Dirección para correspondencia: Francisco Javier Hidalgo Tallón
Instituto de Neurociencias
Universidad de Granada
Fibromialgia. Un trastorno de estrés oxidativo
Fibromyalgia. A disorder of oxidative stress
F. J. Hidalgo Tallón
Instituto de Neurociencias. Universidad de Granada
Dirección para correspondencia
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RESUMEN
La fibromialgia es una enfermedad de prevalencia elevada cuya etiopatogenia aún no es bien conocida. Se han descrito implicaciones de corte psico-neuro-endocrino-inmunológico, lo que justifica una clínica dispar en la que predominan el dolor, la fatiga crónica, los trastornos del sueño y los trastornos afectivos.
En este trabajo se revisan las características principales de la enfermedad desde el punto de vista del estrés oxidativo como base biológica del deterioro orgánico y de los principales síntomas que padece el paciente.
Palabras clave: Fibromialgia. Estrés oxidativo.
ABSTRACT
Fibromyalgia is a disease of high prevalence whose pathogenesis still is not well known. Implications of psycho-neuro-endocrine-immune systems have been described which justifies the clinic, dominated by pain, chronic fatigue, sleep disorders and affective disorders.
In this work the main features of the disease are reviewed from the point of view of oxidative stress as the biological basis of the organic deterioration and the main symptoms that the patient suffers.
Key words: Fibromyalgia. Oxidative stress.
]]> Introducción
La fibromialgia es una enfermedad que cursa con dolor crónico generalizado al que se añaden otras condiciones clínicas como son la rigidez muscular, los trastornos del sueño, la fatiga crónica, la ansiedad, la depresión, o las deficiencias de tipo neurocognitivo y autoinmune.
Es una enfermedad que afecta a un varón por cada diez mujeres, especialmente en la edad media de la vida (1). La prevalencia es elevada, llegando a cifrarse en torno al 2% de la población general (2), y a pesar de ser actualmente un problema sociosanitario de envergadura (3), los tratamientos de efectividad contrastada son escasos.
En cuanto a la etiopatogenia, la fibromialgia es una enfermedad difícil de ubicar, en cuyo desarrollo se han involucrado aspectos neurológicos, psicológicos, endocrinológicos e inmunológicos.
Parece tratarse de la "enfermedad del agotamiento", en la que el individuo pierde su capacidad de adaptación ante los diversos estresores, desarrollando una clínica en la que coexisten signos y síntomas de lo más diverso.
La similitud y diversidad sintomática con pacientes que han afrontado situaciones estresantes, como ocurre en los síndromes postconcusionales, avala la hipótesis de la desadaptación, bien primaria (que se desarrolla paulatinamente) o secundaria, es decir, con un evento estresante definido, de cualquier naturaleza, que el paciente relaciona con el comienzo del proceso morboso.
Se puede concluir que un trastorno inespecífico de la desadaptación desemboca en un crisol sintomatológico que se establece sobre una clínica básica común a todos los pacientes, por eso todos son similares, pero todos son distintos, ya que en cada paciente habrá una situación concreta que limite en especial la calidad de vida.
En este trabajo se revisan las características principales de la enfermedad desde el punto de vista del estrés oxidativo como base biológica del deterioro orgánico y de los principales síntomas que padece el paciente.
Estrés emocional y estrés oxidativo
]]> De entre las condiciones asociadas a la enfermedad se han descrito varias que se podrían relacionar con situaciones estresantes; como tales tenemos la mayor tendencia a la somatización, los malos tratos recibidos en la infancia, el sufrimiento de traumatismos previos, el haber padecido determinados procesos infecciosos a lo largo de la vida, o incluso la edad media avanzada o la condición de divorciado. La diversidad de los factores desencadenantes hace pensar en procesos de desadaptación más o menos generalizada, condicionados por la exposición a estresores de naturaleza diversa.Para muchos autores, la enfermedad, aún de etiopatogenia desconocida, es un síndrome somático funcional cuya clínica se solapa con otros similares, como pueden ser el síndrome de fatiga crónica o el trastorno de estrés postraumático. Se supone que en el desarrollo de todos estos procesos jugaría un papel clave el estrés emocional ante experiencias vitales adversas (4). Van Houdenhove y colaboradores consideran a la fibromialgia como una enfermedad del estrés, y llevaron a cabo una revisión sobre el papel etiopatogénico y la relevancia clínica de los eventos estresantes en el desarrollo de síndromes que cursan con fatiga y dolor generalizado, proponiendo nuevos modelos de investigación que conecten el estrés psicológico con el neurobiológico (5). Y efectivamente, desde el punto de vista de la biología celular, podemos observar que las características clínicas más relevantes de la enfermedad cursan con trastornos en los que se han descrito alteraciones en el balance de oxido-reducción celular.
