AVANCES Y RETOS EN ALERGIAS OCULARES
ADVANCES AND GAPS IN OCULAR ALLERGIES
BONINI S, MD1
La última década conllevó un progreso sustancial en la comprensión de la patogenia de las enfermedades alérgicas oculares. Hemos aprendido que la reacción alérgica ocular es una inflamación crónica en la que participan varias células y mediadores inflamatorios. Los linfocitos T-colaboradores (T-helper) tipo 2 (Th2) son los predominantes en los tejidos conjuntivales inflamados por la alergia. Se cree que juegan un papel principal en el desarrollo de los trastornos alérgicos mediante la producción de citoquinas reguladoras e inflamatorias tales como la interleuquina-3 (IL-3) (para la diferenciación de los mastocitos y eosinófilos), la IL-4 (para el desarrollo de los mastocitos, la síntesis de IgE y las moléculas de adhesión del endotelio) y las IL-13 y IL-5 (para el desarrollo de los eosinófilos, su quimiotaxis, supervivencia y degranulación) (1). Los mastocitos siempre han sido considerados la principal célula implicada en la reacción alérgica. Además del efecto bien conocido inducido por el entrecruzamiento de los anticuerpos tipo IgE con receptores IgE de alta afinidad por el antígeno y la liberación de variados mediadores, unos preformados (histamina) y otros de nueva síntesis, que produce la inmediata degranulación de los mastocitos, hemos aprendido que estas células producen y liberan otros factores quimiotácticos, citoquinas y quemoquinas. Las citoquinas/factores de crecimiento detectados in situ en los mastocitos humanos incluyen las interleuquinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-16, el factor de necrosis tisular a (TNF-α), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor formador de colonias granulo-monocíticas (GM-CSF), el factor de las células madre (SCF), el factor de crecimiento neural (NGF), el factor de crecimiento fibroblástico (β-FGF) y el MIP-1α (2). De forma similar, los eosinófilos y sus proteínas tóxicas están incrementados y activados en la lágrima, conjuntiva y suero de todas las enfermedades oculares alérgicas y son responsables de los daños corneales. Otras células inflamatorias como los neutrófilos participan también en la respuesta alérgica y contribuyen a la inflamación a través de la reclusión de otras células y mediadores inflamatorios (1,3).
Se ha encontrado potenciación de las quemoquinas y las moléculas de adhesión en asociación al infiltrado selectivo observado en los trastornos oculares. Se ha demostrado que las quemoquinas atraen y activan específicamente a los eosinófilos, actuando a través del receptor de quemoquina-3 (CCR3) expresado en estas células. Las eotaxinas-1 y 2 aumentadas reclutan preferentemente a los eosinófilos circulantes y los atraen al epitelio y al estroma subepitelial causando la degranulación de los eosinófilos y la liberación de proteínas epiteliotóxicas. En la conjuntiva normal, la molécula de adhesión ICAM-1 sufre una regulación a la baja y es confinada al endotelio vascular. Por el contrario, la expresión de las ICAM-1 y 3 se encuentra notablemente incrementada en las biopsias de queratoconjuntivitis vernal activa y se presenta tanto en las células vasculares como en las epiteliales, estromales e inflamatorias (4-7).
La inflamación alérgica está también asociada a la liberación de neuropéptidos, principalmente la sustancia P, que provoca vasodilatación, aumenta la permeabilidad vascular y contribuye a una mayor liberación de histamina por parte de los mastocitos (8).
Los factores de crecimiento, principalmente NGF y TGF-β1, se encuentran también aumentados en la sangre, la lágrima y los tejidos de los pacientes con conjuntivitis alérgica al igual que en otras alergias (9,10). El incremento en los niveles de TGF-β1 junto con el de IL-1 e IL-6 en los tejidos y en la lágrima de una queratoconjuntivitis vernal activa podría estar relacionado con la hiperproducción de colágeno. Tomándolos en consideración en su conjunto, todos estos datos indican que los factores de crecimiento son sintetizados, liberados y utilizados por mastocitos, eosinófilos y fibroblastos y sugieren que el NGF y el TGF-β1 podrían considerarse marcadores adicionales de enfermedad alérgica ocular (11).
