EXPOSICIÓN A LA LUZ, LIPOFUSCHINA Y DEGENERACIÓN 
MACULAR ASOCIADA A LA EDAD

LIGHT EXPOSURE, LIPOFUSCIN AND AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION

VILLEGAS-PÉREZ MP¹

Aunque investigaciones recientes han revelado que en la degeneración macular asociada a la edad pueden estar implicados mecanismos inmunes, se sabe que existen otros factores como, por ejemplo, la constitución genética y la exposición a la luz, que probablemente sean también determinantes para esta enfermedad.

Desde hace mucho tiempo se conoce que la luz tiene un efecto fototóxico sobre varios tejidos oculares y especialmente sobre la retina. Este daño retiniano fototóxico depende de la intensidad de la luz, de su longitud de onda y del tiempo de exposición. Así, exposiciones a luz intensa de forma aguda producen un daño térmico, mientras que exposiciones a luz no tan intensa pero de forma crónica producen un daño fotoquímico. Una reacción fotoquímica es la que ocurre cuando una molécula absorbe un fotón. A continuación se producen una serie de especies de oxígeno reactivo que son oxidantes y, por lo tanto, muy tóxicas para la célula en la que se ha producido la reacción fotoquímica (1). En la retina, las moléculas que absorben los fotones de la luz están fundamentalmente contenidas en los fotorreceptores o en el epitelio pigmentario. Por ello, estos dos tipos celulares necesitan unos sistemas antioxidantes que les protejan de los efectos de la luz.

En humanos, la luz puede causar dos patologías retinianas diferentes, dependiendo de las características de la exposición. La exposición aguda a una gran cantidad de luz produce la llamada retinopatía fototóxica. La etiología más común de este tipo de retinopatía es la yatrogénica, ya que se ha descrito fundamentalmente después de la cirugía ocular. Pero además, se sospecha que la exposición crónica de la retina a la luz puede estar implicada en el desarrollo y/o evolución de varias enfermedades retinianas y, entre ellas, de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).

A pesar de que el papel de la exposición a la luz en la DMAE ha sido investigado por muchos autores, todavía no hay evidencia clara de su implicación en esta enfermedad. Este hecho sugiere que la luz no es el factor más importante en el desarrollo de la DMAE, aunque pudiera participar en la enfermedad (1), bien de forma aislada o asociada a otros factores.

En humanos, la retinopatía fototóxica se puede producir en cualquier parte de la retina, pero afecta a menudo a la mácula, región de la retina que posee varias características que la diferencian del resto de la retina, entre las que mencionaremos dos: su coloración amarilla (que le es conferida por unos pigmentos carotenoides que están situados en los segmentos externos y los axones de los fotorreceptores y en la capa plexiforme interna, ver más adelante) y su mayor contenido en lipofuschina.

Recientemente se ha implicado a la lipofuschina en la patogenia de la DMAE. Esta sustancia se encuentra en los lisosomas de las células y se considera un producto no degradable que aumenta con la edad y con el daño celular, por lo que se considera un marcador de senilidad y/o enfermedad. La lipofuschina se produce en muchos tipos celulares por autofagia de componentes celulares dañados, pero en la retina se observa en las células del epitelio pigmentario y proviene fundamentalmente de los productos de fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores.

La lipofuschina presenta una autofluorescencia amarillo-anaranjada cuando se estimula con luz azul. Para ello, esta sustancia tiene varios fluoróforos que absorben luz y emiten fluorescencia. Además, se ha visto que la fluorescencia que emite la lipofuschina aumenta con la edad. Cuando la lipofuschina se estimula por la luz genera sustancias oxidantes, por lo que recientemente se ha postulado que esta sustancia es la mediadora de los efectos fototóxicos de la luz sobre la retina (3). Además, la lipofuschina produce una mayor cantidad de sustancias oxidantes si es estimulada con luz azul (de longitud de onda corta), que es más fototóxica (3).