Los problemas psiquiátricos son comunes en fibromialgia, y se ha sugerido que una tercera parte de los pacientes padecen ansiedad o depresión; el trastorno de ansiedad se puede diagnosticar en el 27-60% de los pacientes, mientras que la depresión mayor oscila entre el 14 y el 23% (6). En comparación con los pacientes con artritis reumatoide, Walker y su equipo demostraron tasas significativamente superiores de trastornos psiquiátricos en los pacientes con fibromialgia (90% frente al 49%) (7). Desde el punto de vista biocelular, Sarandol y su equipo (8), al comparar 96 pacientes con depresión mayor con 54 sujetos sanos, pudieron demostrar marcadores de estrés oxidativo estadísticamente más elevados en los pacientes con depresión. Así, hallaron niveles plasmáticos elevados de malondialdehído (marcador del daño lipídico por estrés oxidativo) y una mayor susceptibilidad de los eritrocitos a la oxidación; ambos parámetros se correlacionaban con un aumento de la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) eritrocitaria. También se vio que estos marcadores no revertían tras seis meses de tratamiento farmacológico.
Felicity y colaboradores (9) llevaron a cabo una revisión a cerca del papel del estrés oxidativo en los trastornos psiquiátricos, concluyendo que la implicación del mismo es relevante, tanto en la depresión mayor como en los trastornos de ansiedad.
Fatiga crónica y estrés oxidativo
Aparte de los trastornos anímicos, la fatigabilidad muscular en los pacientes con fibromialgia supone otra limitación clínica importante, y la falta de lesiones musculares anatomopatológicamente concluyentes (10) podrían apuntar hacia un trastorno de estrés oxidativo a nivel fibrilar (11) con una mala gestión energética por parte de la célula muscular. Es una realidad que el agotamiento del músculo esquelético se relaciona con una elevación de especies reactivas de oxígeno más allá de las tasas normales, y se ha demostrado que el pretratamiento con suplementos antioxidantes es capaz de limitar la fatigabilidad muscular (12).
Como se ha comentado, la fibromialgia es una enfermedad estrechamente asociada al síndrome de fatiga crónica, y ambas condiciones a menudo se confunden. Las dos son más frecuentes en mujeres que en hombres y cursan con dolor y fatiga generalizados, alteraciones del sueño, trastornos afectivos, depresión inmunitaria, etc. Se ha sugerido que estas enfermedades y otras similares como el trastorno de estrés postraumático y la hipersensibilidad a multiquímicos cursan con niveles elevados de óxido nítrico, que en presencia de anión superóxido sería oxidado, formando peroxinitritos y agotándose, con el consiguiente déficit vascular (13). Kennedy y su grupo han demostrado que, tanto en niños como en adultos con síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica se registran niveles elevados de estrés oxidativo en relación con los controles (14).
Trastornos del sueño y estrés oxidativo
]]> El sueño no adecuado también es propio de la enfermedad, lo que se ha relacionado con déficit en la producción de hormona de crecimiento (directamente implicada con el deterioro muscular) (15) y con la disminución de los niveles de triptófano y serotonina, ambos precursores de la melatonina, de marcado carácter antioxidante (16,17). En este contexto es interesante remarcar que en el modelo del síndrome de apnea obstructiva del sueño se han evidenciado niveles elevados de estrés oxidativo, con aumento de la peroxidación lipídica a nivel plasmático, aumentos de adenosina y ácido úrico en orina y disminución de óxido nítrico endotelial, circunstancias metabólicas similares a las que se han descrito en fibromialgia (18), y que supondrían isquemia, acidosis y dolor.
Hiperexcitabilidad central y estrés oxidativo
Hoy día se acepta la existencia de fenómenos de excitabilidad central; estos fenómenos se han relacionado con alteraciones de la neurotransmisión, analíticamente constatadas por alteraciones de las tasas de diferentes neurotransmisores en el plasma y el líquido cefalorraquídeo. Estudios preclínicos recientes han demostrado el papel de las especies reactivas del oxígeno (Reactive Oxigen Species: ROS) en la hiperalgesia, vía activación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Gao y su equipo (19), en un modelo preclínico de dolor, tanto neuropático como inflamatorio, pudieron demostrar que las ROS a nivel del asta dorsal acompañaban al dolor, y que la administración sistémica de un agente neutralizador de las mismas reducía la hiperalgesia mediante el bloqueo de la fosforilación a nivel de los NMDA. Posteriormente, el mismo grupo de investigación (20) (induciendo hiperalgesia por capsaicina en ratas) pudo demostrar el papel del anión superóxido como responsable del procesamiento anormal de la señal dolorosa en el asta dorsal, sugiriendo el papel terapéutico de la superóxido dismutasa mitocondrial (SOD-2) en estos tipos de dolor.
