Dirección para correspondencia: Cristina Gomez Vega ]]> Hospital de Galdacano,
Barrio Labeaga S/N.
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Oxicodona en el dolor crónico no oncológico
Oxycodone for the treatment of chronic noncancer pain
C. Gómez-Vega2, P. Romero2, A. Callejo1, S. Telletxea1, F. Torre1, A. Arizaga3
1Médico Adjunto. Servicio Anestesia, Reanimación y Unidad del Dolor.
2Médico Residente. Servicio Anestesia, Reanimación y Unidad del Dolor.
3Jefe del Servicio Anestesia, Reanimación y Unidad del Dolor. ]]>
Hospital de Galdacano.
Dirección para correspondencia
ABSTRACT
Chronic pain is suffered by over 4 and a half million persons in Spain, and over half of these persons suffer intense pain. According to the European Pain Questionnaire, rheumatoid arthritis and arthrosis are the principal cause of this type of pain.
It is important to choose a suitable analgesic drug for moderate-severe pain control, thus increasing the quality of life of these patients who are increasingly long living.
Oxycodone offers a new therapeutic option. It is classified by the WHO as a drug to be used as a step two drug when combined with a NSAID (widely used in the US since 1950), since it has a ceiling effect (1), and as a step three drug when used alone, in both controlled-release and immediate-release formulations alike. (2) Oxycodone has been used since 1917 and has been given to humans in intravenous, intramuscular, intranasal, subcutaneous, rectal, epidural and oral routes. Transdermal administration has been tested in animals.
Keywords: Oxicodone, chronic pain no oncologycal.
RESUMEN
]]> En nuestro país, más de 4 millones y medio sufren dolor crónico y de este porcentaje, más de la mitad sufren dolor intenso. La artritis reumatoide y la artrosis son las principales causas de este dolor según la Encuesta Europea del Dolor.Palabras clave: Oxicodona. dolor crónico no oncológico.
Introducción
La oxicodona es un opioide semisintético derivado de la tebaina, un alcaloide del opio, agonista puro con afinidad por los receptores µ y en menor grado por los receptores k, (3,4) sin techo terapéutico, disponible en nuestro país desde Junio del 2004 en forma de preparados de liberación controlada (Oxicontin comprimidos de 10,20,40 y 80 MG) y recientemente comercializados los preparados de liberación inmediata (Oxynorm cápsulas de 5,10 y 20 MG) así como también en solución oral (concentrado de 10 mg/ml).
La oxicodona se ha utilizado para el dolor del paciente con cáncer y siempre ha conseguido una analgesia similar a la morfina (5). Tiene algunas características que la acercan al opioide ideal: corta vida media, larga duración de su acción, farmacocinética predecible, fácil titulación y efectos adversos tolerables (6). La oxicodona representa una alternativa más para el tratamiento del dolor moderado-intenso, así como para la rotación de opiodes, para conseguir un equilibrio entre la analgesia y la toxicidad (7). Se ha visto que existe una variabilidad individual en la respuesta a los diferentes opiodes. Esto es debido a las variaciones existentes en cada persona, en su bagaje enzimático, composición genética, cambios farmacocinéticas y sensibilidad específica para los efectos no deseados. Esta variabilidad en el efecto analgésico y/o efectos adversos están relacionados con un fenómeno de tolerancia cruzada incompleta (8).
La finalidad de este artículo es conocer la farmacocinética, mecanismo de acción así como su utilización en el dolor crónico no oncológico. En la tabla I se indican los grados de evidencias que apoyan cada recomendación.
]]>Fármacocinética
La vía de administración más frecuente de la oxicodona es la oral. Su biodisponibilidad es de un 60% con una gran variabilidad interindividual de un 50-87% (9), frente a un 20% para la morfina, esto es debido a que la oxicodona es más lipofilica que la morfina y a su menor metabolismo hepático de "primer paso". Esta es la principal diferencia farmacocinética entre la oxicodona y la morfina.
La biodisponibilidad no se afecta por la ingesta de alimentos (10) o por la edad (ancianos) (11).
