Linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B en estadios avanzados: situación del tratamiento actual y perspectivas

M. Provencio^I; A. Rueda^II; P. Sabín^III

^IServicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid
^IIServicio de Oncología Médica. Hospital Virgen de la Victoria. Málaga
^IIIServicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid 

Durante décadas, el régimen CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona) cada 21 días, ha sido el tratamiento estándar del linfoma difuso de células grandes B (LDCGB). Ningún otra pauta de tercera generación demostró ser mejor¹.

En el año 2002, el grupo GELA (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte) publica los resultados de su estudio LHN98-5 en pacientes de más de 60 años con LDCGB en los que la adición de Rituximab (R) a la pauta CHOP incrementaba significativamente el número de respuestas, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global tras dos años de seguimiento². Estos resultados se han visto confirmados posteriormente tras cinco años de seguimiento³. Actualmente, R-CHOP es el tratamiento estándar de primera línea en pacientes con LDCGB en todos los grupos de edad^4,5.

La introducción de R-CHOP en la primera línea de tratamiento ha mejorado de forma espectacular el futuro de los pacientes de buen pronóstico; menos del 20% de los pacientes con bajo o moderado bajo riesgo del IPI van a presentar una recidiva. Sin embargo, más del 40% de los pacientes con riesgo alto o moderado-alto van a recaer en los primeros 4 años.

La quimioterapia intensiva en linfomas se viene desarrollando desde los años 70. El principio básico sobre el que se soporta la quimioterapia intensiva es la presunción de la existencia de una curva de dosis-respuesta, de agentes citotóxicos de corta vida media con fundamental toxicidad medular y de la posibilidad de rescate hematológico posterior. El esfuerzo por lograr mejorar los resultados en aquellos pacientes con factores de mal pronóstico, provocó la consecución de diferentes ensayos en fase II que mejoraban la supervivencia global con respecto a controles históricos^6-8.

Con posterioridad, se han llevado a cabo diversos estudios aleatorios en pacientes en esta situación. Uno de los más importantes fue llevado a cabo también por el grupo GELA sin que se obtuviera beneficio en la supervivencia, salvo estudios en subgrupos denominados de intermedio y alto grado según el IPI⁹. Estos resultados no se vieron refrendados en otro estudio aleatorio dirigido a esa específica población de mal pronóstico¹⁰. La discusión sobre este aspecto ha continuado y se han sucedido los ensayos clínicos^11-14 intentando esclarecer la situación e identificar un subgrupo que pudiera beneficiarse de las altas dosis como consolidación de la primera remisión. Así el grupo GOELAMS identifica a los pacientes con un IPI intermedio-alto como posibles beneficiarios de una quimioterapia intensiva en primera línea de tratamiento¹⁵. La controversia motivó un metaanálisis¹⁶ de todos los ensayos clínicos, prospectivos, aleatorios que comparaban quimioterapia estándar convencional frente a tratamiento de altas dosis en primera línea. De los 124 ensayos potencialmente analizables, sólo se analizaron 11 dado que el resto o no proporcionaban información completa o no cumplían unos criterios de inclusión aceptables. En total, se analizaron 2228 pacientes. La mortalidad global fue comparable entre ambos grupos, muriendo un 36,9% en el grupo de quimioterapia intensiva y un 36,4% en el grupo control. Se analizó la causa de la heterogeneidad entre grupos y sólo un tratamiento de inducción suficientemente extenso, de al menos 6 ciclos de CHOP o variantes, antes de las altas dosis, resultó significativamente mejor. A la vista de los resultados, y admitiendo la gran heterogeneidad entre los estudios, tanto metodológicos como de tratamiento, no se puede concluir que en la actualidad, exista claramente un beneficio de la quimioterapia intensiva con reinfusión de progenitores hematopoyéticos, comúnmente denominado "trasplante de médula ósea", en primera línea de tratamiento en linfomas no hodgkin difusos. Pudiera existir una población de muy alto riesgo de recaída^17,18 que se beneficiara de una consolidación de altas dosis, pero siempre después de obtener una remisión completa con quimioterapia convencional¹⁹.

A mitad de camino entre las altas dosis y el CHOP convencional, ha aparecido una tercera vía de investigación y progreso, la búsqueda de dosis densas de CHOP. Dos estudios del grupo alemán (DSHNHL) han demostrado recientemente que dosis estándar de CHOP cada 14 días mejoraban la supervivencia global con respecto a las dosis cada 21 días^20,21 . El grave inconveniente a la hora de analizar estos estudios es que ninguno de ellos llevaba asociado Rituximab, sin duda el fármaco que más añade de forma individual al éxito del tratamiento. Nos quedaba conocer qué podía aportar añadir el anticuerpo monoclonal al CHOP cada 14 días. Para responder a esta cuestión el activo grupo alemán DSHNHL ha concluido recientemente el ensayo RICOVER 60 presentado recientemente como comunicación a congreso²². El ensayo aleatorizaba a 1330 pacientes entre 6-8 ciclos de CHOP con y sin rituximab cada 14 días. Con un seguimiento mediano de 26 meses, no encontraron diferencias en la supervivencia libre de fallo ni en la global entre 6 u 8 ciclos, y sí hallaron beneficio en la supervivencia libre de fallo para R-CHOP cada 14 días sobre CHOP-14, aunque no en la supervivencia global. Dado que no se contaba con una rama de R-CHOP cada 21 días, no podemos saber qué diferencias podría existir con éste. El grupo español GOTEL²³ presentó en ASCO 2006, los resultados de un estudio prospectivo y multicéntrico de R-CHOP 14. Se incluyeron 80 pacientes menores de 70 años, se obtuvieron un 76% de respuestas completas. Hubo una muerte tóxica, y un 15% de infecciones grado 3/4. Con un seguimiento mediano de 26 meses, la supervivencia libre de progresión fue del 72% y la supervivencia global fue del 86% demostrando posibilidad de su administración sin importante toxicidad, y la alta tasa de respuestas con este régimen

Una comparación histórica entre el R-CHOP cada 21 días del estudio GELA LHN98-5 y el R-CHOP-14 del estudio RICOVER-60, arrojaría un beneficio de supervivencia cercano al 10% en los pacientes con peor pronóstico (64% vs 54%).

Nos encontramos pendientes de los resultados definitivos de este estudio que puede hacer modificar un estándar que parecía iba a durar décadas como el CHOP de la era pre-rituximab.

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