Los efectos adversos de la excitación de la lipofuschina por la luz (que algunos autores han llamado efectos fototóxicos de la lipofuschina) estarían mediados pues por su capacidad para generar sustancias oxidantes. Estas sustancias generarían un daño celular mediante la inducción de peroxidación lipídica, ruptura de lisosomas y ruptura del DNA celular. Finalmente producirían una atrofia de las células del epitelio pigmentario, que perdería su funcionalidad (2,3).

En la mediación del daño fototóxico de la luz se ha implicado especialmente a un fluoróforo de la lipofuschina, el A2E. Este fluoróforo es especialmente importante porque se ha documentado que puede producir muerte por apoptosis de las células del epitelio pigmentario cuando éste es estimulado con luz azul y también que tiene efectos citotóxicos importantes incluso en ausencia de luz (3).

La mácula tiene en humanos un color amarillo que le confieren los pigmentos carotenoides luteína y zeaxantina. Se cree que estos pigmentos protegen a la retina de los efectos de la luz mediante dos mecanismos: filtrando la luz azul y actuando como sustancias antioxidantes. La función de filtro la realizarían los pigmentos situados más internamente en la retina, mientras que la función antioxidante la realizarían los pigmentos situados en los segmentos externos de los fotorreceptores que es donde se formarían las sustancias oxidantes (1).

La lipofuschina puede estar implicada en los efectos fototóxicos de la luz no solamente en la DMAE, sino también en otras degeneraciones retinianas. Así, aunque la mácula es ya de por sí la región retiniana que mayor cantidad de lipofuschina contiene, en la DMAE seca aumenta todavía más el contenido de lipofuschina en las células del epitelio pigmentario maculares previamente a su atrofia. Además, se ha documentado que la mutación del gen ABCA4, que está implicada en varias enfermedades recesivas de la retina, puede tener diferentes fenotipos que van desde la DMAE y el fundus flavimaculatus a la retinosis pigmentaria y la enfermedad de Stardgardt, y que los ratones transgénicos que tienen esta mutación presentan una acumulación progresiva de A2E en el epitelio pigmentario que se inhibe cuando los ratones se colocan en la oscuridad (4), lo que sugiere, no solamente que en estos pacientes la degeneración retiniana se produzca por la mediación de la lipofuschina, sino también que los efectos adversos de esta mutación pueden retrasarse si se limita la exposición a la luz.

Similarmente, se ha documentado recientemente en animales un hecho que ya se sospechaba desde hace tiempo en enfermedades humanas como la retinosis pigmentaria: que la exposición a la luz aumenta la velocidad de degeneración de los fotorreceptores. Esto ha sido documentado en perros con mutación del gen RHO (5), mutación que constituye una de las causas más frecuentes de retinosis pigmentaria en Estados Unidos y también en roedores con varios tipos de mutaciones de la rodopsina.

Estos últimos hallazgos han puesto en evidencia la complejidad de la fisiopatología de algunas degeneraciones retinianas y, especialmente, de la DMAE y, además, han vuelto a poner sobre el tapete la posible, pero ya casi olvidada, implicación de la luz en estas enfermedades.

BIBLIOGRAFÍA

1. Margrain TH, Boulton M, Marshall J, Sliney DH. Do blue light filters confer protection against age-related macular degeneration? Prog Retin Eye Res 2004; 23: 523-531.

2. Wenzel A, Grimm C, Samardzija M, Remé CE. Molecular mechanisms of light-induced photoreceptor apoptosis and neuroprotection for retinal degeneration. Prog Retin Eye Res 2005; 24: 275-306.

3. Reme CE. The dark side of light: rhodopsin and the silent death of vision the proctor lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 2671-2682.

4. Mata NL, Weng J, Travis GH. Biosynthesis of a major lipofuscin fluorophore in mice and humans with ABCR-mediated retinal and macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 7154-7159.

5. Cideciyan AV, Jacobson SG, Aleman TS, Gu D, Pearce-Kelling SE, Sumaroka A, et al. In vivo dynamics of retinal injury and repair in the rhodopsin mutant dog model of human retinitis pigmentosa. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 5233-5238.