CARTA AL DIRECTOR

Estrategias para el tratamiento de degeneraciones retinianas
Therapeutic Strategies for Retinal Degenerations

Entre los días 7 al 11 de septiembre del presente año 2002, se ha celebrado en la ciudad de Lund (Suecia) la Conferencia Internacional de Investigación en Estrategias para el Tratamiento de Degeneraciones Retinianas. Dicha reunión fue auspiciada por la Fundación Americana de la Lucha contra la Ceguera (Foundation Fighting Blindness) y por la Fundación Holandesa Segerfalk. Durante la reunión, los distintos participantes, muchos de los cuales no podrán ser mencionados en esta breve sinopsis por motivos de espacio, expusieron los avances más relevantes que se están realizando en estos momentos en el mundo sobre tratamientos fundamentalmente relacionados con la degeneración de los fotorreceptores de la retina y en particular en modelos animales con distintas degeneraciones retinianas. El profesor Gerald Chader, en representación de la Foundation Fighting Blindness, hizo un repaso de las terapias actuales en las que se está investigando y posteriormente los distintos ponentes expusieron los resultados obtenidos en los diferentes modelos animales con degeneraciones retinianas. La metodología que en estos momentos ha proporcionado mejores resultados, restaurando la función visual, es la Terapia Génica; también se comentaron los avances en Transplantes Retinianos, Células Madres y, de modo más superficial, las mejoras en los implantes electrónicos.

La Terapia génica consiste en intentar reparar las alteraciones del DNA que afectan a ciertas células de la retina y que son las causantes de enfermedades degenerativas, como es el caso de la retinitis pigmentaria. Sobre dicha terapia se centró la mayor parte de la conferencia. El Prof. Bhattacharya, del Departamento de Genética Molecular de la Universidad de Londres y responsable de la caracterización de gran cantidad de mutaciones implicadas en degeneraciones oculares, entre las que destacan los genes de la retinitis (NRL y CRB1), la ceguera nocturna genética (CSNB4) o la degeneración de Leber (AIOL1) entre otros, destacó la importancia que ha tenido para dichos descubrimientos la conexión de la investigación científica con la clínica y en particular con el Moorfields Eye Hospital. Precisamente el Director Clínico de dichos proyectos, el prof. Dr. Alan Bird, destacó la importancia que tiene identificar los genes causantes de las degeneraciones retinianas como primer paso para el tratamiento de dichas enfermedades. Propuso para ello una serie de estrategias para el futuro: 1) Identificación de los genes causantes de las enfermedades; 2) Conocimiento del mecanismo de la enfermedad; 3) Proceso temporal de la pérdida funcional y muerte celular, y 4) La detección del efecto terapéutico del tratamiento. En algunos casos, la alteración funcional precede en varios años a la muerte celular, mientras que en otras enfermedades la pérdida de función es causada y, por tanto, posterior a la muerte celular. En el primer caso, la terapia génica puede permitir una recuperación de la función, mientras que el transplante celular no sería efectivo. En el segundo caso, por el contrario, el transplante celular sería apropiado, mientras que la terapia génica solamente podría ralentizar el proceso degenerativo. En el caso de las células fotorreceptoras de la retina, el seguimiento del daño celular podría visualizarse perfectamente mediante métodos de análisis de imagen de autofluorescencia retiniana. Según el Dr. Bird, dicha metodología debería extenderse a todos los centros de oftalmología del mundo, donde, con un bajo coste del aparato y un fácil y rápido manejo del mismo, sería posible realizar una diagnosis de los pacientes a lo largo del tiempo. Estandarizando y extendiendo en todo el mundo dicho protocolo, se podría tener un mejor conocimiento de las enfermedades que afectan a los fotorreceptores retinianos y por lo tanto se podría realizar un mejor tratamiento de la enfermedad. Por último, la estrategia número 4 (La detección del efecto terapéutico del tratamiento) podría llevarse a cabo mediante electrorretinogramas, pruebas psicofísicas o análisis de imagen especializado.