Los preparados de liberación controlada de Oxicontin se basan en un sistema especial de liberación controlada del fármaco denominado Acrocontin, permitiendo una liberación bifásica de la oxicodona, con una primera fase de absorción rápida producida por disolución (vida media de absorción de 37 minutos) en la que se absorbe un 38% de la dosis y una segunda fase de absorción más lenta producido por difusión (vida media de absorción de 6,2 horas) en la que se absorbe el resto de la dosis (12). Esto nos permite la administración de los preparados de liberación controlada cada 12 horas o como máximo cada 8 horas, de esta forma se consigue un efecto analgésico en aproximadamente 1 hora en el 90% de los pacientes y se mantienen durante 10-12 horas (13).
La oxicodona tiene un metabolismo de primer paso hepático cuando se administra por vía oral y es metabolizada en el hígado por el sistema citocromo P450 2D6 (CYP2D6) en su mayoría por N-desmetilación a Noroxicodona y por O-desmetilación a oximorfona.
La noroxicodona es el metabolismo más abundante, pero tiene poco efecto analgésico y no contribuye a la acción analgésica de la oxicodona. La oximorfona se da en pequeñas concentraciones y es 14 veces más potente que la oxicodona pero no tiene efecto farmacológico (14).
La oxicodona, noroxicodona y oximorfona se excretan por la orina en forma libre y como glucurono-conjugados (15) por lo que pueden acumularse en pacientes con insuficiencia renal sobre todo grave, siendo necesario comenzar el tratamiento con dosis más bajas (un tercio o la mitad de la dosis habitual) y realizar un ajuste muy individualizado de la dosificación. También se excreta por la leche materna.
El volumen de distribución es de 2-3 L/kg comparable a la morfina, pero la eliminación es más lenta. La vida media de eliminación es aproximadamente de 3 horas tras la administración oral de los preparados de liberación inmediata o de la administración intravenosa y tras la administración de los preparados de liberación controlada es de aproximadamente 6, 5-8 horas (16). La concentración plasmática máxima se alcanza en aproximadamente 25 minutos después de la administración intravenosa y 1,3-2,6 horas después de la administración de la oxicodona de liberación inmediata y controlada respectivamente. Se alcanza unos niveles plasmáticos estacionarios en 24-36 horas y su fijación a las proteínas son del 38-45%.
En la insuficiencia hepática hay una alteración del sistema enzimático citocromo P 450, lo que obliga a disminuir la dosis. El gen CYP2D6 tiene 3 mutaciones posibles, los pacientes que tengan alguna de éstas, es más probable que presenten cierta toxicidad por la oxicodona (17,18). En los pacientes con cirrosis hepática terminal se observa aumentos de los niveles plasmáticos de la oxicodona y una gran prolongación de su vida media de eliminación plasmática hasta 13,9 horas.
]]> Por lo tanto en los pacientes con lesiones hepáticas se recomienda reducir la dosis (un 50% o menos de la dosis habitual) e incrementar el intervalo de tiempo entre una y otra dosis dependiendo del grado de afectación de la función hepática. En los pacientes con trasplante hepático se normaliza los parámetros farmacocinéticas por lo tanto no es necesario ajustar la dosis (19).Se debería ajustar la dosis según el peso corporal y comenzar el tratamiento en las mujeres con dosis más bajas, pues se ha observado que a igualdad de dosis, los niveles plasmáticos de la oxicodona y sus efectos farmacológicos son ligeramente mayores en las mujeres que en los hombres debido fundamentalmente al menor peso corporal de las mujeres (13). En la población geriátrica con alteraciones orgánicas serias es importante bajar las dosis a un 50% de la normal.
Mecanismo de acción
La oxicodona es un agonista puro de los receptores mu, con una afinidad menor por dichos receptores que la morfina o la metadona y con acción sobre los receptores κ.
