Tratamiento anti-hormonal adyuvante en mujeres post-menopáusicas con diagnóstico de carcinoma de mama

E. Esteban; Y. Fernández; I. Muñiz; N. Villanueva; M. Luque; P. Jiménez; B. Llorente; M. Capellán; A. Jiménez Lacave

Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Central de Asturias
Oviedo (España)

Correspondencia

RESUMEN 

Durante las últimas décadas el tratamiento adyuvante anti-hormonal de elección para las pacientes post-menopáusicas con diagnóstico de carcinoma de mama localizado y con receptores hormonales positivos ha sido el tamoxifeno al disminuir de una forma significativa el riesgo de muerte por tumor. Más recientemente, una serie de estudios comparativos utilizando tres agentes inhibidores aromatásicos de tercera generación y diferentes esquemas de administración, bien tras la cirugía inicial del primario o después de 2-3 años o 5 años de tamoxifeno, han demostrado una ventaja en la supervivencia libre de enfermedad con respecto al tamoxifeno. Los efectos adversos acompañantes describen perfiles de toxicidad distintos entre ambos tipos de tratamiento anti-hormonal, siendo más comunes y frecuentes los fenómenos osteo-musculares y cardiovasculares en el grupo de pacientes tratadas con inhibidores aromatásicos así como los tromboembólicos y patología endometrial en el grupo tratado con tamoxifeno. La mejor estrategia para la administración, la forma de prevenir los efectos adversos y el tipo de pacientes que más se pueden beneficiar de los inhibidores aromatásicos, quedan por ser definidos con mayor precisión.

Plabras clave: Tratamiento adyuvante. Carcinoma de mama temprano. Inhibidores aromatásicos. Tamoxifeno.

SUMMARY 

Over the recent decades, tamoxifen has been considered the standard adjuvant treatment of postmenopausal women with hormone-receptor positive breast cancer based on its capacity to reduce the annual breast cancer death. More recently, several major randomized controlled trials carried out with three different new aromatase inhibitors used either from the time of primary surgery or after 2-3 or 5 years of adjuvant tamoxifen therapy have shown a significant improvement in disease-free survival with respect to tamoxifen therapy. The described treatment-related side effects suggest different profiles of toxicity. Musculoskeletal disorders and cardiovascular events are the most serious side effects associated with the use of aromatase inhibitors, as well as the thromboembolic events and endometrial abnormalities are associated with tamoxifen therapy. An optimal treatment strategy for aromatase inhibitors administration, interventions to prevent or alleviate treatment-related side effects and identification of women at higher risk having more benefit with aromatase inhibitors need to be addressed. 

Key words: Breast cancer. Adjuvant therapy. Aromatase inhibitors. Tamoxifen.

El hecho de que aproximadamente un 60% de todas las pacientes diagnosticadas de carcinoma de mama y hasta un 75% de las que son post-menopausicas albergan entre sus características tumorales ser receptores hormonales (estrogénicos y/o progestágenos) positivos hace que una gran número de ellas se puedan beneficiar de un tratamiento adyuvante anti-hormonal.

Durante las últimas décadas el tamoxifeno empleado como un agente selectivo modulador de los receptores estrogénicos que actúa como un antagonista estrogénico sobre el receptor pero que también exhibe propiedades estrogénicas agonistas¹ ha sido considerado el tratamiento de elección adyuvante endocrino en las pacientes con carcinoma de mama en estadio temprano. Su eficacia ha quedado reafirmada tras los resultados publicados recientemente por el "Early Breast Trialists' Collaborative group" (EBTCG)² en el que tras un meta-análisis con 194 estudios comparativos como tratamiento adyuvante, se ha objetivado una reducción del riesgo de muerte anual por carcinoma de mama en el 31% de las pacientes con receptores estrogénicos positivos que reciben tamoxifeno, independientemente de la edad de la paciente, del valor de los receptores hormonales o exposición previa a la quimioterapia. El tiempo que debería de prolongarse el tratamiento con tamoxifeno permanece sin estar definido, aunque se sabe que es mejor la administración más allá de los dos años³. Por el contrario, existen datos contradictorios sobre la eficacia y seguridad de prolongarla más allá de 5 años, bien en sentido perjudicial⁴ o beneficioso⁵. Por esos motivos, hoy en día sigue vigente la recomendación del NCI de limitar la administración de tamoxifeno adyuvante no más allá de 5 años⁶ a la espera de los resultados de estudios como el ATOM y ATLAS que comparan 5 versus 10 años de tamoxifeno adyuvante.

