Resumen
Fundamentos: la aplicación de los estudios clínicos en la práctica diaria puede evidenciar diferencias con los resultados preliminares realizados bajo condiciones estándar.
Objetivos: evaluar la eficacia de la atorvastatina en pacientes con dislipemia refractarios a otros tratamientos hipolipemiantes. Evaluar alteraciones analíticas secundarias.
Diseño, material y métodos: estudio clínico prospectivo tipo antes-después, realizado en un Área Básica de Salud urbana, sobre una muestra consecutiva de 43 pacientes con hipercolesterolemia en quienes había constatación del fracaso previo de otros hipolipemiantes. Sustituimos el tratamiento previo e inmediatamente prescribimos atorvastatina (10 mg/día) durante doce meses, evaluándose colesterol total, LDL y triglicéridos antes y después del tratamiento. Determinamos función hepática, renal, enzimas musculares, coagulación y fibrinógeno.
Realizamos análisis estadístico mediante t de Student para datos pareados, considerando diferencias significativas si p<0,05.
Resultados: los resultados principales observados muestran reducción en niveles de colesterol total de 83,4 mg/dl (IC 95%:±13,3), en LDL-colesterol de 65,8 mg/dl (IC 95%:±11,2) (diferencias significativas en ambos); en triglicéridos y fibrinógeno no existen diferencias significativas.
En ningún caso observamos diferencias significativas en parámetros hepáticos, renales y musculares. ]]>
Conclusiones: la atorvastatina, a dosis bajas, es altamente eficaz para reducir parámetros lipídicos en pacientes refractarios a otros hipolipemiantes. Este estudio muestra una disminución suplementaria del 31,6% del LDL-colesterol respecto a las cifras previas tras otros tratamientos. Aunque faltan estudios sobre reducción de mortalidad en pacientes con dislipemia, la atorvastatina podría convertirse en un fármaco de primera línea en el manejo terapéutico de la subpoblación de pacientes con hiperlipidemia refractarios a otros tratamientos, especialmente otras estatinas.
Destacamos que, a esta dosis, no evidenciamos ningún efecto secundario clínico ni analítico.
Palabras clave: Atorvastatina. Dislipemias. Efectividad.
Efficacy of the atorvastatin in the treatment of refractory dyslipidaemias
Abstract
Background: the application of the clinical studies in the daily practice could evidence differences with the preliminary results carried out under standard conditions.
Objectives: evaluating the efficacy of the atorvastatin in patients with refractory dislipemia to other hypolipemiants treatments. Evaluating analytic secondary alterations.
Design, material and methods: clinical prospective study type before-later, carried out in a Basic Area of urban Health, on one serial sample of 43 patients with hypercholesterolaemia in whom there was verification of the previous failure of other hypolipemiant drug. We substituted the previous treatment and we immediately prescribed atorvastatin (10 mg/ day) for twelve months, evaluating total cholesterol, LDL and trigliycerides before and after the treatment. We determined hepatic function, renal, muscular enzymes, clotting and fibrinogen.
We carried out statistical analysis by means of t of Student for data rhyming couplets, considering significant differences if p< 0.05.
Results: the main observed results show reduction in levels of total cholesterol of 83.4 mg/dl (IC 95%: ±13.3), in LDL-cholesterol of 65.8 mg/ dl (IC 95%: ±11.2) (significant differences in both); in triglycerides and fibrinogen doesn't exist significant differences. ]]>
We did not observe significant differences in hepatic, renal and muscular parameters in any case.
Conclusions: the atorvastatin, to low dose, is highly effective in order to reduce lipidicals parameters in refractory patients to other hypolipemiants. This study shows a supplementary decrease of the 31.6% of the LDL-cholesterol concerning the previous figures after other treatments. Although studies on reduction of mortality in dislipidemics lack, the atorvastatin could be converted in a first line drug in the therapeutic handling of the subpoblation of patients with refractory hyperlipidemia, especially other inhibitors of HMG-CoA.
We highlighted that, to this dose, we didn't evidence no secondary clinical neither analytic effect.
