La secreción biliar: en la encrucijada de la carcinogénesis colorrectal

Bile secretion - At the crossroads of colorectal carcinogenesis

A. Sánchez-Pernaute

Servicio de Cirugía 2. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

El carcinoma colorrectal constituye en el momento actual el tumor maligno con mayor incidencia en nuestro país, si se excluyen las neoplasias cutáneas y considerando conjuntamente ambos géneros (1). Su alta frecuencia ha conducido a que se haya profundizado en el conocimiento de la carcinogénesis colorrectal más que en el de cualquier otro tumor humano; y también ha permitido que en los centros sanitarios de tercer nivel se organice la atención de los pacientes con tumores colorrectales con interés preferencial, tanto en los aspectos diagnósticos (incluyendo los preventivos) como en los terapéuticos, quirúrgicos y oncológicos. La súper-especialización de cirujanos y oncólogos en el campo del cáncer de colon y recto, junto con el diagnóstico más temprano de las lesiones neoplásicas gracias a los programas de screening endoscópico, han mejorado en gran medida los resultados terapéuticos obtenidos sobre esta patología, encontrándonos en la actualidad en tasas de curación que han convertido a esta entidad en una enfermedad crónica.

Un paso por delante de la detección precoz, tanto de tumores tempranos como de lesiones preneoplásicas, se sitúa la prevención de la aparición del tumor. Decíamos antes que la alta tasa de presentación del cáncer de colon convierte a esta enfermedad en un magnífico banco de pruebas para el estudio de la carcinogénesis; y no solamente por su elevada incidencia, sino por la facilidad de obtener muestras tumorales y no tumorales endoscópicamente y por el conocimiento de la existencia de lesiones preneoplásicas que pueden ser accesibles también al estudio endoscópico, lo cual brinda la posibilidad de conocer las distintas etapas del desarrollo de la enfermedad.

Las enfermedades neoplásicas son el resultado de la confluencia de múltiples factores que dan lugar conjuntamente al crecimiento celular que las caracteriza. Participan factores exógenos y factores endógenos, factores ambientales y factores del individuo. En los tumores colorrectales los factores ambientales son los introducidos con la dieta, y los endógenos -los que conceden la predisposición- las alteraciones genéticas de las células de la mucosa colorrectal. La interacción de ambos es la que origina el comienzo de la cascada tumoral, la secuencia adenoma-carcinoma descrita por Vogelstein (2) hace ya casi dos decenios. Y una elegante interacción entre factores endógenos y exógenos es la centralizada por la secreción biliar, encrucijada de caminos en la carcinogénesis colorrectal. La secreción biliar ha sido responsabilizada de la malignización de tejidos en distintas neoplasias, principalmente en el cáncer sobre estómago operado y en el adenocarcinoma sobre Barrett. En la secuencia carcinogénica que desemboca en los tumores colorrectales, la secreción biliar actuaría por medio de sus metabolitos, los ácidos biliares, el litocólico y el deoxicólico, siendo este último el principal protagonista del desarrollo de las neoplasias. La dieta también se ha relacionado con el desarrollo de tumores colorrectales, y fundamentalmente la dieta moderna occidental. Las diferencias entre la dieta moderna (más carcinógena) y la dieta paleolítica (menos carcinógena) estriban en una menor participación de las proteínas animales en el aporte calórico y una mayor participación de las grasas, con diferencias en ambos nutrientes en torno al 50% (3). A mayor consumo de grasa, mayor concentración de ácidos biliares en la luz intestinal. Los dos productos de degradación de los ácidos biliares, el ácido deoxicólico y el litocólico, se han relacionado con el desarrollo de carcinoma colorrectal, pero fundamentalmente el primero. La adición de ácido ursodeoxicólico a la dieta disminuye de forma importante la concentración de ácido deoxicólico en la luz intestinal, y esto se puede comportar como mecanismo oncoprotector. El mecanismo por el cual el ácido deoxicólico promueve el desarrollo tumoral no está claro; sí parece que no actúa solamente como carcinógeno sobre la mucosa colónica, ya que se ha encontrado relacionado con el desarrollo de otros tumores, como es el hepatocarcinoma en pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2, enfermedad producida por una deficiencia genética de la bomba excretora de sales biliares canalicular, y en la que se produce colestasis severa con elevación de la concentración sérica de ácidos biliares (4). Sin saberse cómo funciona sobre la mucosa colónica sí se comienza a conocer cómo actúa su inhibidor, el ácido ursodeoxicólico. Este derivado incrementa la expresión de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad en tejidos premalignos, modula las alteraciones inducidas por carcinógenos sobre la proteín-kinasa C, estabiliza las membranas celulares, reduce la concentración de fosfolipasa A2 actuando a nivel de RNA mensajero y a nivel proteico y reduce los niveles de prostanoides mucosos y la incidencia de focos aberrantes en las criptas. Es decir, el ursodeoxicólico parece producir un efecto anticarcinógeno directo por la inhibición de la excreción de un producto carcinógeno, el ácido deoxicólico, y un efecto indirecto probablemente a través de mediadores inflamatorios, lo que une esta línea tumoral/antitumoral con la cada vez mejor conocida de los antiinflamatorios no esteroideos (5). Y también se ha descrito su participación en la carcinogénesis mediante la alteración del microambiente que produce comportándose como antioxidante, estabilizando la membrana mitocondrial y evitando la liberación de radicales oxidativos que pueden inducir daño genómico (6).