Uno de los aspectos más importantes para el progreso de los posibles tratamientos de enfermedades degenerativas es la posibilidad de disponer de modelos animales que, desarrollando patologías semejantes a las humanas, nos permitan experimentar los posibles tratamientos. En los últimos años se han utilizado, además de los ratones con mutaciones semejantes a las humanas, en lo que se refiere a las enfermedades degenerativas de los fotorreceptores, los perros, en los que el genotipo es bien conocido y en los cuales las pruebas de comportamiento y restauración de la función tras la terapia son más fáciles de realizar. Los profesores Kristina Narfström de la Universidad de Columbia (U.S.A.) y Gustavo Aguirre de la Universidad de Cornell presentaron resultados esperanzadores sobre el reestablecimiento de la función visual en perros. El Dr. Aguirre presentó los resultados obtenidos sobre el rescate de fotorreceptores en la retina de perros, utilizando el tratamiento con el factor neurotrófico ciliar (CNTF) o el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Dichas sustancias fueron liberadas en el interior del ojo de los perros mediante una cápsula que tenía en su interior células modificadas genéticamente para secretar dichas sustancias a lo largo del tiempo, sin crear ninguna reacción autoinmune. Por otra parte, los Dres. Aguirrey Narfström presentaron los resultados positivos en cuanto al reestablecimiento de la función visual en perros a los que se les sometió, en estadios tempranos de su vida, a inyecciones subretinales de adenovirus, portadores del gen mutado, recuperando la función visual tan sólo tres meses después. En la actualidad se está estudiando el efecto a largo plazo de dichos tratamientos. Dichos resultados no son todo lo positivos que nos gustaría puesto que acompañando a la mejora de la visión en algunos perros, un gran porcentaje de ellos adquieren uveítis posiblemente producida por el vector viral necesario para introducir el gen en las células de la retina. Las causas exactas del daño son desconocidas, y por ello, estos resultados los debemos de tomar con cautela. Por otra parte, la Profa. Debora Farber, de la Universidad de California en los Ángeles (U.S.A.), presentó una nueva técnica de terapia génica, consistente en el tratamiento de la degeneración de los fotorreceptores afectados por iontoforesis transescleral conteniendo cDNA. Esta técnica ha permitido el rescate de los fotorreceptores en ratones rd de 5 días de edad, retrasando la degeneración más de 100 días después del tratamiento. La utilización de este método podría tener un gran interés en el futuro, ya que no sería necesario el uso de virus de ningún tipo y la aplicación transescleral es un método no invasivo y, desde luego, menos traumático que el transretinal. Las investigaciones de los diversos grupos han descartado la inyección intravitreal para este tipo de terapia génica de los fotorreceptores.

El uso de transplantes celulares o retinianos, como métodos de reestablecimiento de la función visual, fue tratado también en la reunión. El Prof. Dr. Berndt Ehinger, jefe de servicio de Oftalmología del Hospital de Lund y el Prof. Dr. Theo Van Veen del Wallenberg Retina Center de la Universidad de Lund y organizador de la reunión, presentaron los últimos avances obtenidos en transplantes de retina en cerdos transgénicos, con mutaciones semejantes a las de la retinitis pigmentaria. De los resultados expuestos por los distintos ponentes, se puso de manifiesto la mejora metodológica desarrollada en los últimos años en la realización de los transplantes. Sin embargo, las pocas conexiones existentes entre los explantes de retina o células transplantadas y la retina receptora inducen a pensar que dicha metodología está aún lejos de convertirse en un posible tratamiento para el reestablecimiento de la función visual. En la misma línea, podríamos resumir los resultados presentados por los Dres. Michael Young y Karin Warfvinge sobre el implante de células madre en la retina. Los resultados, aún muy preliminares, indican que, en el caso de diferenciación celular de alguna de estas células madre para convertirse en células retinianas, las escasas conexiones que realizan son insuficientes para el reestablecimiento de la función visual. El Prof. Dr. Ruben Adler del Instituto Johns Hopkins en Baltimore (U.S.A.) presentó el mecanismo de acción de ciertas sustancias neuroprotectoras en la retina, así como la aplicación de tecnologías punta en la investigación de la retina. Explicó las técnicas empleadas en la actualidad por su grupo de aislamiento, amplificación y caracterización del cDNA de células individualizadas de Müller o fotorreceptores y la posible aplicación de microchips para su posterior caracterización génica. Por otra parte, el Dr. Marius Ueffing, del Instituto de Genética Humana del GSF Research Center en Munich, presentó los resultados sobre el mapa proteico de la retina de distintas especies. El grupo del Dr. Ueffing, experto en proteómica, ha caracterizado las proteínas sintetizadas por distintos tipos celulares de la retina, especialmente en cultivo, lo que le hapermitido proponer que las células retinianas cultivadas por largos períodos cambian la expresión de mapa proteico. Ello induce a ser cautelosos en la interpretación de resultados obtenidos en algunos experimentos realizados en cultivos celulares.