A pesar de la evidente eficacia del tamoxifeno en mujeres con receptores hormonales positivos, otros métodos anti-hormonales con distintas vías de acción han sido desarrollados basados en que las mujeres post-menopáusicas tienen como fuente fundamental de producción de estrona y estradiol la aromatización periférica de precursores de estrógenos y andrógenos⁷ por la acción de un enzima presente en diversos tejidos del organismo fuera de las gónadas (grasa, músculo, cerebro y tejido tumoral de la mama). Por ello, la supresión de dicha aromatización bien mediante un procedimiento quirúrgico como la adrenalectomía o empleando una vía química con inhibidores aromatásicos (IA) han confirmando su utilidad. La primera generación de estos IA ha estado representada por la aminoglutetimida seguida posteriormente por el formestano. Más recientemente, se han incorporado otros agentes de tercera generación bien con características no esteroideas y una unión reversible a la aromatasa como el letrozol⁸ y el anastrozol⁹ o el exemestano¹⁰ con características esteroideas y que se une a la aromatasa de forma irreversible, sin que se sepa con exactitud que esas diferencias tengan alguna repercusión o ventajas clínicas entre ellos. Todos esos IA de tercera generación han demostrado su eficacia terapéutica en pacientes post-menopáusicas con carcinoma de mama avanzado tanto en primera como en segunda línea de tratamiento con respecto al tamoxifeno o progestágenos. Ese beneficio además se acompaña de unos perfiles de toxicidad distintos al tamoxifeno y favorables en alguno de los parámetros adversos analizados, todo lo cual ha facilitado su empleo e investigación en el marco del tratamiento adyuvante. 

Eficacia de agentes inhibidores aromatásicos en el tratamiento adyuvante 

La experiencia en el tratamiento adyuvante empleando agentes IA comienza con un trabajo comparativo entre la aminoglutetimida e hidrocortisona con respecto a placebo, todos ellos administrados durante 2 años. En ese estudio se observó una tendencia a una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y global (SG) a favor de las pacientes post-menopáusicas con ganglios positivos y con receptores estrogénicos positivos tratadas de forma activa¹¹. Dos estudios posteriores han comparado con respecto a un brazo de tratamiento con tamoxifeno solo, por una parte, 2 años de aminoglutetimida después de 3 años de tamoxifeno inicial, demostrativo de una mejoría significativa en la reducción de fallo a distancia y en la SG¹² y por otra parte el mismo agente asociado al tamoxifeno durante 2 años sin observarse en este caso diferencias¹³. La consecuencia de dichos resultados y otros vistos en pacientes con enfermedad avanzada, ha sido la falta de interés por la aminoglutetimida en el marco de tratamiento adyuvante.

Por el contrario, cada uno de los 3 agentes IA de tercera generación mencionados con anterioridad han sido estudiados ampliamente con respecto al tratamiento estándar del tamoxifeno. A su vez, se han investigado 3 esquemas distintos de administración, bien como una adyuvancia inicial durante 5 años, como un tratamiento secuencial hasta completar 5 años después de haber sido administrado previamente 2-3 años de tamoxifeno o como un tratamiento extendido durante 5 años adicionales tras haber completado 5 años de tamoxifeno y que a continuación pasamos a analizar. 

Inhibidores aromatásicos como tratamiento adyuvante inicial 

En la actualidad existen tres estudios comparando bien al anastrozol [The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC)], el letrozol [The Breast International Group trial (BIG 1-98)] o el exemestano [The tamoxifen exemestane Adjuvant Multicenter trial (TEAM)] con respecto al tamoxifeno, todos administrados durante 5 años tras el tratamiento local con intención curativa en mujeres postmenopáusicas con receptores hormonales positivos con o sin ganglios axilares afectos.

