Efecto del tratamiento erradicador para Helicobacter pylori en pacientes con dispepsia funcional

Effect to Helicobacter pylori eradication on patients with functional dyspepsia

T. de Artaza Varasa, J. Valle Muñoz, M. J. Pérez-Grueso, A. García Vela, R. Martín Escobedo, R. Rodríguez Merlo¹, R. Cuena Boy² y J. M. Carrobles Jiménez

Servicios de Aparato Digestivo, ¹Anatomía Patológica y ²Farmacología Clínica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

Este estudio ha sido financiado con la beca nº 03015-00 de la Consejería de Sanidad, de la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha.

Dirección para correspondencia

RESUMEN

Objetivo: este estudio ha tenido un doble objetivo: por un lado, evaluar el efecto del tratamiento erradicador para Helicobacter pylori en la respuesta sintomática de pacientes diagnosticados de dispepsia funcional y, por otro, determinar si los hallazgos histológicos podían servir como predictor de la efectividad de la terapia. En particular, se trató de averiguar si la presencia de gastritis antral (la que se asocia a la enfermedad ulcerosa péptica) podría predecir una mayor respuesta sintomática al tratamiento erradicador en los pacientes con dispepsia funcional e infección por Helicobacter pylori.
Pacientes y métodos: estudio prospectivo, monocéntrico y aleatorizado, que incluyó a 48 pacientes con dispepsia funcional e infección por Helicobacter pylori (27 mujeres y 21 hombres, con edad media de 37 ± 13,5 años). Veintisiete pacientes recibieron el tratamiento erradicador (rabeprazol, claritromicina y amoxicilina durante 10 días, seguido de 20 mg/día de rabeprazol 3 meses) y 21 el tratamiento control (20 mg/día de rabeprazol 3 meses). Los pacientes fueron seguidos durante un año. Todos rellenaron el Cuestionario de calidad de vida asociada a dispepsia, que evalúa cuatro apartados: intensidad de los síntomas habituales, intensidad del dolor de estómago, incapacidad debida al dolor y satisfacción con la salud.
Resultados: existió una mejoría significativa (p < 0,002) en los síntomas de los pacientes, tanto a los 6 como a los 12 meses tras el inicio del tratamiento, que además fue común a las dos pautas de tratamiento. En el análisis de regresión lineal múltiple, los efectos del tratamiento erradicador y de tener una sintomatología menos intensa antes de recibir el tratamiento, fueron los dos únicos factores independientes de forma significativa. La respuesta al tratamiento erradicador a los 6 meses fue significativamente mayor que con el tratamiento control (p = 0,01) en los pacientes con gastritis de predominio antral y en el apartado concreto de los síntomas habituales.
Conclusiones: ambos tratamientos producen una mejoría sintomática significativa en los pacientes con dispepsia funcional. Se observa una tendencia hacia un beneficio sintomático mayor con el tratamiento erradicador respecto al control en pacientes con dispepsia funcional y en un medio con elevada prevalencia de infección por Helicobacter pylori. Existe una tendencia hacia la mejoría sintomática con el tratamiento erradicador en los pacientes que tienen una gastritis de predominio antral.

Palabras clave: Dispepsia funcional. Helicobacter pylori. Tratamiento erradicador. Gastritis.

