Figura 1. Vial primario capsulado.
Acetónido de triamcinolona sin conservantes
Triamcinolone acetonide without solvents
M. Martínez Rubioa, M. Moya Moyaa, J. Selva Otaola-Urruchib, T. Martínez Lazcanob y J. Belmonte Martíneza
aServicio de Oftalmología, Hospital General Universitario Alicante, Alicante, España
bServicio de Farmacia, Hospital General Universitario Alicante, Alicante, España
Dirección para correspondencia
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RESUMEN
Objetivo: La purificación del preparado comercial de triamcinolona acetónido disponible es importante para evitar el efecto potencialmente tóxico del disolvente alcohol bencílico. Presentamos una nueva técnica de preparación de triamcinolona en polvo, a partir de su forma pura, sin disolventes y diluida con agua destilada estéril. Dada su escasa solubilidad en agua se describe cómo preparar y controlar dicha suspensión.
Material y método: El acetónido de triamcinolona es preparado por el Servicio de Farmacia del Hospital, en condiciones de máxima esterilidad, bajo campana de flujo laminar. La suspensión de triamcinolona es envasada en un vial primario, capsulado y posteriormente esterilizado en autoclave a 121oC. Del vial primario se obtienen dosis individualizadas de 4mg/0,1ml.
Resultados: Se obtiene la dosis real administrada (3,77mg/0,1ml) mediante cuantificación de triamcinolona por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). La estabilidad física, química y microbiológica conservando el vial entre 2-8o se mantiene a los 6 meses.
Conclusión: Se presenta un método de preparación de triamcinolona en estado puro, obteniendo una concentración muy próxima a la dosis óptima, evitando el uso de disolventes y con máxima garantía de esterilidad.
Palabras clave: Alcohol bencílico. Toxicidad ocular. Triamcinolona intravítrea. Triamcinolona sin disolventes.
ABSTRACT
Objective: The purification of commercially prepared triamcinolone acetonide is important in order to avoid the potential toxic side-effects of the solvent benzyl alcohol. We present a new technique for preparation of pure triamcinolone acetonide by dissolving the powder in sterile distilled water with no additional solvents. As the triamcinolone powder is relatively insoluble in water, we describe the sterile method used for the preparation and control of this suspension. ]]>
Materials and methods: The triamcinolone acetonide is prepared in our hospital pharmacy, under optimum sterile conditions, and then packaged in a primary vial, sealed and sterilized in an autoclave at 121oC. This vial contains an individual dose of 4mg/0.1ml.
Results: A final dose for an intravitreal administration of 3.77mg/0.1ml triamcinolone acetonide was obtained using high pressure liquid chromatography (HPLC). The chemical, physical and microbiological stability allows the solution to be kept at a temperature of 2-8oC for 6 months.
Conclusions: A rapid method is presented for preparing triamcinolone acetonide in pure state without preservatives in a concentration near the standard dose and under optimum sterile conditions.
Key words: Benzyl alcohol. Ocular toxicity. Intravitreal triamcinolone. Triamcinolone without solvents.
Introducción
Numerosos estudios clínicos demuestran la utilidad de la triamcinolona intravítrea en neovascularazación coroidea1-3, retinopatía diabética proliferativa4, edema macular diabético5,6, oclusión de vena central de retina7, edema macular pseudofáquico8, edema macular en uveítis9 y para visualización intraoperatoria de la hialoides posterior10.
El acetónido de triamcinolona no está disponible específicamente para uso intraocular, debiendo utilizar el preparado comercial (Trigon Depot 40mg/ml, Bristol_Myers Squibb SL), el cual contiene alcohol bencílico como excipiente y carboximetilcelulosa y polisorbato 80 como agentes suspensores. Varios trabajos de investigación relacionan el alcohol bencílico, y no los cristales del corticoide, con fenómenos de toxicidad en tejidos oculares11-16.
Diferentes técnicas de purificación de triamcinolona han sido descritas con el objetivo de reducir el alcohol bencílico presente en el preparado comercial4,17-19.