Key words: Atorvastatin. Hyperlipidemics. Effectiveness.
INTRODUCCIÓN
La aparición de nuevos fármacos exige conocer su eficacia clínica en condiciones reales, no sólo en estudios preliminares. Pensemos que, además, en los ensayos clínicos habitualmente se excluyen las personas que más probablemente recibirán la medicación en la práctica (son ensayos clínicos con voluntarios sanos, exclusión de mujeres...). Es por ello que creemos plenamente justificado el realizar un estudio sobre la eficacia real de un fármaco, aunque el tipo de estudio escogido, por diversas razones, no sea el que aporte una mayor evidencia. Sin embargo, sí que creemos que servirá para marcar tendencias.
Un problema clínico frecuente en Atención Primaria de Salud son las dislipemias, puesto que se estima que en nuestro país la hiperlipemia afecta aproximadamente al 20% de la población adulta1, cuyo abordaje inicial comprende la dieta hipolipemiante y eventualmente el empleo de fármacos como segunda opción terapéutica. A menudo los pacientes responden de manera efectiva en un plazo medio de tiempo, aunque existen casos refractarios a estas medidas terapéuticas.
El abanico terapéutico farmacológico actual empleado en las hiperlipemias en Atención Primaria comprende fibratos, resinas y estatinas. Hoy en día las estatinas, en un gran número de casos se han convertido en un arma terapéutica imprescindible para el correcto manejo de estos pacientes2. En este sentido, últimamente han aparecido nuevas estatinas cuyos estudios preliminares, a pesar de no estar evaluada su eficacia a largo plazo, parecen mostrar una efectividad superior a los ya conocidos, tal es el caso de la atorvastatina, molécula de reciente comercialización3-5. El objetivo de este estudio clínico es analizar la efectividad de la atorvastatina en la reducción de los niveles lipídicos en pacientes refractarios a otros tratamientos farmacológicos.
Evidentemente el tratamiento de las hiperlipidemias comporta como objetivo, no solamente una simple reducción de las cifras de los parámetros lipídicos, sino reducir el nivel de riesgo cardiovascular de los pacientes. Precisamente los últimos estudios publicados inciden más en efectos beneficiosos de las estatinas mediante mecanismos no lipídicos, modificando la función endotelial, las respuestas inflamatorias, estabilizando la placa de ateroma y la formación de trombos6,7.
Frente a las publicaciones realizadas sobre este tema, mayoritariamente en poblaciones norteamericanas o extranjeras, queremos verificar qué sucede en nuestra población, bajo una dieta predominantemente mediterránea, y con añadidura de que el tratamiento previo de estos pacientes no ha sido capaz de llegar a las metas propuestas.
]]> MATERIAL Y MÉTODOSEstudiamos una muestra de 43 pacientes con hipercolesterolemia refractarios a otro tratamiento farmacológico. Para predeterminar el tamaño de la muestra, asumimos un nivel de significación estadística p<0,05; riesgo beta = 0,20, desviación estándar = 25 mg y sensibilidad = 12,5 mg, en relación a niveles de colesterol total.
El estudio se realizó en el ámbito del Área Básica de Salud "La Granja - Torreforta" Tarragona-2. Se trata de un Área Básica urbana y docente, enclavada en un barrio periférico de la ciudad de Tarragona, que atiende a 25.078 usuarios. Se realizó un reclutamiento consecutivo siendo los criterios de inclusión los siguientes, para cuya elaboración se han seguido los criterios de la semFYC y de la Sociedad Española de Arteriosclerosis8:
1. Varones mayores de 45 años o mujeres postmenopáusicas o mayores de 55, ambos sexos hasta los 70 años.
2. Tratamientos previos farmacológicos hipocolesterolemiantes. Para describir la refractariedad de estas medidas consideramos dos posibilidades:
— Prevención primaria: que sea un paciente hipercolesterolémico que, teniendo o no factores de riesgo, no haya presentado hasta la fecha manifestación de enfermedad cardiovascular. Este paciente deberá haber seguido una dieta correcta durante no menos de tres meses, seguida de seis meses de tratamiento con un fármaco hipolipemiante, a pesar de lo cual persisten niveles de LDL-colesterol superiores a 160 mg/dl si no tienen factores de riesgo; y niveles de LDL entre 130 y 159 mg/dl en el caso que presenten dos o más factores de riesgo cardiovascular.
