Utilidad del Extracto de Mangifera Indica L (VIMANG) en el Síndrome Doloroso Regional Complejo. A propósito de un caso
Usefulness of Mangifera Indica L (Vimang®) in the treatment of Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) – A case report
B. Garrido-Suárez1, F. Bosch2, G. Garrido-Garrido3, R. Delgado-Hernández4, J. N. Porro5, J. M. Manero6
1Especialista en Anestesiología y Reanimación. Profesora Asistente. Secretaria de la Sección para el Estudio y Tratamiento del Dolor de la Sociedad Cubana de Anestesiología y Reanimación e Investigadora del Departamento de Investigaciones Biomédicas Centro de Química Farmacéutica.
2Especialista en Anestesiología y Reanimación. Doctor en Ciencias. Profesora Principal de Medicina Tradicional y Natural del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Presidenta del Comité Académico de la Maestría en Medicina Bioenergética y Naturalista. Jefa de la Clínica del Dolor HDCQ 10 de Octubre.
3Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Vicepresidente de la Sociedad Cubana de Farmacología. Investigador Titular. Jefe del Laboratorio de Farmacología, Departamento de Investigaciones Biomédicas, Centro de Química Farmacéutica. ]]>
4Licenciado en Educación en la Especialidad de Química y Licenciado en Bioquímica. Doctor en Ciencias Biológicas. Presidente de la Sociedad Cubana de Farmacología. Investigador Titular, Jefe del Departamento de Investigaciones Biomédicas e Investigador del Laboratorio de Farmacología del Centro de Química Farmacéutica.
5Especialista en Fisiatría y Rehabilitación. Profesor Asistente. Jefe del Departamento de Fisiatría y Rehabilitación del Servicio de Reumatología del HDCQ 10 de Octubre.
6Especialista en Neurofisiología Master en Salud de los Trabajadores. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Instituto de Medicina del Deporte Calle 10 y100.
Dirección para correspondencia
SUMMARY
Advances in our understanding of Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) physiopathology have led to new drugs targeted toward molecular mediators involved in the complex mechanisms of pain. Neuroinflammation is thought to have an active role in phenomena underlying spinal cord dorsal horn hyperexcitability and the establishment of central sensitivity. An extract from the bark of selected Mangifera indica L species, registered under the Vimang® Trade Mark in Cuba, has antioxidant, anti-inflammatory and antihyperanalgesic activity in vivo. In Vitro studies have demonstrated that it has an inhibitory effect on several molecules mediating the central sensitization cascade and an ischemic-reperfusion model has proved its cerebral neuroprotective qualities. We present a patient with type II CRPS secondary to a brachial plexus lesión following a displaced left humerus fracture that sectioned the radius nerve. The patient presented in our pain clinic four months after the accident with sensorial symptoms, persistent burning pain mechanical allodynia, oedema, vasomotor alterations tending to hyperhaemia and a flexed hand due to loss of the motor function in the fore arm extensors. Carpal and shoulder Joint movement was severely limited and she scored 5 on the Likert pain scale. Electrophysiological study revealed mild myelin-axonal alterations in the median nerve and severe alterations in the radial nerve. Treatment with Vimang (300 mg; 2 tablets/8 hours/4 months) with topical administration of Vimang cream 3 times per day combined with sympathetic and somatic nerve blocks in the upper limb and physiotherapy were begun. The patient's clinical and electrophysiological evolution was very favourable. This is the first description of the use of this product in combined CRPS therapy. Our results indicate that further basic and clinical research into the use of Vimang® for CRPS is Justified.
Key words: Complex Regional Pain Syndrome, neuropathic pain, Vimang®.
