento. Para calcular la OR de asociación entre la exposición y el evento se utiliza regresión logística, ln[p/(1-p)]=ß₀+∑ß_ix_i, donde p es la probabilidad de que se produzca el evento objeto de estudio, el cociente p/(1-p) es la odds de que se produzca el evento, y x_i son las variables explicativas, ya sean factores de riesgo (por ejemplo niveles de contaminantes atmosféricos) o de confusión (por ejemplo presión atmosférica), y ß_i sus correspondientes coeficientes, de donde podemos obtener que OR_i=exp(ß_i).

Por ejemplo, para la asociación entre el contaminante «humos negros» y la enfermedad cardiovascular, en ese estudio se obtiene un valor de OR de 1,020 para el mismo día por cada incremento de 10µg/m³ en el nivel de contaminante atmosférico. Se volvió a analizar la relación entre enfermedad cardiovascular y contaminantes atmosféricos con un método CCO diferente del simétrico, como el CCO semisimétrico, cuyos resultados se muestran en la tabla 2, y puede observarse que los resultados de los diferentes métodos son similares.

El diseño CCO supone un gran avance para el estudio de desencadenantes a corto plazo de eventos agudos, como infartos agudos de miocardio o accidentes de tráfico, ya que los tradicionales diseños de casos y controles planteaban serias dudas sobre cómo seleccionar los controles y sobre su representatividad. En el caso de exposiciones ecológicas con tendencia temporal, el diseño CCO presenta como ventaja con respecto a otros métodos más tradicionales, como los modelos de regresión de Poisson no paramétricos, el permitir controlar por diseño la influencia de la tendencia temporal, sin la dificultad de establecer los grados de libertad que sí presentan los modelos de regresión de Poisson no paramétricos¹⁹. Las desventajas del diseño CCO son, además de ser relativamente reciente en el tiempo, la necesidad de inferir los periodos de riesgo, cuya infraestimación o sobrestimación podría diluir el efecto del factor de exposición, y que algunas variantes bidireccionales utilizadas en el análisis de exposiciones con tendencia temporal parecen presentar menor eficiencia estadística que los modelos de regresión de Poisson²⁶.

Agradecimientos

A Ferran Ballester y Carmen Iñiguez por sus comentarios a las versiones previas del manuscrito.

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Dirección para correspondencia:
adolfo.figueiras@usc.es
(A. Figueiras)

Recibido 21 Mayo 2008 ]]> Aceptado 3 Noviembre 2008