De entre todos ellos, el estudio ATAC¹⁴ ha sido el primero y con mayor seguimiento de los anteriores trabajos mencionados en el que se ha analizado la administración de 1 mg diario de anastrozol (n= 3.125) con respecto a 20 mg diarios de tamoxifeno (n=3.116) o a la combinación de ambos agentes (n=3.125) con un diseño doble ciego. El objetivo primario del estudio era la SLE con la intención de demostrar una reducción en un 20% de eventos (HR 0,80) a favor del anastrozol o su combinación con respecto a tamoxifeno solo, con un poder del 80% y una significación estadística del 5%. Con una mediana de seguimiento de 68 meses, se ha descrito una ventaja significativa en la SLE a favor del anastrozol como agente único (95%) con respecto al tamoxifeno (91%) (575 versus 651 eventos = 13% reducción de eventos; HR 0,87; IC al 95%: 0,78-0,97, P=0,01) así como en otros parámetros de eficacia secundarios como tiempo a la recurrencia, reducción de recidiva a distancia y cáncer de mama contralateral. En el mismo trabajo, el brazo con la combinación de anastrozol y tamoxifeno se cerró tras los análisis intermedios realizados a los 33 y 47 meses de seguimiento, al no observar diferencias con respecto al tamoxifeno solo. Además, en un análisis retrospectivo no definido con anterioridad, se ha sugerido que la ventaja del anastrozol parece más clara para aquellas pacientes que cuentan con receptores estrogénicos positivos y progestágenos negativos con respecto a las que tienen ambos receptores positivos (HR 0,48 versus 0,82 respectivamente)¹⁵.

El TEAM, es el último de los trabajos que están comparando 5 años de tamoxifeno en este caso con respecto a 5 años de exemestano, cuyo objetivo primario es la valoración de la SLE y del que por ahora solo disponemos de resultados preliminares de calidad de vida y toxicidad con una tendencia no significativa a una mejor tolerancia del exemestano¹⁸.

Inhibidores aromatásicos administrado de forma secuencial tras 2-3 años de tamoxifeno adyuvante inicial 

Siguiendo esta estrategia terapéutica existen en la actualidad tres estudios, uno de ellos con exemestano tras 2-3 años de tamoxifeno inicial [The Intergroup Exemestano Study trial (IES)] y otros dos con anastrozol tras 2-3 años de tamoxifeno [Italian Tamoxifeno versus Anastrozole trial (ITA)] y [Combined German Arimidex-Nolvadex 95 (ARNO) and Austrian Breast Cancer Study Group 8 (ABCSG trial 8)].

El estudio IES¹⁹ es el único de esos tres trabajos que ha sido publicado y cuyo objetivo primario era detectar un 3,6% de diferencia en la SLE a 3 años para lo que se requería la inclusión de 4.400 pacientes y el registro de 716 eventos. En sus resultados, 4.742 pacientes tratadas con tamoxifeno adyuvante durante 2-3 años fueron entonces asignadas de forma aleatoria y doble ciego a continuar con 20 mg diario de tamoxifeno (n=2.380) o 25 mg diario de exemestano (n=2.362) hasta completar 5 años. Con una mediana de seguimiento de 30 meses, habiendo completado más del 90% de los pacientes el tratamiento asignado y 449 eventos registrados, en un segundo análisis intermedio planeado, se vio que el cambio a exemestano mejoraba la SLE en un 4,7% (SLE a los 3 años de 91% versus 86,8% con tamoxifeno; p=0,004) correspondientes a 183 versus 266 eventos (HR=0,68; IC 95%: 0,56-0,82; P<0,00005). En ese mismo trabajo, otros sub-análisis tales como la SLE a distancia y riesgo de carcinoma de mama contralateral fueron también favorables de forma significativa para el grupo de pacientes que recibieron exemestano. En el IES no se observaron ventajas o desventajas dependientes del estado de los receptores hormonales, situación ganglionar o exposición previa a quimioterapia adyuvante. Un posible inconveniente del estudio radica en la inmadurez de los datos y la ausencia de información a cerca del estado de los receptores estrogénicos y progestágenos en un 17 y 27% de las pacientes participantes respectivamente.