RESUMEN
]]> Los avances en el conocimiento actual de la fisiopatología del Síndrome Doloroso Regional Complejo (SDRC), conducen a la búsqueda de nuevos fármacos dirigidos a los blancos moleculares que se involucran en sus complejos mecanismos. En la actualidad se considera el papel activo de la neuroinflamación en el fenómeno de hiperexcitabilidad del cuerno dorsal espinal y el establecimiento de la sensibilización central dentro de sus procesos subyacentes. El Extracto obtenido de la corteza de variedades seleccionadas de la especie Mangifera indica L. y que se comercializa en Cuba bajo la Marca Registrada VIMANG®, posee actividad antioxidante, antiinflamatoria y antihiperalgésica in vivo. Por otra parte estudios in vitro demostraron su efecto inhibidor sobre múltiples moléculas que participan en la cascada de la sensibilización central y en un modelo de isquemia-reperfusión sus cualidades neuroprotectoras. Presentamos el caso de una paciente con diagnóstico de SDRC tipo II, secundario a una lesión del plexo braquial, con sección del nervio radial a nivel humeral que fue provocada por el desplazamiento de la fractura del húmero izquierdo. La paciente llega a nuestro servicio a los 4 meses de evolución, con síntomas sensoriales, dolor persistente quemante y paroxístico, alodinia mecánica, edema, cambios vasomotores hacia la hiperhemia y mano en flexión por pérdida de la función motora de los músculos extensores del antebrazo. Con compromiso de la articulación del carpo y hombro de limitación severa y dolor de valor 5 en una escala numérica de Likert. El estudio de conducción nerviosa mostró alteraciones mielínico-axonales discretas del nervio mediano y mielínico-axonales severas del nervio radial. Se instauró el tratamiento con Vimang (300mg) 2 tabletas cada 8 horas por 4 meses y la aplicación local de la crema Vimang 3 veces al día, asociado a los bloqueos simpáticos y somáticos para miembro superior y a la fisioterapia. La evolución clínica y electrofisiológica fue muy favorable. Este caso constituye el primero descrito en la literatura, en el cual se introduce este producto a la terapia múltiple del síndrome, se deben dirigir los estudios básicos y clínicos en este sentido, dadas las posibilidades terapéuticas del Vimang® en el SDRC.Palabras clave: SDRC, dolor neuropático, Vimang®.
Introducción
La introducción del término Síndrome Doloroso Regional Complejo (SDRC) en la década del 90, por la Asociación Internacional para Estudio y Tratamiento del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés), permitió unificar criterios y dirigir las conductas terapéuticas a los mecanismos fisiopatológicos conocidos de esta entidad (1,2). El propósito principal fue no reducir su génesis al sistema nervioso simpático, pues el dolor como síntoma cardinal, no siempre es mediado por este (2,3). Los criterios diagnósticos aceptados en la actualidad son: el antecedente de un episodio nocivo sin lesión nerviosa aparente para el SDRC tipo I o con ella, para el SDRC tipo II, la presencia de dolor espontáneo o hiperalgesia no limitada a un solo territorio nervioso y desproporcionado en relación con el episodio que lo provocó, la presencia de edema actual o pasado con anormalidades de temperatura y sudoración en la parte distal del miembro afectado y la exclusión de otros diagnósticos (1,2).
El síndrome se caracteriza por un proceso inicial inflamatorio, de predomino neurogénico que puede generar una fase crónica de disturbios neuropáticos (3-5). Recientemente, algunos estudios han demostrado el daño extenso o difuso de la inervación cutánea en fibras aferentes de pequeño diámetro y en las simpáticas post-ganglionares en el SDRC tipo I (6,7). En el SDRC tipo II el daño franco axonal promueve cambios atróficos y regenerativos (3,8). De manera similar ambas condiciones facilitan el bombardeo nociceptivo del cuerno dorsal espinal (CDE) y vía glutamato-receptor N-metil-D-aspartato-óxido nítrico (Glut-NMDA-NO), favorecen el establecimiento del proceso de sensibilización central (8,9). En la actualidad, la neuroinflamación ocupa una posición privilegiada dentro del fenómeno de hiperexcitabilidad del CDE (9,10). Se ha documentado la activación de los astrocitos y microglias en respuesta a la inflamación subcutánea asociada a hiperalgesia y estas células se han implicado en la cascada de eventos neuronales espinales, responsables de crear y mantener el dolor tras la injuria nerviosa periférica y la inflamación (8,10). De donde ha surgido el concepto de "Sinapsis Tetra-partita", que incluye al astrocito, la microglia y las terminaciones pre y postsinápticas neuronales, como unidad funcional crítica en la generación de estos fenómenos (10).
