Eficacia y tolerabilidad de esteroides epidurales vs. Dosis bajas de esteroides mas metamizol mas D-propoxifeno administrados por vía paravertebral en pacientes con síndrome post-laminectomía

Efficacy and tolerability of epidural steroids vs low doses of steroids plus metamizol plus propoxyphene administered paravertebrally for postaminectomy syndrome patients

J. A. Aldrete¹, U. Guevara², H. J. Arenoso³, O. L. Ceraso⁴

¹ Profesor de Anestesiología, Universidad de Alabama en Birmingham; Sunshine Medical Center en Geneva, AL y Aldrete Pain Care Center en Birmingham, AL; Arachnoiditis Foundation, Inc. Birmingham, AL.
² Director de la Clínica del Dolor y Cuidados Paliativos, Instituto Nacional de la Nutrición; México D.F., México.
³ Director Médico, Laboratorios Bagó S.A.; Buenos Aires, Argentina. ^{]]> 4} Presidente de Fundación Argentina de Lucha Contra el Dolor (FUNDOLOR, Buenos Aires, Argentina).

Dirección para correspondencia

SUMMARY

As the clinical applications of the central antinociceptive action of the non-steroidal antiinflammatory agents have been recognized, their combination with mild doses of opiods has been explored in order to be able to reduce or eliminate the repetitious usage of steroids.
A group of 152 adult patients with recurrent radiculopathy after the first laminectomy, at either L4-L5 or L5-S1 levels, in whom periradicular fibrosis and scarring had been shown at MRI exam, was separated at random into two subgroups.
Subgroup A included 69 patients that were treated with four epidural injections of 80mg of methylprednisolone (MTP) in 3ml of 0.25% bupivacaine (BPV). Changes in pain level, physical activity and the type of medications used were followed using the Pain Progress Score that evaluates five parameters graded from 0 to 2, before initiating treatment and again before each of the three subsequent injections, given at three week intervals. Subgroup B included 73 patients treated by paravertebral injections of 40mg of MTP, 50mg of dipyrone (DPN), 12.5mg of propoxyphene (PPX) and 1ml of 0.5% BPV at the L4-L5 and L5-S1 spaces, bilateral.
All patients improved clinically without observing statistically significant differences between the two groups; however, there was a significant difference (p< 0.05) when the post-treatment scores were compared to the control values, at every evaluation. There was however an important variant, as the patients in group A had more side effects (increased weight, edema, echymosis and moon fascies) and developed complications derived from the epidural injections (3 incidental dural punctures, two postdural puncture headaches, one of which required an epidural blood patch, as treatment).
Similar clinical improvement was seen from either of the two treatment modalities studied; however, since most of the side effects and the morbidity typically observed after a series of epidural injections of steroids can be obviated by administering a reduced dose of steroids, an antiinflamatory agent and a low dose opiate in the paravertebral spaces adjacent to the previously operated level, this therapeutic alternative is recommended.

RESUMEN

El reconocimiento de la acción antinociceptiva de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) ha motivado su combinación con dosis moderadas de opiáceos con objeto de obtener una mayor analgesia, mientras que se reduce la necesidad de emplear dosis altas de esteroides.
Un grupo de 142 pacientes adultos, que habían desarrollaron radiculopatía y lumbalgia después de la primera discectomia, en los que se demostró radiologicamente fibrosis y cicatriz periradicular, en el sitio de operación, se dividieron en dos subgrupos al azar. El grupo A (69 pacientes), fue tratado con inyecciones peridurales de 80 mg de metilprednisolona (MTP) en 3ml de bupivacaína 0.25% (BPV) después de obtener medidas controles de dolor, actividad física y la ingestión de medicamentos usando el Esquema del Progreso del Dolor, obteniendo un promedio control antes de iniciar el tratamiento. El grupo B (73 pacientes) fue tratado con inyecciones paravertebrales en los niveles L4-L5 y L5-S1, de 5 mg de metamizol (DPN), y 12.5 mg de propoxifeno (PPX) agregados a 10 mg de MTP y 1 ml de BPV 0.5%, bilateralmente en cuatro sesiones. Las mismas evaluaciones se llevaron a cabo cada 3 semanas después de cada tratamiento.
Todos los pacientes mejoraron clínicamente, sin observarse diferencias significativas entre ambos grupos; Cuando se compararon los valores totales de mejoría clínica, se observaron los niveles controles significativos (p> 0.05) solo cuando se compararon con las mediciones de mejoría clínica, tomadas antes de iniciar el tratamiento en ambos grupos. Se presentaron efectos secundarios como incremento de peso, equimosis, edema fascies lunar y eritema facial en los pacientes del grupo A. La punción dural incidental (3) y cefalea por punción dural (2) se encontraron solo en el grupo A. Un paciente requirió ser tratado con un parche hematico epidural. Ocurrió parestesia en 1 paciente de cada grupo.
No se encontraron diferencias significativas de mejoria entre grupos de pacientes con radiculopatia post-laminectomia lumbar, al ser tratados con MTP y BPV peridural y un grupo semejante que recibio la mitad de la dosis de MTP, mas BPV, DPN y PPX, en los espacios paravertebral L4-L5 y L5-S1. Los efectos secundarios y la morbilidad predominaron en el grupo tratado con inyecciones peridurales. Inyectando fuera del canal vertebral dosis reducidas de un opiáceo y de un antiinflamatorio, permitió usar solo la mitad de la dosis total de MTP. Ya que se obtiene una mejoría semejante, al evitar los efectos indeseables de los esteroides, así como las posibles complicaciones típicas de inyecciones epidurales, hacen de esta modalidad terapéutica una alternativa definitiva.