ABSTRACT

Objective: this study evaluated Helicobacter pylori eradication therapy in terms of symptomatic response in patients with functional dyspepsia. On the other hand, we analyzed the importance of histologic findings as a predictor of treatment response. In particular, we studied whether antral gastritis (which is associated with peptic ulcer) may predict a greater symptomatic response to Helicobacter pylori eradication in functional dyspepsia. ]]> Patients and methods: this prospective, randomized, single-center trial included 48 patients with functional dyspepsia and Helicobacter pylori infection (27 women and 21 men, mean age 37 ± 13.5 years). Twenty-seven patients received a 10-day course of rabeprazole, amoxicillin, and clarithromycin (eradication group), followed by 20 mg of rabeprazole for 3 months. Twenty-one patients received 20 mg of rabeprazole for 3 months (control group). Patients were followed up over a 1-year period. All patients completed the Dyspepsia-Related Health Scale Questionnaire, which studies four dimensions: pain intensity, pain disability, non-pain symptoms, and satisfaction with dyspepsia-related health.
Results: there was significant symptomatic improvement (p < 0.002) after 6 and 12 months, which was similar with both treatments. In the multivariate analyses, eradication therapy and less severe symptoms before treatment were the only independent factors. The symptomatic response to Helicobacter pylori eradication after 6 months was significantly greater as compared to control therapy (p = 0.01) in patients with antral gastritis and in the non-pain symptoms dimension of the questionnaire.
Conclusions: both treatments proved to be clinically beneficial in patients with functional dyspepsia. We observed a tendency to greater symptomatic benefit with Helicobacter pylori eradication therapy when compared to control treatment in patients with functional dyspepsia and in a population with a high prevalence of his infection. There is a tendency to symptomatic benefit with Helicobacter pylori eradication therapy in patients with antral gastritis.

Key words: Functional dyspepsia. Helicobacter pylori. Eradication therapy. Gastritis.

Introducción

La dispepsia constituye un motivo frecuente de consulta médica, ya que afecta, aproximadamente, a un 25% de la población adulta en países industrializados (1). Por lo que respecta a nuestro país, los datos de prevalencia conocidos indican que el 39% de la población ha presentado alguna vez en su vida síntomas de dispepsia y el 24% lo ha hecho en los últimos 6 meses (2). Se calcula que la dispepsia representa aproximadamente un 8,2% de las consultas efectuadas en Atención Primaria y hasta un 40% de las llevadas a cabo en Gastroenterología (2).

En la mayoría de los pacientes con síntomas de dispepsia no se encuentra una causa para ellos tras emplear las pruebas diagnósticas habituales. Probablemente esta sintomatología sea secundaria más a un trastorno de la función que de la estructura del tracto digestivo alto y por ello a este tipo de dispepsia se la denomina dispepsia funcional (3).

Los mecanismos fisiopatológicos de la dispepsia funcional (DF) no se conocen con claridad (4,5) y quizá la única certeza que pueda asumirse es que se trata de un trastorno de carácter heterogéneo (6,7).

La elevada prevalencia de la infección por Helicobacter pylori y la dispepsia en países occidentales, así como la concurrencia de ulcus péptico, dispepsia e infección por Helicobacter pylori en numerosos pacientes, ha conducido a plantearse también su posible papel etiológico en la dispepsia funcional. En este sentido, los datos de estudios epidemiológicos sobre la prevalencia de esta infección en pacientes con dispepsia funcional respecto a la población general son contradictorios (8,9). Tampoco puede definirse hasta la fecha un conjunto de síntomas (específicamente el subgrupo denominado dispepsia tipo ulceroso) que pueda considerarse característico de la infección por Helicobacter pylori (10-14).

Nuestro estudio ha tenido un doble objetivo: por un lado, evaluar el efecto del tratamiento erradicador para Helicobacter pylori en la respuesta sintomática de pacientes diagnosticados de dispepsia funcional y por otro, determinar si los hallazgos histológicos podían servir como predictor de la efectividad de la terapia. En particular, se trató de averiguar si la presencia de gastritis de predominio antral (que es la que se asocia a la enfermedad ulcerosa péptica) podría predecir o no una mayor respuesta sintomática al tratamiento erradicador en los pacientes con dispepsia funcional e infección por Helicobacter pylori.

Pacientes y métodos

Pacientes

Se invitó a participar en el estudio a pacientes con dispepsia no investigada que acudían por primera vez a las consultas externas del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Virgen de la Salud de Toledo durante el año 2005. Los pacientes fueron incluidos en el estudio si cumplían los dos criterios siguientes: pacientes diagnosticados de dispepsia funcional, de acuerdo con la definición establecida en Roma II (19) e infección por Helicobacter pylori demostrada al menos por dos de los siguientes métodos: histología, prueba rápida de la ureasa, prueba del aliento ¹³C-urea.