El extracto obtenido de la corteza de variedades seleccionadas de la especie Mangifera indica L. y que se comercializa en Cuba bajo la Marca Registrada VIMANG® contiene una mezcla definida de componentes: polifenoles, terpenoides, esteroides, ácidos grasos y microelementos, y se ha utilizado en la etnomedicina con fines analgésicos y antiinflamatorios (11). La caracterización de los mecanismos farmacológicos por los cuales ejerce estas acciones incluye el estudio del extracto y de su componente mayoritario la mangiferina, presente en alrededor del 20% de este, en modelos animales de dolor persistente e inflamación in vivo e in vitro (12,13). Estudios previos demostraron su poderosa actividad secuestradora de especies reactivas de oxígeno (ERO), el importante efecto inhibidor sobre la peroxidación de fosfolípidos de cerebro de rata y la prevención del daño al ADN inducido por bleomicina (12). También se documentó la inhibición de la producción de peróxido de hidrógeno en macrófagos peritoneales estimulados in vivo (12).
La asociación de antioxidantes e inflamación proviene del reconocimiento de la producción de ERO durante el proceso inflamatorio por los macrófagos (14). Es conocido que las ERO median vía ciclooxigenasa (COX) y lipooxigensa (LOX), la conversión de ácido araquidónico en intermediarios proinflamatorios (8,14).
Varios autores han recomendado la terapia antioxidante con dimetilsulfóxido local en fases iniciales del SDRC, también se ha ensayado el uso de la vitamina C en pacientes con fractura de Colles y esta complicación, con resultados favorables (1,15). En otros estudios se demostró la actividad antihiperalgésica del Vimang in vivo en la prueba de la formalina y en el modelo de contorsiones abdominales inducido por ácido acético en ratas (13,16). Por otra parte, estudios in vitro demostraron el efecto inhibidor sobre mediadores moleculares que participan en la cascada de la sensibilización central y en un modelo de isquemia-reperfusión en gerbil las cualidades neuroprotectoras del producto (17). Teniendo en cuenta los antecedentes anteriores, sobre la base de una terapéutica difícil para el SDRC, que debe ser multifactorial, se consideró la posibilidad de que el Vimang fuera eficaz en una paciente diagnosticada de un SDRC tipo II.
]]> Caso clínico
Paciente femenina de 61 años, con antecedentes de asma bronquial, histerectomizada y ooforectomizada por diagnóstico de Adenocarcinoma de Endometrio hace 8 años, controlada. Es remitida a la clínica del Dolor por el servicio de Fisiatría con el diagnóstico de lesión del plexo braquial con sección del nervio radial a nivel humeral consecuencia de una fractura humeral izquierda desplazada. El traumatismo ocurrió 4 meses antes de acudir a este servicio. Se inmovilizó por 30 días y posteriormente se intervino quirúrgicamente. Además del dolor y el edema inicial, presentaba parestesias y disminución de la sensibilidad de la mano. Al interrogatorio, la paciente refirió dolor de mayor intensidad nocturna que dificultaba el sueño y empeoraba con el estrés. Este era espontáneo de tipo paroxístico (7-8 paroxismos al día) y persistente quemante, además podía ser desencadenado por los estímulos mecánicos (roce de la piel) y al intentar movilizar las articulaciones del carpo e interfalángicas. Como indicación terapéutica solo se había prescrito dipirona (300 mg) por vía oral para el dolor. Al exámen físico, la extremidad se encontraba inflamada con cambios de coloración hacia la hiperhemia que empeoraba con los cambios gravitacionales. La piel estaba sudorosa, fina y lisa, algo rugosa a nivel de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas, las cuales presentaban imposibilidad para su movilización. La articulación escápulo-humeral se encontraba limitada por el dolor al intentar la abducción aproximadamente a 30º e imposibilitadas las rotaciones del hombro. Se constató edema severo, hipoestesia del primer, segundo, tercer y mitad del cuarto dedo, así como alodinia táctil mecánica dinámica de la mano y antebrazo. La mano se encontraba en flexión por pérdida de la función motora de los músculos extensores. Según una escala numérica de Likert de 0 a 10 (0 como no dolor y 10 el dolor irresistible) (18) la paciente consideró integralmente su dolor con un valor de 5. La actividad funcional articular, la posición, destreza y fuerza contra la gravedad de la mano se consideraron según la escala de Enneking y colaboradores para pacientes amputados (19). Inicialmente, presentaba limitación severa, con pérdida de la función articular del carpo y hombro del miembro superior izquierdo.