Palabras Clave: antiinflamatorios, esteroideos, epidural, propoxifeno, metamizol, paravertebral.

Introducción

La administración de esteroides por vía epidural está indicada en casos de lumbalgia con radiculopatía post-laminectomía para el tratamiento de una hernia discal (1,2). Sin embargo, su uso repetido puede provocar efectos colaterales sistémicos (3,4), presenta el riesgo de perforación dural (5,6) con la consecuente posibilidad de una cefalea post-punción dural incidental (7) y ocasionalmente puede producir aracnoiditis (8,9).

Pocos AINEs y analgésicos antitérmicos pueden administrarse por vía parenteral, pero entre los disponibles se encuentran indometacina (12), metamizol (DPN) (13), ácido acetil salicílico de lisina (14,15) que se han evaluado sobre todo como analgésicos en el período post-operatorio inmediato.

En este estudio, se comparo, la combinación de d-propoxifeno (PPF)* con dosis medias de metilprednisolona (MTP), versus dosis completas usualmente administradas de MTP en pacientes que padecian de dolor lumbar post-laminectomía con evidencia de radiculopatía.

Métodos

Diseño

Estudio abierto, comparativo, aleatorizado, llevado a cabo en tres centros asistenciales.

Población

Se estudiaron pacientes adultos de ambos sexos con diagnóstico de “sindrome postlaminectomia”, post-primera laminectomía en espacio intervertebral L4-L5 ó L5-S1.

Criterio de inclusión

Grupo “A”: Los pacientes de este grupo recibieron cuatro inyecciones únicas, consecutivas, una cada tres semanas de MTP 80 mg, más 3 ml de bupivacaína 0.25% por vía epidural, en uno o dos niveles intervertebrales cefálicos al sitio de la operación. El espacio peridural se identificó insertando una aguja peridural, calibre 25 (16), usando la técnica de la pérdida de la resistencia con solución salina al 0.9%.

Grupo “B”: Los pacientes de este grupo fueron tratados con cuatro inyecciones paravertebrales, cada una consistiendo en la administración de 1 ml de bupivacaína 0.5% (BPV), 10 mg de MTP y 50 mg de DPN y 12.5 mg de PPX a la salida de los forámenes izquierdo y derecho en los niveles L4-L5 y L5-S1 hasta un total de 4 ml de BPV 0.5%, 40 mg de MTP, 200 mg de DPN y 50 mg de PPF, en cada sesión terapéutica.

Evaluaciones

Evaluación de eficacia

Se evaluó el estado físico de los pacientes pre-tratamiento utilizando el Esquema del Progreso del Dolor (17) que emplea cinco parámetros, incluyendo la intensidad del dolor, la actividad física realizada por los enfermos, el tipo de analgésico que están usando, así como otros medicamentos que se usan para reducir el dolor y otros síntomas concomitantes.

Esta evaluación se repitió en cada visita que hicieron los pacientes, antes de aplicar cada tratamiento y, por última vez, 3 semanas después del cuarto.

En los intervalos entre tratamientos, los pacientes en ambos grupos podian tomar como analgesico, una tableta conteniendo hidrocodona 10 mg + paracetamol 500 mg (3 x día) como rescate. El numero total de tabletas usadas por cada paciente se tabulo en cada visita y a la conclusión del periodo de observación (12 semanas) se comparo la cantidad de tabletas que habian ingerido, en relacion con las que tenian a su disposicion. Se obtuvo el promedio para cada grupo sumando la cantidad de tabletas ingerida por cada paciente durante el periodo de estudio, dividiendo la suma entre el numero de pacientes en cada grupo.