Los criterios de exclusión fueron los siguientes: edad inferior a 18 años o superior a 75 años, enfermedad crónica avanzada que impidiese acudir a controles o seguimiento, posibilidad de embarazo o lactancia, alergia a penicilinas o a macrólidos, tratamiento previo de erradicación para Helicobacter pylori, tratamiento con AINE o antibióticos durante el último mes, cirugía previa por úlcera, pacientes con enfermedad celiaca (anticuerpos antiendomisio positivos) o con intolerancia a la lactosa (diagnóstico por historia clínica), pacientes con diagnóstico previo de enfermedad por reflujo gastroesofágico o síntomas predominantes de esta enfermedad en el periodo de inclusión, pacientes con patología biliar detectada mediante una ecografía abdominal realizada ya durante la primera consulta y consumo de más de 40 gramos de alcohol diarios.

Aunque el consumo previo de antisecretores no constituyó un criterio de exclusión, se suspendieron en todos los casos al menos 15 días antes de la realización de las exploraciones.

A todos los pacientes se les solicitaron las siguientes pruebas: ecografía abdominal, una endoscopia alta con toma de biopsias, incluyendo la realización de la prueba rápida de la ureasa (Pyloriset Urease^®, Orion diagnostics, Espoo, Finlandia); prueba del aliento con ¹³C-urea (TAU-kit^®, Isomed, Madrid) y determinación de anticuerpos antiendomisio.

El protocolo de todo el trabajo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del hospital Virgen de la Salud de Toledo. Asimismo, cada paciente que aceptó participar en el estudio firmó el consentimiento apropiado.

Todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión contestaron un cuestionario sobre calidad de vida asociado a dispepsia, que es una traducción del denominado Dyspepsia Related Health Scale (20). La versión adaptada y validada en lengua española de este cuestionario se denomina QoL-PEI (cuestionario de calidad de vida en relación con los problemas de estómago e intestinales) (21). Este cuestionario (tal como se muestra en el Anexo) consta de 4 apartados. El primer apartado hace referencia a los distintos síntomas habituales en la dispepsia, otorgando una puntuación a cada uno de los síntomas por separado. El segundo apartado ("Intensidad del dolor") se centra exclusivamente en el dolor de estómago o malestar intestinal, como síntoma principal de la dispepsia, valorando su intensidad en los meses previos. El apartado tercero refleja la repercusión del dolor en la vida del paciente, interrogando sobre su interferencia en la vida diaria, en las relaciones familiares o de amistad y en la actividad laboral. Finalmente, el cuarto y último recoge la percepción que el paciente tiene de su calidad de vida mediante el análisis del grado de satisfacción con la salud debida a los problemas gastrointestinales. En cada apartado se obtiene una puntuación que posteriormente es transformada matemáticamente en una puntuación total que se expresa en forma de porcentaje, siendo los valores próximos al 100% indicativos de mejor calidad de vida. Una característica importante de este cuestionario es que el dolor y su intensidad tienen un mayor peso en la puntuación final que los otros síntomas.

Histología gástrica e infección por Helicobacter pylori

Durante la realización de la gastroscopia se tomaron dos biopsias del antro gástrico (a 3 cm del píloro) y dos biopsias del cuerpo gástrico (cara anterior y posterior). Además, se tomó una muestra adicional del antro gástrico para hacer el test rápido de la ureasa (Pyloriset Urease^®, Orion diagnostics, Espoo, Finlandia). Las biopsias de cada localización anatómica (antro y cuerpo) se introdujeron en envases separados con formalina neutra al 10%. Una vez procesadas, fueron embebidas en parafina y se realizaron los bloques correspondientes de forma rutinaria. Se cortaron secciones finas (4-6 µm) y se tiñeron con hematoxilina-eosina. El grado y topografía de la gastritis crónica fueron evaluadas conjuntamente por dos patólogos siguiendo las indicaciones del sistema Sydney revisado (22). Teniendo en cuenta la distribución topográfica y la presencia o no de atrofia se clasificó la gastritis crónica en uno de los tres tipos principales de gastritis crónica (23,24): pangastritis no atrófica, gastritis de predominio antral y gastritis atrófica multifocal. La existencia de Helicobacter pylori se evaluó en biopsias gástricas teñidas con Giemsa.