Los otros dos trabajos empleando una administración secuencial de IA tras 2 o 3 años de tamoxifeno han sido llevados a cabo con anastrozol en un menor número de pacientes y seguimiento. Uno de ellos, realizado en Italia y presentado en forma de abstract²⁰ analizó la asignación abierta a 448 pacientes de 1 mg diario de anastrozol después de tamoxifeno o seguir con él, hasta completar en total 5 años de tratamiento. El objetivo primario consistía en un análisis combinado de la supervivencia libre de recurrencia, segundo primario o muerte. Con una mediana de seguimiento de 52 meses tras la asignación aleatoria se dio por confirmado la ventaja del esquema secuencial (HR 0,43: IC 95% 0,25-0,73; p=0,001) aunque no dan información sobre la hipótesis de trabajo y poder estadístico del estudio. El otro estudio con características similares al anterior y con una combinación de los resultados de un trabajo austriaco (ABCSG trial 8) y otro alemán (ARNO), evalúa el beneficio de dar 1 mg diario de anastrozol tras 2 años iniciales de tamoxifeno versus continuar con él hasta completar 5 años²¹. El objetivo primario en este caso era detectar una diferencia significativa del 5% con un poder del 80% en la supervivencia libre de acontecimientos para lo cual se requería 278 eventos. Con una mediana de seguimiento de 26 meses y 143 eventos ocurridos en 3.123 pacientes estudiadas en un análisis intermedio, el HR para la supervivencia libre de recurrencia fue del 0,59 (IC 95% 0,42-0,82; p=0,0018) a favor del anastrozol considerando dicho resultado suficiente para dar como superior el cambio a dicho inhibidor. 

Inhibidores aromatásicos administrados tras 5 años de tamoxifeno adyuvante 

En actualidad, solamente el estudio del NCIC CTG MA.17 ha sido publicado analizando los resultados de la administración del letrozol después de tamoxifeno²². En el, mujeres post-menopáusicas con receptores de estrógenos y/o progestágenos positivos que habían recibido previamente 5 años de tamoxifeno adyuvante fueron asignadas de forma aleatoria y doble ciego a recibir diariamente durante 5 años bien 2,5 mg de letrozol o placebo. El objetivo primario del estudio era detectar una mejoría en un 2,5% en la SLE a los 4 años con letrozol (90,5% versus 88%) desde el momento de la asignación aleatoria. Para ello, se calculó una muestra total de 4.800 pacientes con la intención de asegurar un poder del 80% y una significación estadística del 5% (correspondiente a un HR de 0,78). Dos análisis intermedios fueron planeados con 171 y 342 eventos. Con el reclutamiento de 5.187 pacientes y una mediana de seguimiento de 2,4 años (30 meses) en el primer análisis intermedio se encontró una mejoría significativa en la SLE estimada a los 4 años del 94% a favor del letrozol versus el 89% con placebo (75 eventos versus 132; p< 0,001) correspondiente a un HR de 0,57 (IC 95%: 0,43-0,75; p< 0,00008). Por subgrupos, las pacientes con ganglios positivos tratadas con letrozol tuvieron además una mejoría en la SG (HR=0,61; IC 95%: 0,38-0,98, p=0,04). Esos resultados llevaron al cierre del estudio de forma precoz, obligados a abrir el doble ciego y permitir que el grupo de pacientes con placebo pudiese pasar a tomar el letrozol. Por ello, menos de un 1% de todas las pacientes completaron los 5 años del tratamiento asignado. Adicionalmente, una consecuencia colateral de la interrupción prematura del MA.17 y dar a conocer sus resultados, ha sido que otro estudio con similares características analizando en este caso el exemestano versus placebo iniciado por el NSABP (B33) haya sido cerrado.