Se tabularon las complicaciones encontradas durante, inmediatamente después y posterior a los dos procedimientos, como paraestesia, punción accidental de la duramadre (PID), cefalea post-punción dural (CPPD), hipotensión mayor de 20% del valor control y perdida sensorial o adormecimiento de las extremidades inferiores. Además, se anotaron cambios del peso corporal, comparando el peso inicial con el peso medido al final de la última evaluación, así como la presencia de efectos secundarios que pudiesen haber sido atribuidos a la administración de esteroides, tales como eritema, fascies lunar, equimosis, etc.

Evaluación estadística

Se llevo a cabo usando el metodo de la Chi cuadrado al comparar, el total de los promedios del “Esquema del Progreso del Dolor” hecho durante las visitas, entre ambos grupos.

Criterios éticos

El ensayo fue conducido siguiendo los principios de las Declaraciones de Helskinki y de Tokio. El protocolo a seguir fue aprobado por el Comité de Investigación de las clínicas en las que se llevó a cabo. Después de haber obtenido de los pacientes un consentimiento informado, respecto a su asignación a cada grupo y el tratamiento a seguir, los pacientes fueron distribuidos al azar en dos grupos.

Resultados

En el grupo “A” se incluyeron 69 pacientes (36 hombres y 33 mujeres) de una edad promedio de 52 años (±3.71 DS) con un peso promedio inicial de 72.4 kg.

El grupo “B” incluyó 73 pacientes (38 hombres y 35 mujeres) de una edad promedio de 49 años (±4.86 D.S.) con un peso promedio inicial de 69.3 kg.

Esta mejoría se comprobó en la comparación de los valores del total del Esquema del Progreso del Dolor obtenidos antes de iniciar (control) y 3 semanas después de cada tratamiento (Tabla I). Específicamente, esta diferencia fue estadísticamente significativa cuando se compararon los valores medios obtenidos 3 semanas después de cada tratamiento, con los valores medios controles, pero no cuando se hizo la comparación entre ambos regímenes. La comparación especifica del uso de tabletas conteniendo analgesicos orales (hidrocodona 10mg+paracetamol 500 mg) 3 veces al día, dio como resultado que de 252 tabletas que todos los pacientes tuvieron a su disposición, los pacientes del grupo “A” tomaron un promedio de 239, mientras que los del grupo “B” requirieron un total de 246 tabletas; tal diferencia no fue significativa.

Los efectos secundarios, incluyendo la diferencia de peso promedio, incidencia de eritema, fascies lunar, equimosis y edema que se notaron al final de la serie de tratamientos en los pacientes de los dos grupos, se muestran en la Tabla II. De la misma manera, las complicaciones ocurridas durante la ejecución de los procedimientos se señalan en la Tabla III; se suscitaron tres punciones durales incidentales durante la ejecución de las inyecciones epidurales. Subsecuentemente, 2 pacientes desarrollaron cefalea post-dural. En uno de los pacientes, la CPPD cedió espontáneamente con tratamiento conservador; el otro, necesitó la administración de parche hemático, después de que el tratamiento conservador (líquidos endovenosos, posición supina y cafeína 1.0 g cada 12 h IV) no alivió el dolor de cabeza a las primeras 48 horas. Se observó parestesia irradiada hacia una de las extremidades inferiores en una ocasión en cada uno de los grupos. Aparentemente, no hubo déficit neurológico ostensible subsecuente, en ninguno de los pacientes en que ocurrieron estas complicaciones.

Discusión

Si bien durante más de medio siglo se han utilizado diversos esteroides (18), en el tratamiento del dolor lumbar y déficit neurológicos que le acompañan, siendo el más común la radiculopatía post-laminectomía, la frecuencia de complicaciones y efectos secundarios que pueden derivarse de su administración por vía peridural (3,4,6-9) han motivado nuevas propuestas para reducir su uso (19,20) en esta indicación. Procedimientos terapéuticos alternativos como la estimulación eléctrica de la médula espinal (20), bloqueos simpaticos peridurales (21), neurotomías (22) y neuroplastías (23) se han intentado reconociendo su posible morbilidad y con una eficacia relativamente limitada, que hace que su tasa riesgo/beneficio sea negativa y no justifique el costo de estas intervenciones.