Tratamientos

Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fueron aleatorizados para recibir dos tipos de tratamiento: rabeprazol (20 mg/12 horas), claritromicina (500 mg/12 horas) y amoxicilina (1 g/12 horas) durante 10 días, seguido de 20 mg/día de rabeprazol hasta completar 3 meses (tratamiento denominado experimental), o rabeprazol (20 mg/día) durante 3 meses (tratamiento control).

Aleatorización

Se empleó un sistema de aleatorización simple y estratificado, por sexo y edad (mayores y menores de 45 años). Para la asignación de los pacientes a los grupos se empleó un sistema de sobres cerrados.

Desarrollo del estudio y seguimiento

Los pacientes fueron seguidos durante un periodo de un año, acudiendo a la consulta de Aparato Digestivo en dos ocasiones (a los 6 meses -con el resultado de la prueba del aliento postratamiento- y al año de la inclusión en el estudio). En esas dos ocasiones los enfermos únicamente tuvieron que rellenar el Cuestionario de calidad de vida asociado a dispepsia que se emplea para evaluar la respuesta al tratamiento.

Análisis estadístico

El análisis principal se realizó por intención de tratar, es decir, incluyendo de este modo a todos los pacientes aleatorizados (cumplidores, no cumplidores, pérdidas y retiradas y violaciones del protocolo). También de realizó un análisis por protocolo, que incluyó a todos los pacientes aleatorizados que completaron el tratamiento y los seguimientos establecidos. El objetivo fundamental fue averiguar la proporción de pacientes que referían una disminución en la intensidad de sus síntomas respecto a su situación basal, tanto a los seis meses como a los doce meses desde el comienzo del tratamiento. Para la descripción se utilizaron medias y desviaciones estándar o porcentajes, según procediese. Para la comparación entre grupos se emplearon la prueba de χ² y la prueba exacta de Fisher en el caso de las variables cualitativas; la prueba de t de Student (o la prueba de Wilcoxon en caso de no aplicabilidad de la primera) para las variables de intervalo y para las ordinales, la prueba de Wilcoxon. Se aplicó la modalidad de la prueba correspondiente a muestras relacionadas para las comparaciones antes-después (de administrado el tratamiento) y la correspondiente a muestras independientes para comparaciones entre pacientes distintos. El software empleado en el análisis estadístico fue el SPSS 10.

Resultados

De los 48 pacientes incluidos en el estudio, 27 eran mujeres y 21 hombres. La edad media fue de 37 ± 13,5 años. Los 48 pacientes acudieron a la revisión de los 6 meses y completaron el preceptivo cuestionario. Cinco de los pacientes no acudieron a la revisión de los 12 meses ni tampoco pudo localizárseles con objeto de que cumplimentasen el citado cuestionario. De estos 5 pacientes, 1 pertenecía al grupo del tratamiento erradicador y 4 al del grupo control.

En la tabla I se exponen las características basales de estos pacientes, incluyendo las puntuaciones obtenidas en cada uno de los cuatro apartados del Cuestionario de calidad de vida asociado a dispepsia, comprobando que ambos grupos eran homogéneos.

Los hallazgos histológicos fueron los siguientes: 47 pacientes tenían gastritis crónica (sólo en un paciente la mucosa era normal). Veinticuatro pacientes presentaban pangastritis, 21 gastritis de predominio antral y 2 tenían una gastritis crónica con atrofia multifocal.

Respecto al primer objetivo de nuestro estudio, en la tabla II se puede comprobar que existió una mejoría significativa en los síntomas de los pacientes, tal como refleja la evolución en la puntuación del cuestionario de calidad de vida asociada a dispepsia en cada uno de sus cuatro apartados. Esta mejoría se constató a lo largo de todo el seguimiento, es decir, tanto a los 6 meses como a los 12 meses tras el inicio del tratamiento. Y el efecto positivo fue común a las dos pautas de tratamiento: erradicador y control. Respecto a la primera de las terapias, en el análisis se incluyó sólo a los 22 pacientes que alcanzaron la erradicación. Pero cuando se compararon las puntuaciones del cuestionario obtenidas con ambos tratamientos en la revisión efectuada a los 6 y a los 12 meses, no existieron diferencias estadísticamente significativas entre ellos (p > 0,175).

