ENTENDER LA FUNCIÓN DE LA RED TRABECULAR
MEJORARÁ EL TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA
UNDERSTANDING TRABECULAR MESHWORK FUNCTION
WILL IMPROVE GLAUCOMA TREATMENT
GASULL X1
Una de las patologías oculares más frecuentes en la sociedad occidental, es el glaucoma. Se calcula que alrededor de 67 millones de personas en el mundo padecen glaucoma y que esta patología produce ceguera bilateral en más de 6 millones de personas, siendo la primera causa de ceguera no traumática. Por ello, tanto desde la clínica como desde la industria farmacéutica, se le ha prestado mucha atención por motivos diferentes.
La etiología del glaucoma es variada, existiendo glaucomas con diferentes características (ángulo abierto, ángulo cerrado, agudo, crónico, congénito, primario, secundario, etc.). En cualquier caso y salvo raras excepciones, los glaucomas se caracterizan por presentar una presión intraocular elevada (>21mmHg) que va acompañada de pérdidas en el campo visual. Esta elevación de la presión intraocular es el principal factor de riesgo y en la mayoría de casos se deriva de problemas en el drenaje del humor acuoso. Cuando el volumen de este fluido, contenido en las cámaras anterior y posterior aumenta, también lo hace en paralelo la presión intraocular. Uno de los glaucomas más frecuentes es el glaucoma de ángulo abierto donde el acceso del humor acuoso a las estructuras de evacuación (las vías uveoescleral y trabecular) es normal, pero el drenaje del fluido se ve disminuido por problemas en la función de estas estructuras. En el hombre, igual que en otros mamíferos superiores, el 70-80% del humor acuoso se elimina a través de la vía trabecular, mientras que el 20-30% restante se elimina a través de la vía uveoescleral u otras vías muy minoritarias. De hecho, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto se han encontrado cambios a nivel histológico y funcional en la red trabecular y/o el endotelio del canal de Schlemm. Entre ellos, cambios en la composición de la matriz extracelular, en el número de células, en la respuesta a diferentes fármacos, o bien cambios que se asemejan a los producidos de manera natural por la edad (envejecimiento prematuro) (1).
Su tratamiento se puede abordar desde el punto de vista quirúrgico o farmacológico. En el primer caso existen diferentes estrategias, siendo la más utilizada la trabeculotomía total o parcial, mientras que en el segundo caso se utilizan fármacos dirigidos a: 1) disminuir la producción de humor acuoso en el epitelio ciliar; 2) aumentar la evacuación del humor acuoso por la vía uveoescleral o 3) aumentar la evacuación del humor acuoso por la vía trabecular. A primera vista y teniendo en cuenta que los estudios indican que el problema en la evacuación se encuentra a nivel de la red trabecular y del canal de Schlemm, cabe esperar que estas estructuras sean la diana principal de los tratamientos farmacológicos. Sorprendentemente, la mayoría de los fármacos que se han utilizado o que se utilizan en la actualidad ejercen sus efectos sobre la producción del humor acuoso (ej. ß-bloqueantes como el timolol), sobre el músculo ciliar (ej. colinérgicos como la pilocarpina) o sobre la vía uveoescleral (análogos de prostaglandinas como el latanoprost), y prácticamente ninguno ejerce efectos específicos sobre la vía trabecular.
Este hecho es atribuible, en gran parte, al desconocimiento de la función y de los mecanismos de regulación de la red trabecular. Hasta hace unos pocos años, este tejido era considerado un mero filtro pasivo del humor acuoso sin ninguna participación en la regulación de su evacuación. Sin embargo, los estudios realizados en los últimos años han empezado a mostrar que la red trabecular modula de manera activa el flujo de evacuación del humor acuoso hacia el canal de Schlemm (2,3). Las células de este tejido muestran receptores y/o responden a numerosas sustancias presentes en el humor acuoso (bradikinina, endotelina), secretadas por la inervación periférica (VIP, CGRP, acetilcolina, noradrenalina) o secretadas en diferentes tejidos (epitelios ciliar, iris, endotelio de la córnea,...) o por las mismas células trabeculares de manera paracrina (PGE2, ATP). Además, la contracción/relajación de las células trabeculares o los cambios de volumen celular modifican la evacuación del humor acuoso (2,3). Del mismo modo, se han caracterizado algunos de los canales iónicos presentes en las células trabeculares, como el canal de potasio de alta conductancia (BKCa) que puede ser modulado por estímulos tan diversos como el calcio intracelular, el óxido nítrico, los canabinoides o la tensión de la membrana (stretch) (4); el canal de potasio rectificador de entrada (Kir) modulado por el AMPc o el canal de cloruro activado por swelling (aumento de volumen celular). Por otro lado, el patrón de expresión de numerosos genes de las células trabeculares se modifica por la hipertensión ocular y el stretch (5). Finalmente, se han identificado al menos tres genes diferentes (miocilina, optineurina y CYP1B1) cuyas mutaciones estarían implicadas en la aparición de glaucoma (5). La conclusión que se deriva de todos estos resultados apunta a la red trabecular como un tejido clave en la regulación del flujo de evacuación del humor acuoso y, en consecuencia, de la presión intraocular (3).
]]> Todos estos conocimientos, en su mayoría derivados de la investigación básica, deberían permitir: a) el mejor entendimiento de la fisiología de la red trabecular y su relación con la fisiopatología del glaucoma y b) el estudio y diseño de nuevos fármacos y tratamientos clínicos para el glaucoma, que tengan como diana la vía trabecular de manera selectiva y que permitan evitar los efectos secundarios derivados de la utilización de fármacos poco específicos (ej. adrenalina). Los últimos estudios han aportado nuevos datos sobre el mecanismo de acción de drogas con efectos conocidos (ej. el efecto hipotensor de los canabinoides) y se trabaja para encontrar fármacos específicos para aumentar la funcionalidad de la vía trabecular como pueden ser los inhibidores de las kinasas Rho. Al igual que ocurre con la colaboración que nuestro grupo mantiene con el Instituto Barraquer de Barcelona, todo este conocimiento debería fomentar la colaboración entre los laboratorios clínicos o los departamentos de I+D de la industria farmacéutica, con los grupos de investigación básica, para aprovechar los conocimientos adquiridos y principalmente para transferir estos resultados hacia la práctica clínica y en definitiva, hacia la sociedad en general.1 Doctor en Farmacia. Profesor titular. Laboratorio de Neurofisiología. Departamento de Ciencias Fisiológicas I — IDIBAPS.
Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona.
E-mail: xgasull@ub.edu
BIBLIOGRAFÍA
1. Lütjen-Drecoll E, Gabelt BT, Tian B, Kaufman PL. Outflow of aqueous humor. J Glaucoma 2001; 10: 542-544.
2. Wiederholt M, Thieme H, Stumpff F.The regulation of trabecular meshwork and ciliary muscle contractility. Prog Retin Eye Res 2000; 19: 271-295.
3. Llobet A, Gasull X, Gual A. Understanding trabecular meshwork physiology: a key to control intraocular pressure? News in Physiological Sciences, in press, 2003.
4. Gasull X, Ferrer E, Llobet A, Castellano A, Nicolas JM, Pales J, Gual A. Cell membrane stretch modulates the high-conductance Ca2+-activated K+ channel in bovine trabecular meshwork cells. Invest Ophthalmol Vis Sci; 2003; 44: 706-714.
]]> 5. Borras T. Gene expression in the trabecular meshwork and the influence of intraocular pressure. Prog Retin Eye Res 2003; 22: 435-463. ]]>