De la puesta en común de los distintos grupos e investigadores se pueden extraer varias conclusiones. Con respecto a las distintas metodologías que se están investigando para el tratamiento de degeneraciones retinianas, la que se encuentra en estado más avanzado en la actualidad, con resultados positivos en animales que portan alguna mutación semejante a la humana, es la terapia génica. Los animales de experimentación son necesarios para poder investigar sobre dichas terapias. En la conferencia se presentaron resultados sobre el uso de distintos animmales en la escala filogenética, desde los resultados obtenidos en los peces zebra, presentados por el Dr. John Dowling, pasando por ratones transgénicos, ratas, cerdos o perros. La gran importancia de tener animales que reproduzcan enfermedades semejantes a las humanas impulsará el desarrollo de las terapias que rescaten la función visual en humanos. La necesaria colaboración entre investigadores básicos y clínicos permitirá el avance real de la ciencia y, por lo tanto, de la curación de la enfermedad. La preparación de protocolos universales, referentes al genotipado de los pacientes, el diagnóstico de la enfermedad utilizando metodologías comunes, como por ejemplo el análisis periódico de la imagen autofluorescente de la retina en pacientes con problemas con los fotorreceptores, y el posterior tratamiento, permitirán un mejor análisis epidemiológico y un mejor estudio de los resultados obtenidos con los tratamientos aplicados. En este sentido, el Prof. Dr. Paulus de Jong, del NORI Medical Center en Amsterdam, presentó los problemas que en la actualidad plantean la realización de estudios epidemiológicos sobre la degeneración macular (ADM), al no encontrarse unificados los protocolos. Para finalizar la reunión, el Dr. Bird hizo una magnífica exposición sobre cada uno de los aspectos anteriormente señalados, guiando a los más de 100 asistentes de todo el mundo a realizar un coloquio, que duró más de dos horas, sobre el contenido de la conferencia.

Son muchos los grupos en el mundo que en la actualidad están trabajando en la utilización de técnicas pioneras de biología celular y molecular para el estudio de las degeneraciones retinianas y en particular de la retinitis pigmentaria. Los resultados que se están obteniendo son esperanzadores, aunque desgraciadamente no tan positivos como para poder aplicarlos en la actualidad. De la unión y el esfuerzo de los investigadores y pacientes podrá surgir la esperanza de poder descubrir la causa de la enfermedad y, por lo tanto, su curación.

A la reunión asistieron como representantes españoles el Prof. Dr. Manuel Vidal-Sanz, de la Universidad de Murcia, y la Prof. Dra. Elena Vecino, de la Universidad del País Vasco. Ambos son jefes de dos grupos de investigación y participantes en un proyecto Europeo del VPrograma Marco sobre investigación en enfermedades degenerativas de la retina, en el que participan otros 9 grupos de Francia, Inglaterra, Alemania, Suecia y Suiza. Para cualquier información adicional a la presentada en el artículo pueden contactar con la Dra. Elena Vecino, en el Departamento de Biología Celular de la Facultad de Medicina de la Universidad del País Vasco o en la dirección electrónica gcpvecoe@lg.ehu.es