Finalmente, se realizó un análisis de regresión lineal múltiple, utilizando como variables independientes las siguientes: edad, sexo, gastritis de predominio antral, los síntomas basales y el tipo de tratamiento (experimental o control). Y como variables dependientes: la diferencia entre el valor inicial y el valor a los 6 y 12 meses del seguimiento en cada uno de los cuatro apartados que conforman el Cuestionario de calidad de vida asociada a dispepsia. Se observó que los efectos del tratamiento erradicador y de tener un valor más bajo de síntomas habituales basalmente (es decir, una sintomatología menos intensa antes de recibir el tratamiento), fueron los dos únicos independientes de forma significativa en este modelo, aunque el beneficio del tratamiento erradicador se limita al apartado de los síntomas habituales en la dispepsia y a los 6 meses desde el comienzo de dicho tratamiento. Además, comprobamos que el tratamiento erradicador produjo una mejoría en los síntomas de los pacientes mayor del 50% (aplicable a los cuatro apartados del cuestionario) respecto al tratamiento control y con una diferencia que se encuentra muy cerca de la significación estadística (p = 0,06).

Respecto a la posible influencia de los hallazgos histológicos y tras constatar la homogeneidad de ambos grupos de pacientes (tratamiento experimental y control), se determinaron las variaciones obtenidas en los cuatro apartados del cuestionario, entre los valores basales y a los 6 y 12 meses tras el comienzo del tratamiento y según la existencia o no de gastritis de predominio antral. La existencia de gastritis crónica antral no tuvo influencia sobre la respuesta sintomática, ya que en ningún caso se registraron diferencias estadísticamente significativas en la puntuación del cuestionario entre los valores basales y postratamiento (p > 0,175 en todos los casos). Por último, se analizó la diferencia entre la puntuación final (a los 6 y a los 12 meses) y la inicial en los cuatro apartados del cuestionario, obtenida con ambos tratamientos (experimental y control) y según la existencia o no de gastritis de predominio antral. La respuesta al tratamiento erradicador a los 6 meses, fue significativamente superior a la obtenida con el tratamiento control en los pacientes con gastritis de predominio antral y en el apartado concreto de los síntomas habituales, tal y como se refleja en la figura 1. No se registraron otras diferencias significativas en las comparaciones entre ambos tratamientos.

Discusión

El análisis del efecto del tratamiento erradicador para la infección por Helicobacter pylori en la respuesta sintomática de los pacientes con dispepsia funcional, constituyó el primer objetivo de nuestro trabajo, para lo cual se diseñó un estudio monocéntrico, siguiendo criterios estrictos para la definición de la dispepsia funcional, con una aleatorización rigurosa y además utilizando un método adecuado para medir el impacto de la dispepsia en la calidad de vida relacionada con la salud, como es el cuestionario QoL-PEI, tal y como se ha descrito previamente.

Los porcentajes de erradicación de Helicobacter pylori en nuestro estudio indican, por un lado, que la infección por Helicobacter pylori fue correctamente evaluada y por otra, que la triple terapia administrada a los pacientes (inhibidor de la bomba de protones, claritromicina y amoxicilina) es una pauta con la que se obtienen muy buenos resultados, tal como confirma el último consenso europeo al respecto (25) y siempre que se consiga un buen cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (26). Además, esta pauta erradicadora fue muy bien tolerada por los pacientes, no registrándose ningún caso de abandono del tratamiento.

Comprobamos que existió una mejoría significativa en los síntomas de los pacientes y esta mejoría se registró tanto a los 6 meses como a los 12 meses tras el inicio del tratamiento. Además, el efecto positivo es común a las dos pautas de tratamiento: experimental (incluyendo sólo a los pacientes que consiguieron la erradicación) y control (Tabla II). Esto último confirmaría el beneficio que parece obtenerse con los inhibidores de la bomba de protones en los pacientes con dispepsia funcional (17,18).