Se describe un nuevo método de preparación de triamcinolona acetónido en estado puro, formulado como una suspensión estéril para aplicación intravítrea libre de disolventes. Dada su poca solubilidad en agua describimos cómo preparar y controlar la calidad de una suspensión de triamcinolona al 4% envasada en un vial primario del cual se obtienen dosis individualizadas para cada administración mediante técnica aséptica a dosis de 4mg/0,1ml.
]]>Material y métodos
El Servicio de Farmacia de nuestro Hospital dispone de triamcinolona acetónido pura (C24H21F06 Roig Farma lote 04K16FO). El método utilizado exige que todo el material que entra en contacto con la triamcinolona esté previamente limpio y estéril. En primer lugar se pesan 400mg de triamcinolona polvo en balanza de precisión electrónica (Sartorius), y es pulverizado durante 5 minutos en mortero. A continuación se deposita en vaso de precipitados con 10ml de agua destilada apirógena, es calentado a 40oC durante 10 minutos en agitador magnético favoreciendo el máximo grado de solubilidad. En cabina de flujo laminar horizontal (Gelaire) es decapsulado un vial estéril cerrado de vidrio topacio de 15ml Guinama, y se adiciona la suspensión preparada anteriormente, sin que quede residuo alguno en el vaso de precipitados; se cierra con un tapón estéril de goma el vial, y es capsulado con la correspondiente máquina cerradora de viales (S. Doménech), para ser posteriormente esterilizado con la suspensión en autoclave a 121oC. Al vial obtenido se le realiza el correspondiente control de calidad y se identifica adecuadamente. Para ello se realiza el control de calidad físico, químico y biológico respectivamente mediante determinación de pH, estado de la suspensión, comprobación de ausencia de gérmenes por cultivo y determinación de la riqueza y estabilidad de triamcinolona mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC Hitachi); todas estas pruebas se llevan a cabo sobre una misma muestra a las 24h y a los 6 meses de la preparación. De esta forma se obtiene una fuente primaria estéril de triamcinolona (fig. 1), a partir de la cual extraemos la dosis a administrar de 0,1ml/4mg que se precisa, obtenida en condiciones de máxima asepsia (cabina de flujo laminar horizontal), envasada en jeringa de 1ml de tuberculina, tapando el cono luer con un tapón de goma estéril; el tiempo máximo de uso y conservación cuantificado del vial de triamcinolona es de 6 meses y el de la jeringa unitaria de 24h (fig. 2).
Figura 1. Vial primario capsulado.
Figura 2. Obtención de dosis individualizada de triamcinolona.
]]> Resultados
Los resultados obtenidos en los controles físicos, químicos y biológicos en el proceso de esterilización al vapor han sido favorables garantizando el proceso de esterilización del vial.
Los controles de calidad realizados sobre el contenido del vial de tipo físico demuestran la inexistencia del fenómeno "caking" redispersándose adecuadamente la suspensión hasta el límite de 6 meses; el pH obtenido no varía del valor 6.
Los cultivos microbiológicos realizados confirman la ausencia de gérmenes aerobios, anaerobios y hongos por tinción y cultivo durante el periodo del ensayo.
La determinación cuantitativa de la riqueza en triamcinolona contenida en el vial primario, determinada mediante HPLC, refleja un valor de 3,77mg/0,1ml correspondiente a un 94,5% a las 24h de la preparación y de un 3,66mg/0,1ml a los 6 meses de la preparación correspondientes a un 91,5% de riqueza, comparativamente al valor de 4mg/0,1ml de concentración teórica correspondiente a 100% de riqueza.
Se ha utilizado la inyección de triamcinolona intravítrea durante 12 meses, en diversas enfermedades retinianas (edema macular diabético, degeneración macular exudativa, edema macular secundario a oclusión venosa central y edema macular pseudofáquico) con resultados en cuanto a eficacia similares a los publicados en otras series.