El denominado "Austrian extended adjuvant trial (ABCSG-6a)" llevado a cabo inicialmente en pacientes post-menopáusicas previamente asignadas de forma aleatoria a recibir 5 años de tratamiento adyuvante bien con tamoxifeno solo o asociado a aminoglutetimida (500 mg/diario) durante los 3 primeros años en donde no se observó ninguna diferencia, analizó con posterioridad una administración secuencial con un IA de tercera generación. En ese trabajo, 856 pacientes en una segunda asignación aleatoria recibieron, bien 1 mg diario de anastrozol o nada durante 3 años con el ánimo de investigar si existían diferencias en la SLE como objetivo primario. En la reunión de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO) del año 2005, con una mediana de seguimiento de 5 años, presentaron datos de mejoría en la SLE para el grupo de pacientes tratadas con anastrozol (30 versus 56 eventos sin tratamiento; HR: 0,64; IC 95%: 0,41-0,99; p = 0,047)²³. 

Relación entre eficacia y tolerabilidad de los inhibidores aromatásicos 

Efectos adversos vasomotores 

La denominada "llamarada de calor" o "sofoco" continúa siendo el efecto adverso más común asociado al tratamiento anti-hormonal tanto con el tamoxifeno como con los IA, no estando demostrado hasta el momento una diferencia clara entre ambos tipos de agentes. Así por ejemplo, en el estudio IES aunque no hubo diferencias en la presencia de sofocos entre el tamoxifeno y exemestano (40% versus 42%; p=0,28)¹⁹ si se pudo apreciar un mayor porcentaje con el tamoxifeno respecto al anastrozol en el estudio ATAC (41% versus 36%; p< 0,0001)¹⁴ y al letrozol en el estudio BIG 1-98 (38% versus 33%; p< 0,001)¹⁶. Por el contrario, en el estudio MA-17 ese fenómeno fue mayor en el grupo tratado con letrozol al ser comparado con un placebo tras 5 años iniciales de tamoxifeno (47% versus 41%; p< 0,001)²². 

Efectos tromboembólicos 

El incremento en el riesgo de tromboembolismo pulmonar al utilizar el tamoxifeno en pacientes mayores de 50 años ya había sido documentado tras el estudio NSABP- P1²⁴. Más recientemente con respecto a los IA, en el estudio ATAC se ha confirmado un mayor número de eventos tromboembólicos con tamoxifeno al ser comparadas con las pacientes que recibieron anastrozol 5 años (4,5% versus 2,8%; p= 0,0004)¹⁴. Algo similar también se ha descrito en el IES, comparando el tamoxifeno con el exemestano administrado tras 2-3 años de tamoxifeno inicial (2,7% versus 1,3%; p=0,007)¹⁹ y en el BIG 1-98 al comparar la administración inicial de letrozol con el tamoxifeno (1,5% versus 3,5%; p< 0,001)¹⁶. Esa diferencia no ha sido descrita en el MA.17 con letrozol tras 5 años de tamoxifeno al ser comparado con placebo (0,4 versus 0,2%)²². 

Complicaciones ginecológicas 

También es ya conocido el efecto adverso que el tamoxifeno ejerce sobre el útero al incrementar el riesgo para desarrollar hiperplasia, pólipos y cáncer de endometrio^{25, 26}. En ese sentido, este agente ocasiona un engrosamiento endometrial y aumento del volumen uterino ya incluso detectable por ecografía transvaginal a los 3 meses de su administración, siendo obligada una estrecha monitorización ginecológica durante el tiempo que dura su utilización. En el caso de los IA, se sabe que inducen unos efectos contrarios sobre el útero a los comentados con el tamoxifeno, tanto en el caso de los inhibidores no esteroideos como el anastrozol (0,2% versus 0,8%; p=0,01, estudio ATAC)¹⁴ y letrozol (2,3% versus 9%; p<0,001; estudio BIG)¹⁶ como el esteroideo exemestano²⁷. Esos mismos efectos favorables se han descrito en el caso de los sangrados y descargas vaginales relacionadas con mayor frecuencia con el tamoxifeno al ser comparado con el anastrozol¹⁴, el letrozol¹⁶ o exemestano¹⁹. 

Efectos adversos sobre el metabolismo lipídico 

Se sabe que el tamoxifeno ejerce una acción beneficiosa sobre el metabolismo lipídico haciendo decrecer el colesterol total circulante en el suero y las lipoproteínas de baja densidad²⁸. En el caso de los IA no esteroideos como el anastrozol²⁹ y el letrozol³⁰ parece que tienen un efecto negativo sobre los lípidos, siendo por el contrario beneficioso con el esteroideo exemestano³¹ aunque basados en estudios no específicamente diseñados para aclarar ese fenómeno y siempre realizados en poblaciones con niveles normales de lípidos (no se sabe que efecto pueden tener en pacientes con perfiles lipídicos altos de base).