La oximorfona, el metabolito activo de la oxicodona, tiene una mayor afinidad por los receptores µ. Estudios en ratas indican que este metabolito podría ser importante en la analgesia (20).También se ha demostrado en ratas deficientes en el enzima CYP2D1, que es necesaria para la O-desmetilación de la oxicodona en las ratas y de varios antagonistas de receptores opiodes, que los efectos antinociceptivos de la oxicodona podrían ser mediados por los receptores κ (21). Esta diferencia en el mecanismo de acción de la morfina y la oxicodona permite que la administración conjunta de dosis subanalgésicas de morfina y oxicodona en ratas produzca un efecto analgésico muy marcado con menores efectos indeseables. Sin embargo esto no se ha podido demostrar en humanos (22).
En otro estudio realizado en pacientes con dolor oncológico se demostró que la asociación de la oxicodona y la morfina en comparación con la morfina sola, si produce menos emesis con igual eficacia analgésica (23).
La oxicodona oral tiene aproximadamente el doble de potencia analgésica que la morfina y es antagonizada por la naloxona.
La oxicodona posee un efecto en el receptor opioide κ. Se cree que el receptor opioide κ es un elemento importante en la vía del dolor gastrointestinal. Por lo tanto, cabe presumir que la oxicodona funcionaría bien en los casos de dolor gastrointestinal grave.
Se realizó recientemente un estudio experimental en voluntarios sanos utilizando un método de estimulación multimodal (mecánico, térmica, eléctrica) y multitejido (cutáneo, muscular, visceral) para comparar los efectos analgésicos de la morfina y oxicodona. Se demostró que la oxicodona producía una importante modulación del dolor visceral, con mayor eficacia que la morfina. No se sabe si este efecto guarda relación con el efecto periférico sobre el receptor κ, sin embargo se confirmó, la opinión clínica de que los fármacos agonistas opiodes k parciales pueden presentar un mejor perfil analgésico en los casos de dolor visceral (24). (Nivel de evidencia A,B,C).
]]>Efectos adversos
Son los típicos de los opioides, la oxicodona libera menos histamina que la morfina (25).
Los efectos adversos inducidos por la oxicodona de liberación prolongada son mínimos y se reducen a lo largo del tiempo. El vómito, las náuseas, las alucinaciones y el prurito se dan con menos frecuencia que con la morfina (26). Sin embargo el estreñimiento es más intenso, lo que debe prevenirse mediante medidas dietéticas y el uso de laxantes si fuera necesario (27).
Interacciones farmacológicas
El bloqueo de la actividad enzimática CYP 2D6 que cataliza la formación de oximorfona ,no modifica los efectos farmacologicos de la oxicodona en humanos. Sin embargo se ha reportado un caso en el cual la fluoxetina (potente inhibidor de la CYP 2D6) aumenta los requerimientos de oxicodona en los metabolizadores lentos (28).
Se han registrado también interacciones de la oxicodona con otros inhibidores de la recaptación de la serotonina. Los opiodes pueden incrementar los niveles centrales de la serotonina, lo que podría explicar el sindrome serotoninérgico (deterioro cognitivo, taquicardia, hipertermia, midriásis, diarrea, temblor, rigidez, mioclonías…..) producido por la administración de la oxicodona y la sertralina (29). También se ha demostrado que la oxicodona reduce la biodisponibilidad de la ciclosporina (30).
Utilización en el dolor crónico no oncológico
]]> En la mayoría de los estudios publicados sobre la oxicodona en el dolor crónico no oncológico se realiza una comparación de ésta con placebo. Las variables estudiadas principalmente son eficiencia, efectividad, seguridad y mejora en la calidad de vida.1. -Oxicodona y dolor de neuropático
Los estudios se centran en la neuropatía diabética y en la neuralgia postherpética.
1.1.-Neuropatía diabética
Existen 2 estudios importantes sobre la neuropatía diabética en ambos se comparan eficacia, seguridad, y calidad de vida frente a placebo.
Watson et al en el 2003 (31) (Evidencia A) publica un estudio aleatorizado cruzado que incluye 45 pacientes con neuropatía distal simétrica y dolorosa con un dolor estable y de intensidad moderada de al menos tres meses de duración, donde compara oxicodona de liberación controlada con placebo.
La dosis inicial de oxicodona de liberación controlada era de 10 mg/12h, pudiendo llegar a un máximo de 40 mg/12h, permitía el rescate con paracetamol y los coadyuvantes a dosis estables. Existía un periodo de lavado de opioides antes de cambiar de grupo.