En el presente número de Revista Española de Enfermedades Digestivas, Pérez-Holanda y colaboradores (7) publican un interesante trabajo experimental acerca de la inhibición de la carcinogénesis colorrectal mediante la administración oral de ácido ursodeoxicólico. Este trabajo representa la continuación de una línea de trabajo larga y productiva conducida por los autores acerca de la carcinogénesis colorrectal, orientada principalmente a los aspectos exógenos y ambientales y no a los genéticos. El presente estudio no concluye una asociación entre la administración del inhibidor y la disminución de la tasa de carcinomas, a diferencia de otros estudios encontrados en la literatura internacional. Los autores justifican este hecho por el diseño del trabajo en que se administra concomitantemente el inductor tumoral con el protector, lo cual podría restar eficacia a este último. El trabajo del grupo de Pérez-Holanda está llevado a cabo con un diseño metodológico riguroso (no en vano son pioneros en nuestro país en los estudios sobre carcinogénesis en animal de experimentación), y con ello demuestran que la sola introducción de ursodeoxicólico en la dieta no es capaz de limitar la progresión tumoral inducida por 1,2-dimetilhidracina.

Durante la pasada década se han publicado numerosos trabajos de investigación animal y humana, experimentales y clínicos, que analizan distintos supuestos carcinógenos o productos carcino-protectores y su influencia sobre tumores de alta prevalencia (colon, mama, pulmón). Los resultados encontrados son variados. Llama la atención cómo se demuestra que un onco-protector pulmonar conocido (o supuesto) como es el ß-caroteno, se comporta igualmente como inductor de cáncer de pulmón en fumadores; o cómo el ácido fólico, recomendado como suplemento con el fin de reducir la probabilidad de desarrollo de carcinoma colorrectal, favorece el desarrollo tumoral en presencia de lesiones preneoplásicas (8,9).

La variedad de resultados apoya la dificultad de traslación de los estudios en animal de experimentación a la clínica humana (10). Existen múltiples factores que afectan a los resultados obtenidos de forma determinante y cuya influencia no es bien conocida. La dosis y el tipo de administración tanto del inductor tumoral como del fármaco protector, como apunta Pérez-Holanda (7), el tipo de animal utilizado, la administración concomitante de otros tratamientos, son todos potenciales moduladores de los efectos observados. Ejemplo de esto es el trabajo de Tung y colaboradores (11), probablemente el estudio clínico donde mejor se demuestra, y con más seguridad, la labor protectora del ácido ursodeoxicólico en pacientes con una afección preneoplásica, colitis ulcerosa con colangitis esclerosante; se trata de un grupo seleccionado por su alta probabilidad de desarrollo de cáncer de colon (casi 50% a los 25 años del debut de la colitis), y sobre el que se analiza la administración de ursodeoxicólico, que se demuestra significativamente protector. Sin embargo, el grupo de estudio está formado por individuos en los que no se conoce con certeza el motivo de la administración de ursodeoxicólico sobre cada paciente -lo cual puede suponer un sesgo en la selección- , y en los que, dadas las características de la enfermedad de base, existe sin duda una politerapia, con mezcla de tratamientos con fármacos antiinflamatorios, vitaminas o ácido fólico, que pueden y deben tener su importancia sobre el resultado, aunque los autores lo nieguen. La importancia de los antiinflamatorios como "cofactores" del ácido ursodeoxicólico fue ya propuesta a principios de la pasada década por Rigas (12).

Difícil es afirmar en la actualidad que un tratamiento determinado prevenga con efectividad del desarrollo de una neoplasia, y difícil, o cuando menos comprometido, es recomendar su uso rutinario para la prevención del cáncer. Más sencillo, más inocuo, con menos intereses comerciales, pero probablemente más efectivo (aunque sea tras varias generaciones) es recomendar cambios dietéticos hacia una alimentación saludable, que además no solamente lo será en el sentido neoplásico sino probablemente de forma paralela en el cardiovascular, pulmonar o en el de las enfermedades metabólicas.

Bibliografía

1. López-Abente G, Pollán M, Aragonés N, Pérez Gómez B, Hernández Barrera V, Lope V, et al. Situación del cáncer en España: Incidencia. An Sist Sanit Navar 2004; 27: 165-73.

3. Vineis P, Matullo G, Manuguerra M. An evolutionary paradigm for carcinogenesis? J Epidemiol Community Health 2003; 57: 89-95.

4. Jansen PLM. Endogenous bile acids as carcinogens. J Hepatol 2007 (in press).

5. Hawk ET, Viner JL. Chemoprevention in ulcerative colitis: Narrowing the gap between clinical practice and research. Ann Intern Med 2001; 134: 158-60.

6. Mitsuyoshi H, Nakashima T, Sumida Y, Yoh T, Nakajima Y, Ishikawa H, et al. Ursodeoxycholic acid protects hepatocytes against oxidative injury via induction of antioxidants. Biochem Biophys Res Commun 1999; 263: 537-42.

7. Pérez-Holanda, Rodrigo L, Viñas Salas J, Piñol Felis C. Efecto del ácido ursodeoxicólico en un modelo experimental de cáncer de colon. Rev Esp Enferm Dig 2007; 99: 491-6.

8. Touvier M, Kesse E, Clavel-Chapelon F, Boutron-Ruault MC. Dual association of ß-carotene with risk of tobacco-relatec cancers in a cohort of French Women. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1338-44.

9. Song J, Medline A, Mason JB, Gallinger S, Kim YI. Effects of dietary folate on intestinal tumorigenesis in the ApcMin mouse. Cancer Res 2000; 60: 5434-40.

10. Bruce WR. Counterpoint: From animal models to prevention of colon cancer. Crieria for proceeding from preclinical studies and choice of models for prevention studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 401-4.

11. Tung BY, Emond MJ, Haggitt RC, Bronner MP, Kimmey MB, Kowdley KV, et al. Ursodiol use ia associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med 2001; 134: 89-95.