Estudio de conducción nerviosa inicial: Conducción nerviosa sensitiva de los nervios mediano, cubital y radial sin alteraciones. Conducción nerviosa motora del nervio cubital: Sin alteraciones Conducción nerviosa motora del nervio mediano con latencia distal retardada y amplitudes disminuidas. Conducción nerviosa motora del radial mostró amplitudes disminuidas, duración prolongada y disminución de la velocidad de conducción.
Electromiografía (EMG): Deltoides, bíceps, co-racobraquial sin alteraciones, flexor radial del carpo, flexor corto del primer dedo, flexor digital profundo con PUM polifásicos y patrón aislado, extensores del antebrazo con abundantes signos de denervación. No contracción voluntaria.
En esta paciente existían alteraciones mielínico-axonales discretas del nervio mediano y mielínico-axonales severas del nervio radial, con signos de denervación de los músculos extensores del antebrazo y del primer dedo con ausencia de contracción voluntaria.
Con todos estos elementos clínicos y los aportados por los estudios electrofisiológicos se emitió el diagnostico de SDRC tipo II.
Tratamiento
Bloqueos anestésicos del ganglio estelar (Lidocaína 0,5% 10 mL, por vía paratraqueal y del plexo braquial (mezcla de Lidocaína 0,5% y Bupivacaína 0,25% 20 mL, por vía axilar) una sesión semanal en número de 10 sesiones.
Férula estática-dinámica
]]> Vimang (300mg) 2 tabletas/8 horas por 4 meses, aplicación local 3 veces al día crema 1,2% Vimang.Al mes y medio de iniciar el tratamiento se asoció la fisioterapia (técnicas de magnetoterapia, ejercicios de destreza y estímulo eléctrico con corriente interferencial).
Evolución clínica
A las dos semanas de tratamiento los paroxismos habían desaparecido por completo. A las 5 semanas la escala de dolor había descendido a nivel 0-1. En la semana 10 la paciente logró la extensión del carpo. En estos momentos, han transcurrido 5 meses de su captación y recuperó la sensibilidad de los 4 dedos, es capaz de realizar la abducción y la rotación anterior del hombro, la posterior con limitación. La mano presenta la temperatura normal, no se observa hiperhidrosis ni cambios vasomotores, la piel presenta su textura normal, se mantiene sin dolor y ha continuado progresando en la flexo-extensión de la articulación del carpo. Ella continúa realizando ejercicios y se aplica la crema Vimang en la mano. Se observó la recuperación de más del 50% de las funciones de las dos articulaciones afectadas, por lo que se consideró a la paciente como limitada leve, (Fig. 1).
Estudio de Conducción a los 5 meses de iniciado el tratamiento: El estudio del nervio cubital motor no mostró alteraciones, tampoco el del nervio mediano motor. El nervio radial mantiene las latencias distales y duraciones retardadas, así como las amplitudes disminuidas. En resumen la velocidad de conducción está disminuida. Hay una recuperación total del nervio mediano motor. El nervio radial motor, a pesar de mantener las alteraciones mielínico axonales, evolutivamente mostró mejor respuesta.