Obteniendo en la fase oxicodona, una mejora del dolor diario medio, del mantenido, del breve, del cutáneo y de la discapacidad.
En las escalas de calidad de vida PSQ, PDI, SF-36 también la oxicodona obtenía mejores puntuaciones.
Existían más efectos secundarios de tipo opiáceo con la oxicodona que con el placebo.
]]> Gimbel et al también en el 2003 (32) (Evidencia A) realizan otro estudio con oxicodona y placebo.Comparando eficacia, efectividad y seguridad de la oxicodona de liberación controlada frente a placebo en un estudio multicéntrico, randomizado y doble ciego.
Incluye un total de 159 pacientes con diabetes mellitus estable, polineuropatía distal simétrica con un dolor moderado durante al menos tres meses.
La dosis de inicio era igual a la del estudio de Watson pero la dosis máxima permitida era mayor 60 mg/12h. No incluía medicación de rescate pero sí los coadyuvantes a dosis estables.
La dosis media estable fue de 40 mg/24h siendo mayor en sujetos con historia de tratamiento previo con opioides. Se demostró una disminución de la intensidad del dolor con la oxicodona de liberación controlada. Mejoría en la escala de calidad de vida BPI.
No se observaron diferencias entre la oxicodona y el placebo en relación con la actividad física, salud general y mental del SF-36.
Los efectos adversos del tipo estreñimiento, náuseas y mareos fueron más numerosos en el grupo oxicodona.
1.2. -Neuralgia Postherpética
En 1998 se publica un ensayo aleatorizado, doble ciego, cruzado realizado por Watson el al (33) (Evidencia A) donde estudian la eficacia y seguridad de la oxicodona de liberación controlada en comparación con el placebo en la neuropatía postherpética.
Incluye 50 pacientes con historia de NPH de moderada intensidad durante al menos los tres últimos meses con un dolor durante más de la mitad del día.
]]> La dosis inicial de oxicodona era de 10 mg/12h pudiendo alcanzar un máximo de 30 mg/12h con periodo de lavado de opioides y analgésicos coadyuvantes a dosis estables.La oxicodona mostró mejor calidad de analgesia que el placebo, excepto para la dosis más baja ya que no alcanzó significación estadística.
La intensidad del dolor tanto estable y paroxístico como la alodinia mejoraron con la oxicodona.
No hubo mejoría de ninguno de los 6 factores del humor de la escala del POMS o del BDI score.
Los efectos secundarios tipo opioide fueron mayores en la fase oxicodona.
2. -Oxicodona y osteoartrosis
La oxicodona también ha sido evaluada en la osteoartrosis, pudiendo ser otra alternativa válida para este tipo de dolor. Cadwell et al en 1998 (34) (Evidencia A) compararon la eficacia y seguridad de la oxicodona de liberación controlada con la oxicodona de liberación inmediata más acetaminofen cada 4 horas y placebo en el tratamiento de la osteoartrosis mediante un estudio doble ciego, randomizado, multicétrico.
El estudio incluyó 167 pacientes en los que se tituló la dosis de oxicodona durante un mes, la dosis media fue de 40mg/día, permitiendo seguir con dosis estables de AINES.
Se obtuvo una mejora en la intensidad del dolor y en la calidad de sueño en los dos grupos de la oxicodona comparado con placebo.
La oxicodona de liberación retardada se asoció con una menor incidencia de efectos adversos de tipo opioide que la oxicodona de liberación inmediata más acetanomifen.
]]> En el 2000 otro ensayo realizado por Roth et al (35) (Evidencia A) estudia eficacia y seguridad de la oxicodona de liberación controlada frente a placebo en el dolor osteoartrítico. Con un total de 133 pacientes a los que administra placebo, 10 mg y 20 mg/12h de oxicodona durante 14 días.Concluyendo que una dosis de oxicodona de liberación retardada de 20 mg/12h es superior a placebo reduciendo la intensidad del dolor, mejorando el estado de ánimo, el sueño y la calidad de vida, siendo sus efectos secundarios los típicos de lo opioides.