Efectos adversos cardiovasculares 

Efectos músculo-esqueléticos 

La prevalencia de patología ósea en las mujeres post-menopáusicas es un problema sanitario de primera magnitud³³. En ese sentido, se ha comprobado que el tamoxifeno ejerce un efecto beneficioso sobre el metabolismo óseo³⁴ algo que contrasta con el efecto adverso en términos de eventos músculo-esqueléticos y fracturas por osteoporosis que se relacionan con los IA. En el estudio ATAC¹⁴ se ha descrito con anastrozol un porcentaje mayor de fracturas (11% versus 8% con tamoxifeno; p<0,0001). Una tendencia similar ha sido atribuida a la administración de exemestano y desarrollo de osteoporosis (7,4% versus 5,7%; p=0,05) y fracturas (3,1% versus 2,3%; p=0,08) en el IES¹⁹, así como en el BIG 1-98¹⁶ con el letrozol (5,7% versus 4%; p<0,001) al ser comparados con el tamoxifeno.

Ese efecto de incrementar el riesgo de osteoporosis y fracturas óseas se atribuye a la severa o completa deprivación estrogénica inducida por los IA. Incluso la administración previa de tamoxifeno seguida por un IA, no parece prevenir el efecto adverso óseo ya que la acción protectora del primero sobre los huesos y la osteoporosis parece que se pierde rápidamente tras su retirada como se describe en uno de los sub-análisis del estudio IES³⁵. Por ahora, la forma más prometedora de contrarrestar el efecto adverso óseo de los IA, podría ser mediante la administración conjunta de bifosfonatos³⁶.

Conclusión 

Los datos revisados en el marco de un tratamiento adyuvante para mujeres post-menopáusicas con receptores hormonales positivos, coinciden en otorgar un mayor beneficio a las pacientes que reciben IA con respecto al tamoxifeno al mejorar la SLE (Tabla 1 y 2) e incluso disminuir el riesgo de desarrollar carcinoma de mama contralateral. Esa mejoría se ha descrito con la administración tanto de anastrozol o letrozol de forma inicial durante cinco años o de forma secuencial después de recibir 2 a 3 años de tamoxifeno en el caso del exemestano y anastrozol, o tras 5 años con el letrozol. Todos los estudios analizados coinciden también en la heterogeneidad de la población analizada, conclusiones basadas en resultados poco maduros y en no confirmar completamente sus objetivos primarios, a pesar de hallar una diferencia significativa (Tabla 3).

Quedan interrogantes por resolver, tales como si hay alguna ventaja en las formas o secuencias de administración, entre los distintos IA, o incluso, si existe algún grupo de pacientes que puedan ser más favorecidos en base a sus características anatomopatológicas o biológicas tales como, el estado ganglionar, los valores de receptores hormonales y HER-2/neu o su interrelación. Esas dudas se irán resolviendo por medio de datos más maduros y de estudios ya en marcha como el BIG 1-98 en el que se analiza distintas secuencias de administración, o el MA.27 que compara el anastrozol con exemestano. Otros trabajos genómicos pueden definir con mayor precisión grupos de pacientes con un perfil pronóstico diferente y que sean más susceptibles de beneficiarse con uno u otro tipo de tratamiento.

Mientras tanto, se debe tener en cuenta que los IA ofrecen perfiles de toxicidad distintos, especialmente músculo-esqueléticos, cardiovasculares y lipídicos que obligan a realizar controles y cuidados adicionales. Con todos esos datos, la elección entre una u otra estrategia terapéutica debería individualizarse en virtud de las características pronosticas y la co-morbilidad asociada de cada paciente.

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Correspondencia: ]]> Dr. E. Esteban González
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Central Asturias
Julián Clavería, s/n
E-33006 Oviedo
eestebang@seom.org

Recibido: 13.01.06
Aceptado: 21.01.06