Discusión
]]> El presente estudio constituye la primera comunicación en la literatura de la utilización de las formulaciones Vimang®, crema y tabletas, en el tratamiento del SDRC (1-3). Esta paciente fue considerada inicialmente de pronóstico reservado, por la lesión importante del nervio radial, evidenciada clínica y electrofisiológicamente. Sin embargo, la evolución fue muy favorable. La introducción de los bloqueos simpáticos a los 4 meses de establecido el síndrome y en una frecuencia de uno semanal, no tuvieron, al parecer, un efecto deletéreo en este caso, aunque los signos inflamatorios y vasomotores ubicaban evolutivamente a esta paciente aún en una fase aguda (1,2). Solo fue necesario asociar amitriptilina a bajas dosis al Vimang durante los primeros 15 días de tratamiento, la cual se retiró por referir la paciente alteraciones del sueño y por el descenso en la escala de dolor a niveles álgicos tolerables, para desaparecer este a las 5 semanas de tratamiento. De manera similar, las alteraciones vasomotoras, el edema y los trastornos sensoriales fueron desapareciendo evolutivamente. Estos resultados permitieron la introducción precoz de las técnicas de rehabilitación, elemento decisivo en su recuperación integral (2). La contribución de las tabletas y la crema Vimag a estos resultados pudieran explicarse por su actividad antioxidante y antiinflamatoria demostrada in vitro e in vivo en modelos animales (16). Se ha reconocido la importancia de la respuesta inmunológica central y periférica frente a la lesión nerviosa, en la génesis de los síndromes de dolor neuropático (10). Hu y colaboradores demostraron que el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa, por sus siglas en inglés) y la interleucina 1 beta (IL-1b), podían suprimir a los transportadores de glutamato en cultivos de astrocitos, hecho que sugiere que las citocinas liberadas por las glias podrían incrementar la alteración de sus concentraciones extracelulares (8,10). Además, se conoce que ellas por sí mismas pueden liberar glutamato ante la estimulación por ATP y prostaglandinas (PGs). También, la producción de D-serina por estas células, que interactúa con el receptor NMDA con mayor afinidad que la propia glicina, pueden ser elementos que contribuyan al incremento de la transmisión glutamatérgica (10). Recientemente, se ha demostrado el incremento significativo de IL-1b e IL-6 en el líquido cerebro-espinal de pacientes afectos de SDRC (20). Hallazgos similares en modelos de daño neuropático en roedores, mostraron aumento de los niveles de citocinas pro-inflamatorias en nervios periféricos, ganglio de la raíz dorsal (GRD) y CDE, efecto que era revertido por los inhibidores de la actividad glial (10). Estas evidencias soportan la idea, de que al menos en parte, el fenómeno fisiológico que explica la exageración del dolor en estos procesos sea de naturaleza neuroinmune (3,20).El Vimang inhibe el edema de la oreja inducido con ácido araquidónico y con ésteres de forbol (PMA), que exploran con cierta selectividad las vías de la LOX y la COX respectivamente (21). Además, en estudios bioquímicos adicionales en estos modelos hay una reducción sistémica del TNFa, el cual participa primariamente en el establecimiento de la hiperalgesia (22). La expresión de esta citocina pro-inflamatoria favorece la liberación de IL-1, IL-6 e IL-8, reduce el umbral de activación de fibras C, induce la liberación de neuropéptidos como la sustancia P (SP) y el péptido relacionado al gen de la calcitonina (PRGC) y desencadena las vías dependientes de la COX, para la formación de las PGs (8). Además, conjuntamente con el IFNg, el TNFa amplifica la producción de aniones superóxido por los neutrófilos y la biosíntesis de NO, por aumento de la actividad de todas las isoformas de la óxido nítrico sintasa (NOS) (3,8). En estudios in vitro diseñados para explorar el mecanismo de acción de los efectos descritos anteriormente, el extracto inhibió la producción de TNFa y NO en líneas celulares de macrófagos y microglias (RAW264.7 y N9) (macrófagos residentes del SNC en microglia) (22,23). En macrófagos murinos después de la estimulación con LPS e interferon-gamma el Vimang redujo los niveles de NOS-2 ARNm y NOS-2 y de COX-2 ARNm y COX-2 (sin efectos sobre COX-1), así como de PGE2, que posee un reconocido papel como mediador de la hiperalgesia, (23-25). La IL-1b es considerada una molécula muy importante en el desarrollo de la hiperalgesia inflamatoria, por sus mecanismos indirectos sobre la liberación de PG, la inducción de receptores de bradicinina y el aumento en las concentraciones locales del factor de crecimiento nervioso (8). La evidencia de que el producto previene la activación del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-kB) inducida por TNFa y no afecta la expresión de su inhibidor citoplasmático, IkB, unifica y da soporte a todos los resultados anteriores (26). Se ha demostrado la participación del TNFa en la plasticidad sináptica a través de la activación del NF-kB y la potenciación a largo plazo (LTP) de fibras C que induce a nivel espinal, fue prevenida en modelos de dolor neuropático por inhibidores de NF-kB, p 38 MAPK y JNK (27).