Otro estudio similar es el de Markenson et al del 2005 (36) (Evidencia A), que también evalúa la eficacia y seguridad de la oxicodona de liberación retardada con el placebo en un estudio doble ciego randomizado.
El número total de pacientes incluidos en el estudio era similar a los anteriores, permitiendo también dosis estables de AINES.
La cantidad máxima de oxicodona era de 60 mg/12h iniciándose el estudio con 10 mg/12h, con una dosis media utilizada de 57 mg/día.
Este estudio demuestra que el tratamiento con oxicodona de liberación retardada es superior al placebo reduciendo la intensidad del dolor y produciendo una mejora en la calidad de vida (actividad general, trabajo, mejora del humor, sueño y relación con los demás), produciendo los típicos efectos adversos relacionados con el uso de opioides.
Satura (37) (Evidencia A) realiza un estudio en el que examina el impacto de la oxicodona de liberación retardada en relación con la mejora de la incapacidad y la capacidad de hacer frente al dolor de tipo osteoartrítico.
Para ello utiliza un doble ciego con placebo en 104 pacientes con osteoartrítis moderada severa durante dos semanas. El grupo oxicodona iniciaba el estudio con 10 mg/12 h con un máximo permitido de 120
Los resultados revelaron una disminución en el dolor, mejoras en la capacidad para hacer frente al dolor, reducción de la incapacidad y pasividad en el grupo oxicodona frente al placebo.
El estudio concluye que la oxicodona puede ser beneficiosa en el tratamiento de la osteoartritis siempre dentro de un programa multidisciplinar para el manejo del dolor.
]]> 3.-Oxicodona y dolor lumbarSon muchos los estudios que sugieren la utilización de opioides en dolor lumbar resistente a tratamientos convencionales. En 1998 Jamison (38) (Evidencia B) publica un estudio randomizado prospectivo sobre el uso de opioides en el dolor crónico lumbar no canceroso comparando naproxeno, oxicodona de liberación inmediata y oxicodona más morfina de liberación retardada siendo 200 mg del equivalente en morfina (opioides de corta y larga acción) lo máximo permitido, en 36 pacientes con dolor lumbar durante 16 semanas.
El objetivo del estudio era evaluar la eficacia de los opioides en tratamientos de larga duración para el dolor crónico lumbar no canceroso en relación con disminución de la intensidad del dolor, actividad general, humor, sueño y efectos adversos.
El tratamiento con opioides resultó ser superior al naproxeno en la disminución del dolor y en la mejora del humor, sin embargo se encontraron pocas diferencias respecto a la actividad general o sueño.
El estudio concluye que la terapia con opioides resulta beneficiosa en el dolor lumbar con mejores resultados en la reducción del dolor y mejora del humor que en el sueño y actividad general, siendo un tratamiento paliativo no curativo y con escasos riesgos.
Hale en 1999 (39) (Evidencia A) compara la eficacia y seguridad de la oxicodona de liberación controlada con la de liberación inmediata mediante un estudio randomizado, doble ciego y cruzado en 57 pacientes.
Con ambas formas farmacéuticas se disminuyó la intensidad del dolor con una dosis media de 40 mg/día en más de la mitad de los pacientes.
Los efectos secundarios más comunes fueron estreñimiento, náuseas, prurito, somnolencia y mareo.
Posterior es el estudio de Gammaitoni (40) (Evidencia B) que evalúa la seguridad y eficacia de oxicodona/acetaminofen para el tratamiento del dolor lumbar en 33 pacientes que no habían respondido a tratamientos habituales mediante un estudio prospectivo no randomizado.
El estudio comenzaba con una dosis de 2.5/325 mg de oxicodona/acetaminofen, con un máximo de 20/650 mg tres veces al día.
]]> La dosis media fue de 8.2/325 mg. Se produjo una reducción de la intensidad del dolor, disminuyendo la interferencia del dolor con la calidad de vida y la incapacidad, siendo el tratamiento seguro y bien tolerado.
Financiación: Ninguna
Conflictos de interes: No declarados
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Dirección para correspondencia:
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Recibido: 02/10/2006
Aceptado: 02/11/2006