La remodelación del tejido y la cicatrización son las consecuencias de los trastornos alérgicos crónicos. La remodelación incluye tanto la producción como el depósito de componentes de la matriz extracelular (MEC), al igual que la degradación y el aclaramiento de productos de nueva síntesis. Se han identificado tres fases principales que se superponen en la respuesta tisular a la lesión: la inflamación, la formación de tejido de granulación (incluyendo la proliferación, migración y diferenciación de fibroblastos) y la remodelación. Este proceso fisiológico puede convertirse en un proceso patológico exagerado, desde la remodelación tisular hasta la fibrosis extensa. Los fibroblastos constituyen el objetivo principal y las células efectoras de estos procesos debido a su habilidad para migrar al área lesionada, proliferar, producir MEC, diferenciarse a miofibroflastos y finalmente contraer el tejido. Consideradas previamente como simples células estructurales para proporcionar el soporte celular y la MEC a los tejidos, los fibroblastos son en la actualidad reconocidos como células reguladoras que ejercen un papel activo en la homeostasis tisular mediante la producción de citoquinas y de varios factores de crecimiento con actividad autocrina y paracrina. La queratoconjuntivitis vernal y atópica, los dos tipos de alergia principales, representan un claro ejemplo del papel prominente que juega la remodelación tisular (3,11,12). Otro aspecto interesante descubierto recientemente es el análisis de la MEC en la queratoconjuntivitis vernal, que ha mostrado una reducción de los proteoglicanos y un incremento sustancial en el colágeno total, con una relación entre los colágenos tipo I y III alterada debido a un incremento importante en el colágeno tipo III. Aún más, se ha comunicado una gran cantidad de procolágenos tipo I y III en la lágrima en la queratoconjuntivitis vernal tarsal activa. Este depósito aumentado de colágeno tipo I, III y IV en las papilas gigantes podría ser considerado como el resultado de una expresión aumentada de citoquinas y factores de crecimiento tanto de los eosinófilos y mastocitos como de otras células inflamatorias conocidas por estimular a los fibroblastos locales para sobreproducir MEC. Varios factores de crecimiento y citoquinas, producidos tanto por las células inflamatorias como por las estromales, han sido propuestos como los causantes de la reparación tisular. Sin embargo, el factor profibrogénico principal sigue siendo el TGF-β, responsable de estimular la formación de MEC, inhibir su degradación y favorecer la quimiotaxis de fibroblastos (11-13).
]]> A pesar de estos avances en la comprensión de la patogenia de las alergias oculares, hay varios aspectos que necesitan ser aclarados. Por ejemplo, el manejo terapéutico está actualmente confinado al control de los mediadores de los mastocitos y de su degranulación o a inhibir la actividad de los eosinófilos y de los productos que derivan de ellos. En la actualidad, no existen fármacos disponibles para cambiar la respuesta alérgica ocular hacia un mecanismo mediado por linfocitos T colaboradores tipo 1 (Th1) o para contrarrestar los acontecimientos multifactoriales que ocurren en las enfermedades alérgicas oculares. Además, a pesar de que tenemos un concepto clínico y fisiopatológico claro para cada entidad clínica incluida dentro del abanico de las enfermedades alérgicas oculares, el manejo terapéutico es similar para las diferentes enfermedades clínicas. Posiblemente una revisión nueva y estandarizada de la nomenclatura actual podría ayudar a dirigir un manejo terapéutico racional. Actualmente la terapia tópica para los trastornos oculares alérgicos crónicos implica el uso de esteroides para calmar la enfermedad y de estabilizadores de los mastocitos o inhibidores de los leucotrienos, generalmente en asociación con el tratamiento esteroideo. Se ha demostrado la participación de mastocitos y eosinófilos en el desarrollo de los trastornos inflamatorios alérgicos y de la reparación tisular/fibrosis a través de la modulación de la actividad de las células inmunocompetentes y de la homeostasis de los fibroblastos y la MEC. Los efectos ejercidos por los mastocitos y eosinófilos en los fibroblastos parecen relacionados con la producción de diferentes mediadores; a su vez, los fibroblastos pueden promover la inflamación local mediante la producción de factores responsables del reclutamiento, adhesión y activación celular (3,14). Esto implica la necesidad de estudiar nuevas herramientas inmuno-terapéuticas dirigidas a diferentes objetivos, incluyendo antagonistas de algunas citoquinas o factores de crecimiento, para desarrollar nuevas estrategias especialmente en el control de la activación de mastocitos, el reclutamiento de eosinófilos y la actividad Th2.1 Professor and Chairman. Department of Ophthalmology. University of Rome Campus BioMedico.
E-mail: S.Bonini@unicampus.it
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