— Prevención secundaria: que el enfermo sí haya presentado alguna manifestación de enfermedad cardiovascular . En este caso, después de terapia dietética y farmacológica combinada durante seis meses, persisten niveles de LDL-colesterol superiores a 130 mg/dl.
3. Los factores de riesgo cardiovascular considerados son: diabetes mellitus, tabaquismo, obesidad, hipertensión arterial y antecedentes familiares de cardiopatía prematura (menores de 55 años).
4. La presencia de otras patologías concomitantes no fue criterio de exclusión.
El grupo poblacional estudiado son pacientes de ambos sexos, menores de 70 años, que presentan hipercolesterolemia en quienes había constatación del fracaso previo del tratamiento con otros hipolipemiantes (73,7% otras estatinas, 26,3% fibratos). ]]>
Se trata de un estudio clínico prospectivo tipo antes-después (sin grupo control y no ciego).
El estudio se realizó entre el 15-01-1998 y el 30-04-1999. Para ello se partía de una analítica completa de sangre total, comprendiendo: colesterol total, LDL-colesterol y triglicéridos, función hepática, función renal, enzimas musculares, coagulación y niveles de fibrinógeno. Las extracciones se realizaban en el Centro de Salud por personal especializado que las identificaba debidamente bajo un doble control de etiquetaje individualizado, siendo inmediatamente transportadas al Laboratorio Clínico del Instituto Catalán de la Salud en Tarragona, donde las muestras eran procesadas siguiendo todas las normas protocolizadas y controles de calidad. En la consulta programada de los investigadores se realizaba la exploración física, y a la vista de las analíticas y de la historia clínica del paciente se consideraba su inclusión. La intervención consistía en, después de un periodo de blanqueo de 24 horas, proceder a instaurar una pauta terapéutica sin modificar las anteriores pautas de comportamiento alimentario, procediéndose a prescribir atorvastatina a dosis de 10 mg/día. El nuevo tratamiento se mantiene durante doce meses. Los investigadores controlaron a los pacientes realizando un seguimiento clínico mensual, hasta la finalización del estudio, siguiendo los protocolos de dislipemia del Centro. El control analítico se realizó a los dos, seis y doce meses, para verificar la evolución y evaluar posibles efectos secundarios.
El análisis estadístico se realiza mediante t de Student para datos pareados, considerando diferencias significativas si p<0,05. Previamente a la realización se comprobó la normalidad de las distribuciones de todos los parámetros que se sometían a análisis. Se analizan los datos por intención de tratar.
RESULTADOS
En el seguimiento de los 48 pacientes reclutados se produjeron cinco pérdidas, tres por incumplimiento terapéutico y dos por traslado de domicilio. Por tanto, la distribución por sexos de los 43 pacientes que finalizaron el estudio fue de: 37,2% hombres y 62,8% mujeres. Siendo la media de edad de 60,6 años (Desviación Típica (DT) = 9,1).
No se observaron diferencias significativas al comparar los parámetros lipídicos iniciales en los pacientes refractarios a otras estatinas versus a pacientes refractarios a fibratos.
En la tabla I se aprecia que el promedio de los parámetros iniciales estudiados eran: colesterol de 301,2 mg/dl , pasando al cabo de un año a una media de 217,8 mg/dl, lo cual supone una disminución media de 83,4 mg/dl (intervalo de confianza al 95% (IC 95%): ± 13,3); el LDL inicial era de 208,2 mg/dl y pasa a 142,9, con reducción de 65,8 mg/dl (IC 95%: ± 11,2); el nivel de triglicéridos pasa de 214,9 a 194,7 mg/dl , por lo tanto se reduce en 20,1 mg/dl (IC 95%: ± 37,8) y por último el fibrinógeno varía desde 325,2 mg/dl hasta 349,5 mg/dl suponiendo un incremento de 14,3 mg/dl (IC 95%: ± 23,6).