Con objeto de controlar los posibles sesgos de confusión en el análisis de la influencia de todos los factores que pudieran estar implicados en la mejoría sintomática experimentada por los pacientes, se realizó un análisis de regresión múltiple, observando que los efectos del tratamiento erradicador y de tener un valor más bajo de síntomas habituales basalmente (es decir, una sintomatología menos intensa antes de recibir el tratamiento), son los dos únicos independientes de forma significativa en este modelo, de modo que el tratamiento erradicador produce un beneficio significativamente mayor que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, si bien este beneficio se limita al apartado de los síntomas habituales en la dispepsia y a los 6 meses desde el comienzo de dicho tratamiento.

Estos resultados se enmarcan en esa línea evidenciada por otros estudios, y de manera singular, por varios metaanálisis, acerca de la tendencia hacia un beneficio sintomático de la terapia erradicadora en los pacientes con dispepsia funcional (15,16,30,31). Precisamente, y dado que parece que el número de pacientes que puede beneficiarse de esta terapia es relativamente pequeño y que existe una falta de homogeneidad a la hora de seleccionar los criterios de inclusión de este tipo de pacientes, una respuesta definitiva a esta cuestión probablemente sólo pueda provenir de la elaboración de sucesivos metaanálisis que examinen estudios correctamente diseñados y realizados (32).

El otro objetivo de este estudio era determinar si los hallazgos histológicos, y en concreto, la existencia de gastritis de predominio antral, pudiera jugar un papel como predictor de una mayor respuesta sintomática en los pacientes con dispepsia funcional e infección por Helicobacter pylori. Pues bien, constatamos que este hallazgo histológico no tuvo una influencia significativa sobre la respuesta sintomática a lo largo de todo el seguimiento.

En cuanto a la posible influencia de la gastritis de predominio antral en la respuesta al tratamiento erradicador respecto al tratamiento control, se comprobó una respuesta sintomática significativamente mayor con el primer tratamiento en los pacientes con gastritis antral; aunque también en este caso el beneficio se limitaba al apartado de los síntomas habituales en la dispepsia y a los 6 meses desde el comienzo de dicho tratamiento. No obstante, y de forma general, se observó una tendencia hacia la mejoría en la puntuación de los cuatro apartados del cuestionario en el grupo de pacientes con gastritis antral, e incluso esa tendencia parece incrementarse levemente conforme avanza el seguimiento. En cambio, esta mejoría no se confirma tras realizar el análisis de regresión, de modo que la existencia de gastritis antral no tiene un efecto independiente en la mejoría experimentada por los pacientes. Obviamente, el número de pacientes incluidos en el estudio limita de alguna forma esta conclusión, pero también parece comprensible que ambos tipos de tratamiento puedan resultar efectivos en un grupo de pacientes cuya similitud en la distribución topográfica de la gastritis con los que padecen una enfermedad ulcerosa parece sugerir que los primeros padecerían una forma de enfermedad ulcerosa péptica sin aparentes manifestaciones endoscópicas (33).

En resumen, podemos decir que tanto el tratamiento erradicador para Helicobacter pylori como el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones producen una mejoría sintomática significativa en los pacientes con dispepsia funcional. Al mismo tiempo, se observa una tendencia (aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas) hacia un beneficio sintomático mayor con el tratamiento erradicador respecto a la terapia con antisecretores en pacientes con dispepsia funcional. Finalmente, existe una tendencia hacia la mejoría sintomática (aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas) en los pacientes con dispepsia funcional e infección por Helicobacter pylori que tienen una gastritis de predominio antral, y dicha mejoría parece ser mayor con el tratamiento erradicador respecto a los inhibidores de la bomba de protones.

Agradecimientos

Agradecemos a los Dres. Daniel Boixeda de Miquel y Carlos Martín de Argila su ayuda en la revisión del manuscrito.

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Dirección para correspondencia:
Tomás de Artaza Varasa.
Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Virgen de la Salud.
Avda. de Barber, 30. ]]> 45004 Toledo.
e-mail: tartaza@sescam.jccm.es

Recibido: 19-02-08.
Aceptado: 30-07-08.