Ferreira (24) reportó que la administración de algunos de los agentes anti-inflamatorios, en los ventrículos cerebrales, inhibía la hiperalgesia causada por la inyección de carragenina en las patas de ratas; posteriormente, Jurna y Brune (25) confirmaron la presencia de una acción supraespinal de algunos AINE, al notar que los efectos antinociceptivos, reducían la actividad de neuronas aisladas en el tálamo de ratas a las cuales se les estimulaba las fibras-C del nervio sural. En apoyo a esta observación, Yaksh (26) demostró que el ácido salicílico inyectado intratecalmente, tenía un efecto depresor sobre el reflejo de bipedestación, en ratas a las que se les había inyectado ácido acético intraperitonealmente, atribuyéndolo también a un proceso supresor de la hiperalgesia. Estas observaciones iniciales fueron confirmadas posteriormente por Malmberg y Yaksh (27), quienes notaron que algunos de los AINE’s tenían acción antinociceptiva, la cual probablemente era mediada a través de receptores de glutamato o de la sustancia P, los cuales fueron bloqueados por la inhibición de la ciclooxigenasa espinal (28). Cherng et al. (29) atribuyeron esta superposición de efectos favorables a su intervención sobre la síntesis de las prostaglandinas, primero debida la acción excitatoria de las prostaglandinas en la médula espinal y la otra, a su capacidad de afectar el proceso intracelular nociceptivo espinal.

Este estudio se llevó a cabo en un cohorte de pacientes con características especificas similares, al haber los pacientes desarrollado una radiculopatía recurrente postlaminectomía lumbar baja; habiendo comprobado la presencia de fibrosis y tejido cicatricial alrededor de la raíz correspondiente, mediante resonancia magnética de la columna lumbar, precisamente al nivel donde se había llevado a cabo una laminectomía previa. Como demostramos anteriormente (12), tal radiculopatía recurrente indicó el tratamiento empleado. La especificidad de este grupo de pacientes estudiado reduce las variables que ocurren en estudios llevados a cabo en grupos de pacientes con el diagnóstico de “dolor de espalda” o de “síndrome potlaminectomia”.

Los pacientes en ambos grupos tenían características físicas semejantes y fueron designados a cada grupo, al azar. El grupo “A” recibió el tratamiento comúnmente indicado en estas condiciones (1-3), mientras que -basados en observaciones anteriores (30) llevadas a cabo en grupos parecidos de pacientes en los cuales MTP se administró por vía peridural lumbar, caudal y paravertebral, sin haber notado diferencias específicas en el alivio del dolor, incremento de la actividad física y la indicación de medicamentos analgésicos y adyuvantes entre los 3 grupos- se optó, en esta investigación, comparar no sólo una vía de administración diferente, que había demostrado producir resultados semejantes, sino también empleando una dosis media de MTP (40 mg) junto con la mezcla conteniendo propoxifeno 50 mg y metamizol 200 mg.

Todos los pacientes dejaron la clínica sin dolor, después de haber recibido cada uno de los tratamientos. Si hubo una diferencia estadísticamente significativa cuando las cifras totales del puntaje de evaluación obtenidas antes de iniciar la serie de tratamientos (control) se compararon con las observadas 3 semanas después de cada una de las 4 inyecciones; implicando que ambos mejoraron a los pacientes, de una manera similar.

De una manera similar, en el grupo “A”, 11 pacientes aumentaron de peso, en 8 se notaron equimosis cutáneas, 4 tuvieron edema tibial y dos desarrollaron eritema cutáneo en la cara y/o tórax. De acuerdo con observaciones de otros autores (3,19), tales efectos secundarios se pueden adjudicar a la dosis más alta de MTP administrada a los pacientes de este grupo.

Específicamente, las punciones durales ocurren con más frecuencia en pacientes a los que se les ha intervenido quirúrgicamente la columna vertebral, ya que el espacio peridural desaparece y la anatomía del canal vertebral y su contenido se distorsionan (30), precisamente en el(los) nivel(es) intervenido(s). Esta complicación tiene una consecuencia negativa e incapacitante, ya que estos pacientes tienen que ser internados para asegurarse que estarán en posición supina y que recibirán la terapéutica recomendada para su tratamiento.

Se ha notado que los esteroides inyectados en el raquis desaparecen del mismo en 48 h, quedando solamente el vehículo por un tiempo más prolongado (31), lo cual sugiere que su acción terapéutica se debe más a un efecto sistémico, que a su depósito local. Esto ha sido apoyado por nuestras observaciones anteriores (32) que han demostrado que no necesitaban ser inyectados en proximidad inmediata para surtir la misma eficacia.