En la tabla II, pueden apreciarse las diferencias entre parámetros iniciales y finales, medidos en porcentajes. Puede verse que el máximo efecto se encuentra sobre el LDL-colesterol, con una reducción de un 31,6%.
]]> En la tabla III, se detallan las distribuciones de frecuencias de los diversos subgrupos de pacientes, según sus niveles lipídicos.
En la figura 1, se puede apreciar la variación obtenida en los niveles de LDL-colesterol durante el estudio. Existe una disminución de los valores bastante uniforme, salvo algunos casos extremos. Consideramos que éste es el resultado más importante del estudio, ya que nos dictará la adecuación o no a las metas propuestas.
En la figura 2, puede apreciarse la evolución de los niveles lipídicos monitorizados durante todo el seguimiento realizado, indicándose las cifras intermedias alcanzadas. Observamos una tendencia descendente de todos los parámetros en los primeros dos meses, después y hasta los seis meses las cifras de triglicéridos vuelven a subir progresivamente. El colesterol y LDL también se reducen en menor proporción que al principio, pero a partir de los seis meses disminuyen de nuevo.
Cuando comienza el seguimiento, los pacientes con valores de LDL superiores a 160 son 41 de los 43 (los otros dos pacientes entran en el estudio por prevención secundaria, y sus LDL son superiores a 130). Estos dos pacientes finalmente logran la consecución del objetivo. Al final del seguimiento, el número de pacientes con niveles de LDL-colesterol superiores a 160, sólo es de 9. Este subgrupo de pacientes partía de niveles elevados de LDL-colesterol (la media de dicho subgrupo es de 230,7 mg/dl) y al finalizar el seguimiento exhiben un valor promedio de 180,1 mg/dl.
Si consideramos como criterio de eficacia el alcanzar los valores recomendados, podríamos indicar que 34 de los 43 pacientes lo han logrado, lo que representa el 79,06%.
DISCUSIÓN
Puesto que la hipercolesterolemia es altamente prevalente en Atención Primaria, requiere dedicar a ella muchos recursos sanitarios. A pesar de todo, existe una excesiva proporción de pacientes que presentan hipercolesterolemia que a pesar de los esfuerzos terapéuticos, continúan sin conseguir reducir sus cifras lipídicas hasta niveles aceptables hoy en día. Más del 50% presentan cifras superiores a las consideradas como de buen control. ]]> En este contexto, nuestro trabajo, pese a tratarse de un simple estudio clínico del tipo antes-después (y por tanto, sin grupo control y no ciego) creemos que aporta datos de interés acerca del enfoque terapéutico de este grupo de pacientes con hiperlipidemia refractarios a otros tratamientos.
En principio pensamos realizar un ensayo clínico aleatorio, cuya realización presentaba las dificultades que enumeramos:
1. Debía presentarse y conseguir la aprobación de diversas Comisiones, lo cual habría retrasado unos seis meses el inicio del estudio;
2. Dificultad en utilizar éticamente un grupo de control comparable, pues muchos pacientes no son refractarios;
3. Beneplácito de la Junta de Farmacología de poder emplear el fármaco sólo en aquellos casos plenamente justificados. Ante todo ello decidimos optar por realizar un estudio clínico antes-después, que sorteaba todas estas dificultades de tipo administrativo sin mermar la calidad del estudio.
No obstante, debemos destacar algunos aspectos relacionados con el diseño del estudio y que pudieran haber incidido en los resultados:
1. Por el propio diseño del estudio, se ve expuesto a sesgos. Además, existe una limitación en los resultados, que no son generalizables.
2. Se trata de un estudio clínico realizándose intervención activa sobre los pacientes del cupo habitual, pudiendo existir una motivación empática hacia el cumplimiento y hacia las expectativas. Sólo el hecho de encontrarse en el estudio probablemente hace mejorar los resultados.