El estrés oxidativo en fibromialgia
La etiopatogenia de la fibromialgia es tan oscura como diversa, y en ella se han implicado mecanismos de índole neurológica, neuroendocrina, traumatológica o inmunológica. Se ha sugerido que en la enfermedad subyace una alteración del balance óxido-reductor, con acumulo de radicales libres y distorsión de las capacidades energéticas celulares. Eisinger y su grupo, con objeto de determinar el alcance del daño por estrés oxidativo en la enfermedad registraron, a nivel plasmático y eritrocitario, el malondialdehido, los carbonilos proteicos y el óxido nítrico. Asimismo, para determinar la capacidad antioxidante también midieron las vitaminas A y E, los grupos tiol y los niveles de glutatión y glutatión peroxidasa. Estos autores pudieron observar que los carbonilos proteicos (productos de la peroxidación proteica) estaban aumentados, y el óxido nítrico y los grupos tiol estaban disminuidos con respecto a los controles (21).
La pentosidina es un producto de la glicación proteica que suele estar elevado en enfermedades propias del estrés oxidativo tales como el Alzheimer, la diabetes o la arterioesclerosis, y Hein y Franke (22) encontraron niveles elevados de la misma en el plasma de pacientes con fibromialgia, sugiriendo procesos inflamatorios crónicos y disfunciones neuronales.
Posteriormente, Bagis y su grupo (23) en una muestra de 85 pacientes con fibromialgia primaria (comparados con 80 controles) hallaron niveles bajos de la enzima antioxidante superóxido dismutasa, a la vez que niveles elevados de malondialdehido.
En el año 2006, Ozgocmen y su equipo también registraron, con respecto al grupo control, niveles elevados de malondialdehido y niveles reducidos de óxido nítrico. Al tratar a los pacientes con sertralina o amitriptilina, estos parámetros no mejoraron a pesar de hacerlo los registros del FIQ (dolor y ansiedad) y los de la escala de Hamilton, lo que sugiere que la mejoría clínica no tiene porque correlacionarse con la mejoría en el equilibrio de oxidorreducción de los pacientes (24).
]]> Desde el punto de vista anatomopatológico, con microscopía óptica no se encuentran lesiones que no se hallen en otras miopatías, pero con microscopía electrónica Lund (25) observó imágenes sugerentes de mitocondriopatía, alteración del balance oxidorreductor a nivel miofibrilar y déficit de oxigenación en torno a los puntos dolorosos. Otros autores también han referido que en los músculos de los pacientes con fibromialgia hay un déficit de fosfatos de alta energía, signo de procesos isquémicos que generarían el dolor y la rigidez en la enfermedad; un tono adrenérgico mantenido podría ser el origen de la situación (26,27). Morf y cols. (28) evidenciaron alteraciones vasculares periféricas que mermarían la oxigenación tisular; con flujometría laser y microscopía capilar observaron que los pacientes con fibromialgia tenían menos capilaridad y más dilataciones e irregularidades capilares que los controles sanos. Más recientemente, Mclver y cols. (29) demostraron un menor flujo capilar, tanto en reposo como en respuesta al ejercicio aeróbico, en los músculos de los pacientes con fibromialgia, hecho que se correlacionó con una mayor fatigabilidad en el grupo de pacientes que en los controles sanos.
Conclusión
A la vista de lo expuesto, se puede considerar que la fibromialgia es una "enfermedad del estrés" en la que subyace una alteración del balance de óxido-reducción celular, consecuencia de un aumento de la producción de radicales libres, una deficiencia de la capacidad antioxidante orgánica o de ambas circunstancias simultáneamente. Los hallazgos bioquímicos soportan esta realidad, y tratamientos tales como una dieta antioxidante, un plan de suplementos alimentarios o la ozonoterapia sistémica, con capacidad para mejorar la capacidad antioxidante, podrían ser opciones seguras y bien toleradas subsidiarias de ser ensayadas en el tratamiento de la fibromialgia.
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