La inhibición exclusiva de la fase II en la prueba de la formalina (DE50 de 8,4 mg/kg) sugiere sus potencialidades para el tratamiento del dolor patológico y su acción antihiperalgésica (13,16). En la actualidad se le ha atribuido gran importancia a los cambios periféricos observados en el SDRC, que son dependientes de la actividad antidrómica de las fibras C, en especial la liberación de SP, PRGC (28). El neuropéptido Y (NPY), con tasas elevadas en estos pacientes, también se ha relacionado con la inducción de alteraciones vasomotoras y alodinia; así como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) que se ha implicado en el estímulo de la reabsorción ósea, la secreción de glándulas sudoríparas y la vasodilatación (3,14). Recientemente, se ha demostrado el papel de los receptores de aminoácidos excitatorios periféricos en la regulación del dolor inflamatorio, ellos están presentes en los axones sensoriales y en las fibras eferentes simpáticas post-ganglionares y son sobre-regulados en estas condiciones (29). La inyección de la formalina no solo activa los nervios sensoriales, sino que produce sensibilización periférica y central de acuerdo a las concentraciones utilizadas que van desde 0,5-5% en esta prueba (29). Las respuestas conductuales son referidas dentro de este rango, pero los mecanismos subyacentes a bajas y altas concentraciones son diferentes. A bajas concentraciones (<2%) existe una actividad predominante del componente capsaicina-sensitivo-neurogénico, mientras que a altas concentraciones (5%) están involucrados componentes inflamatorios más complejos (29). Sólo a las altas concentraciones de formalina se activa la microglia en el CDE y se produce hiperalgesia persistente (10,29). También, se sabe que la formalina al 5%, pero no al 2%, libera glutamato en el CDE de la rata y localmente en la pata trasera, pero no se ha estudiado este efecto a bajas concentraciones (29). De acuerdo a los resultados en este modelo, a una concentración de formalina 1%, este producto podría mostrar actividad sobre el proceso de sensibilización periférica, específicamente sobre el componente capsaicina-sensitivo-neurogénico.
Estudios recientes in vitro en oligodendrocitos y en neuronas (no publicados) apoyan los efectos favorecedores en la prevención de la muerte neuronal excitotóxica inducida por receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), muchas de estas células son interneuronas inhibitorias (8). Se observó una disminución de las concentraciones de glutamato, que lo hacen menos biodisponible para la interacción con sus receptores, en especial el NMDA. Múltiples evidencias soportan la participación de la vía postsináptica receptor NMDA-NO-GMPc en el proceso de hiperexcitabilidad del CDE que promueve el establecimiento de la hiperalgesia observada en el síndrome (30,31)- El extracto podría favorecer el equilibrio inhibición-excitación del CDE (8,31). La actividad neuroprotectora, demostrada en modelos de isquemia transitoria de la carótida en roedores (17), también podría favorecer su introducción en el tratamiento del dolor neuropático y los resultados favorables en esta paciente. El Vimang® podría ser un producto de utilidad en el tratamiento del SDRC y otros síndromes de dolor neuropático. Los estudios básicos y clínicos se deben dirigir en este sentido.
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Dirección para correspondencia: ]]>
E-mail: beatriz.garrido@infomed.sld.cu
Financiación: Proyecto CITMA #004032338
Conflictos de interés: No declarados
Recibido: 02/07/2007
Aceptado: 02/08/2007