3. El hecho de tratarse de un fármaco nuevo en el mercado podría también generar mayores expectativas de resultados en los pacientes y por ello, motivarles a un mayor cumplimiento.
4. Aunque desde el inicio del reclutamiento de los pacientes insistimos en que no modifiquen sus hábitos alimentarios previos (correctos o no), no podemos descartar que no hayan variaciones.
En los estudios realizados sobre este tema con anterioridad se objetivan reducciones de colesterol total y de LDL colesterol tras seguir tratamiento con atorvastatina que oscilan entre el 25 y el 60%9-13. El hecho de que la reducción observada por nosotros oscile entre el 28 y el 32% (estando en el límite bajo observado por otros autores) creemos que puede deberse obviamente al hecho de que en nuestro estudio sólo se incluían pacientes refractarios a otros tratamientos y en los que no se realizaba además periodo de blanqueo, sino que sustituíamos un fármaco por otro, con lo que ya se partía de cifras lipídicas inferiores por efecto del fármaco anterior.
Por otra parte, hay que destacar también que, aunque otros estudios demuestran superioridad (entre un 15 y un 45%) en la reducción, dichos estudios utilizaban atorvastatina a dosis altas; nuestro estudio siempre empleaba atorvastatina a dosis bajas (10 mg/día), la dosis mínima utilizable.
También estos estudios mostraban disminución significativa de los triglicéridos, lo que no encontramos en nuestro estudio14,15. Por lo tanto, podríamos indicar que la atorvastatina a dosis baja no es suficiente para reducir los triglicéridos.
Un tema que desde el principio del estudio consideramos de manera expresa fueron los niveles de fibrinógeno. Por eso lo evaluamos como un objetivo secundario del mismo. Cuando aún no había suficiente experiencia con el fármaco, se especulaba que aumentaban indiscriminadamente los valores de fibrinógeno y la viscosidad plasmática. Diferentes estudios que consultamos han obtenido resultados variables, con diferentes estatinas; algunos muestran aumentos, otros disminuciones y otros escaso efecto. Uno de estos estudios mencionó un aumento de fibrinógeno del 7% (no significativo) en pacientes tratados con pravastatina y placebo durante 3 años, pero el aumento de fibrinógeno fue un 20% menor en el grupo pravastatina que en el grupo placebo16. Un estudio empleando dosis altas de atorvastatina (80 mg/día) halló un aumento de fibrinógeno del 46%, pero sólo sobre una serie de 22 pacientes17. Otro estudio sobre 789 individuos con una dosis de atorvastatina de 10 mg/día se acompañó de un aumento del 4% en los valores del fibrinógeno18. El valor encontrado por nosotros bordea el 7% y no es estadísticamente significativo.
Queremos incidir especialmente en la falta de estudios previos que demuestren disminución del riesgo cardiovascular y/o de la mortalidad de los tratados, como han hecho otras estatinas (simvastatina, pravastatina)19.
Por último debemos señalar que la hipercolesterolemia es un factor de riesgo, no una enfermedad en sí; y el objetivo de su tratamiento no es bajar simplemente las cifras, sino reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. En este sentido no debe olvidarse que la atorvastatina (probablemente por tratarse de un fármaco nuevo) no ha demostrado aún disminución de mortalidad general ni mortalidad cardiovascular en pacientes dislipémicos.
Sin embargo, pensamos que a la vista de estos resultados iniciales, la atorvastatina puede convertirse en un fármaco de primera línea en el manejo terapéutico de la subpoblación de pacientes hiperlipémicos refractarios a otros tratamientos, especialmente otras estatinas, y cuando no existiera hipertrigliceridemia asociada; dado su elevado coste si damos dosis superiores y la mayor experiencia clínica de otras estatinas.
Finalmente queremos indicar que no existe ninguna fuente de financiación, ni vinculación con ningún laboratorio farmacéutico, para la realización del presente estudio.