La potenciación de un medicamento analgésico anti-inflamatorio con un opioide se ha enfatizado recientemente (33,34), ya que parecen tener una eficacia sinergística no sólo con morfina, sino también con otros opioides como d-propoxifeno (35-37). Esta hipótesis fue sustanciada en la revisión de varios metaanálisis, en la que Elia et al. (38) notaron una reducción del consumo de morfina cuando se combinó con inhibidores de la ciclooxigenasa-2 o con paracetamol en pacientes post-quirúrgicos tratados con morfina con el método de “analgesia controlada por el paciente”, notando que hubo una disminución de náusea y vómito y sedación, aunque también publicaron un incremento de sangrado y de insuficiencia renal en pacientes de cirugía cardiovascular. Sin embargo, tenemos en cuenta que los beneficios y posibles desventajas de combinar opioides con anti-inflamatorios aun estan debatiendose (39), por lo que algunas conclusiones derivadas de estos estudios deberan confirmarse en el futuro.

Con el d-propoxifeno, un enantiomorfo óptico de la metadona, se ha demostrado que es más efectivo como analgésico cuando se combina con aspirina o paracetamol (13,35); sin embargo, el PPX tiene un efecto analgésico per se, de utilidad en ciertas circunstancias clínicas (40,41). Si bien se postula que en dosis elevadas, puede producir depresión respiratoria, tolerancia, dependencia física y adicción, estas no son complicaciones habituales, habida cuenta que lo hemos utilizado siempre en pacientes con dolor.

Metamizol ejerce su acción periférica reduciendo la liberación de mediadores nociceptivos como las prostaglandinas, bradikininas, citokinas, sustancia P, así como el péptido relacionado con el gen de calcitonina, ecoisanoides (11,36,42,43). Además, Ferreira (44)  ha demostrado que metamizol puede también producir analgesia actuando a nivel de la vía óxido nítrico/GMPc a través de un mecanismo semejante al que los opioides producen a nivel de los receptores periféricos. Con posterioridad, Tortorici y Vanegas (45)  comprobaron la acción central de este analgésico antitérmico, al notar un efecto putativo en las células antinociceptivas medulares y a nivel de la sustancia gris periacueductal cuando la inyectaron sistémicamente. Tal hallazgo fue reafirmado por el grupo de Carlsson (46), quienes observaron que la DPN, el paracetamol y el acetilsalisilato de lisina inhibían la actividad de las neuronas talámicas involucradas en la nocicepción.

La combinación d-propoxifeno + metamizol tiene más de un cuarto de siglo en el mercado farmacéutico con una favorable relación beneficio/riesgo, habiendo sido evaluada extensamente por Fiscella (13) y por Ceraso (35) quienes corroboraron su utilidad clínica, tanto en pacientes ambulatorios, como en el post-operatorio.

El único evento adverso serio adjudicado a metamizol ha sido la agranulocitosis, de origen inmunoalérgico y con una muy baja frecuencia de aparición (exceso de riesgo: 1 en un millón [Estudio Boston] (51)). En nuestra casuística no hemos observado esta complicación.

Se comprobó la eficacia de una acción sinérgica antinociceptiva como resultado de la combinación del mismo corticoesteroide, a dosis menores, con un opioide (PPX) y un analgésico no opioide (DPN), produciendo un efecto antálgico, semejante al producido con dosis mayores del mismo esteroide (MTP), frecuentemente utilizado en el tratamiento de pacientes con el síndrome postlaminectomi(2,48,49). En la serie de pacientes aquí estudiada, se deduce que la administración en bloqueos paravertebrales de esta combinación con 40 mg de MTP, no sólo produjo una mejoría sintomática, estadísticamente no diferente a cuando se administraron dosis mayores (80 mg) de MTP con un anestésico local, sino que también al inyectarse fuera del canal vertebral, la posible morbilidad derivada de una punción incidental de la duramadre y la cefalea subsiguiente, se evitaron completamente pues los efectos secundarios notados con cierta frecuencia en los pacientes del grupo “A”, no se encontraron en los pacientes del grupo “B”.

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Dirección para correspondencia:
Dr. J. A. Aldrete
2213 Sterlingwood Dr. Birmingham, AL 35243 U.S A.
Aldrete@arachnoiditis.com
Tel. (001-205) 9680068 ]]> Fax (001-205) 968810

Recibido: 19/07/2006 
Aceptado: 12/08/2006