No se ha producido ningún caso de endoftalmitis infecciosa ni endoftalmitis estéril, siendo la hipertensión ocular la complicación más frecuente, habiendo respondido en todos los casos con tratamiento tópico hipotensor.
Discusión
La toxicidad del vehículo de la triamcinolona intravítrea ha sido evaluado en diversos trabajos clínicos y experimentales11-16. Fue implicado en un síndrome de toxicidad en recién nacidos prematuros al ser utilizado en soluciones intravenosas11 motivo por el que fue prohibido por la FDA en 1982.
]]> Morrison et al. en un trabajo experimental demuestran que el alcohol bencílico a concentración 3,3 veces superior a la inyectada en la inyección de 4mg/0,1ml de triamcinolona acetónido intravítrea obtenida del preparado comercial es tóxico en ojos de conejos: cambios en fotorreceptores y células del epitelio pigmentario fueron vistos por microscopía electrónica, así como vitritis localizada. Recomiendan aclarar al máximo el vehículo de inyección dado que la concentración tóxica está muy cercana a la administrada habitualmente de manera intravítrea16, sobre todo si el volumen inyectado es superior a 0,1ml.Diferentes métodos de purificación de la triamcinolona acetónido han sido publicados con el objetivo de reducir o eliminar la concentración de alcohol bencílico presente en el preparado comercial. Jonas et al. describen un método de separación por decantación en varios pasos que requiere aproximadamente 25min4. Hernaéz-Ortega et al. describen un método mediante centrifugación por gradientes que consiste en centrifugar el preparado a 3.000rpm durante 5min y extraer el sobrenadante sustituyéndolo por 0,9ml de BSS18. Los Dres. García-Arumí et al.19 realizan un estudio comparativo de las diferentes técnicas de preparación: técnicas de filtrado usando filtros de 5µ y 0,22 µ, y técnicas de no filtrado (sedimentación y centrifugación), y demuestran que con todas las técnicas se produce un descenso estadísticamente significativo de la concentración de alcohol bencílico a la décima parte al comparar con la suspensión original, resultados opuestos a los obtenidos por Rodríguez-Coleman et al.20 que encuentran que las técnicas de filtrado concentran el alcohol bencílico. Sin embargo la concentración de triamcinolona puede ser imprecisa, siendo más baja con las técnicas de filtrado, motivo por el que recomiendan utilizar el método de la centrifugación, dado que se consiguen concentraciones similares a las esperadas.
El método de preparación de triamcinolona acetónido para inyección intravítrea que describimos en este trabajo, a partir del principio activo puro, evita los problemas asociados con el alcohol bencílico. La preparación se realiza en condiciones de máxima esterilidad por el Servicio de Farmacia Hospitalaria, disminuyendo la probabilidad de contaminación de las muestras por exceso de manipulación.
Las concentraciones finales de triamcinolona obtenidas son muy próximas a las concentraciones esperadas (94,5%), evitando pérdidas que se producen con otros métodos descritos.
El método de preparación es fiable y seguro para utilización intravítrea. Se comprueba la estabilidad física, química y microbiológica en el vial conservado entre 2-8oC durante 6 meses.
El estudio farmacoeconómico derivado de las materias primas y la manipulación tecnológica de estas es el siguiente:
- 42,12 euros el vial multidosis: incluye 400mg de triamcinolona acetónido en polvo, un vial de vidrio topacio con tapón de goma y cápsula metálica, tira de determinación de pH, disolvente (ampolla API 10ml), esterilización, cultivo microbiológico y mano de obra.
- El coste de la dosis unitaria (dispuesta en jeringa de 1ml) correspondiente a la parte de materia prima obtenida del vial multidosis (0,1ml) más los costes de la jeringa de 1ml y el tapón de polímero estéril suma 0,63 euros.
]]> Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: martinez_magrub@gva.es
(M. Martínez Rubio)
Recibido: 2 Diciembre 2010 ]]> Aceptado: 8 Abril 2012
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