Correspondencia: ]]>
Juan José Cabré Vila
Rambla Nova, 68, 2ª
43004 Tarragona
Tel. 977 23 90 66
e-mail: jcabrev@medynet.com
BIBLIOGRAFÍA
1. Abad A, Álvarez A, Blasco M, del Álamo A, Llor C, Mantilla T, et al. Manejo de las dislipemias en Atención Primaria. Recomendaciones semFYC. Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (Barcelona), SEMF y C 1997. [ Links ]
2. Sociedad Española de Arteriosclerosis, Sociedad Española de Medicina Interna y Liga de Lucha contra la Hipertensión Arterial. Recomendaciones para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. Clin Invest Arteriosclerosis 1994; 6: 28-73. [ Links ]
3. Heinoven T, Stein E, Weiss SR, McKenney JM, Davidson M, Shurzinske L, et al. The lipid-lowering effects of Atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor: Results of a randomized, double-masked study. Clin Ther 1996; 18: 853-63. [ Links ]
4. Bakker-Arkema R, Davidson M, Goldstein RJ, Davignon J, Isaacsohn JL, Weiss SR, et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA 1996; 275: 128-33. [ Links ]
5. Naumonova R, Dunn S, Rallidis L, Abu-Muhana O, Neuwirth C, Rendell B, et al. The inhibition prolonged of the synthesis of the cholesterol explains the efficacy of the atorvastatin. J Lipid Res 1997; 38: 1496-500. [ Links ]
6. Rosenson RS, Tangney C. Propiedades antiaterotrombóticas de las estatinas. Implicaciones para la disminución de los episodios cardiovasculares. JAMA 1998; 279: 1643-50. [ Links ]
7. Pitt B, Waters D, Brown WV, Van Boven AJ, Schwartz L, Title LM, et al. Comparación del tratamiento hipolipemiante agresivo con la angioplastia en la cardiopatía isquémica estable. (Estudio AVERT (Atorvastatin Versus Revascularization Treatments)). N Engl J Med 1999; 341(2): 70-6. [ Links ]
8. Fernández Cano EM, Vilaseca J. Alteraciones del colesterol y de los triglicéridos. En: Guía de Actuación en Atención Primaria. Barcelona: SEMFyC 1998; 1061-7. [ Links ]
9. Nawrocki J, Weiss SR, Davidson M, Sprecher D, Schwartz S, Lupien PJ, et al. Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1995; 15: 678-82. [ Links ]
10. Bertolini S, Bittolo B, Campbell LM, Farnier M, Langan J. Efficacy and safety of atorvastatin compared to pravastatin in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1997; 130: 191-7. [ Links ]
11. Davidson M, McKenney JM, Stein E, Schrott H, Bakker-Arkema R, Weiss SR, et al. Long-term efficacy and safety of atorvastatin compared to lovastatin in hypercholesterolemic patients. Am J Cardiol 1997; 79: 1475-81. [ Links ]
12. Heinonen T, Schrott H, McKenney JM, Stein E, Weiss SR, Davidson M, et al. Atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor as monotherapy combined with colestipol. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1996; 1: 117-22. [ Links ]
13. Dart A, Jerums G, Nicholson G, d’Emden M, Hamilton-Craig I, Tallis G, et al. Long-term efficacy and safety of atorvastatin compared to simvastatin in hypercholesterolemic patients. Am J Cardiol 1997; 80: 39-44. [ Links ]
14. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (The CURVES Study). Am J Cardiol 1998; 81: 582-7. [ Links ]
15. Clifford W. The rule of five and the rule of seven in lipid-lowering by statin drugs. Am J Cardiol 1997; 80: 106-7. [ Links ]
16. Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E, et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): a population based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation 1995; 92: 1758-64. [ Links ]
17. Marais AD, Firth JC, Bateman ME, Byrnes P, Martens C, Mountney J. Atorvastatin: an effective lipid-modifyng agent in familial hypercholesterolemia. Artherioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 1527-31. [ Links ]
18. Davidson M, McKenney J, Stein E, Schrott H, Bakker-Arkema R, Fayyad R, et a. Comparison of one-year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1997; 79: 1475-81. [ Links ]
19. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. [ Links ] ]]>