Hiperalgesia asociada al tratamiento con opioides

Opioid-induced hyperalgesia

A. Gil Martín, M. Moreno García, J. Sánchez-Rubio Ferrández y T. Molina García

Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Getafe. Madrid

Dirección para correspondencia

RESUMEN

La hiperalgesia inducida por opioides es una reacción paradójica caracterizada por una percepción intensificada de dolor relacionada con el uso de estos medicamentos en ausencia de progresión de la enfermedad o de síndrome de retirada. A diferencia de los casos de tolerancia, definida como pérdida de potencia analgésica durante el uso prolongado de opioides, no se produce mejoría con el escalado de dosis. La hiperalgesia inducida por opioides se ha manifestado en pacientes con dosis de mantenimiento y retirada, pacientes con dosis elevadas o escalado de dosis y pacientes con dosis ultra bajas. Para establecer un diagnóstico diferencial es importante tener en cuenta que un incremento de dosis puede producir una mejoría temporal en pacientes con tolerancia pero no en los que han desarrollado hiperalgesia. La prevalencia de dicho fenómeno es desconocida, pero puede ser más frecuente de lo esperado y muchas veces no reconocido. El mecanismo subyacente no está bien definido, pero existen diversos estudios experimentales tanto en modelos animales como en humanos en los que se observa que la hiperalgesia no está desencadenada por un único factor, sino que son muchos los implicados. Entre los mecanismos propuestos destacan: la mediación del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) activado por la liberación presináptica de glutamato, la modulación por la proteína-kinasa de calcio/calmodulina, el aumento en el número de nociceptores o la liberación de neurotransmisores excitadores. Se han realizado diversos estudios para describir la expresión y la relevancia de la hiperalgesia inducida por opioides en distintos grupos de pacientes: ex-adictos a opioides en tratamiento de mantenimiento con metadona, en exposición perioperatoria, en voluntarios sanos o en dolor crónico. Existen diferentes estrategias de tratamiento disponibles; entre las más aceptadas se encuentra la reducción en la dosis del opioide utilizado, la rotación del opioide o la asociación al tratamiento de otro tipo de analgésico. Otras opciones son los antagonistas del receptor NMDA o la terapia combinada con los inhibidores de la COX-2. En el presente trabajo se revisan los avances recientes en el conocimiento de los mecanismos subyacentes que la producen, los estudios clínicos realizados así como las diferentes estrategias de tratamiento disponibles.

Palabras clave: Hiperalgesia. Opioide. Nocicepción.

ABSTRACT

Opioid induced hyperalgesia is a paradoxical reaction characterized by an enhanced perception of pain related to the use of these drugs in the absence of disease progression or withdrawal syndrome. In contrast to cases of tolerance, defined as the loss of analgesic potency during prolonged use of opioids, no improvement is seen with dose escalation. Opioid induced hyperalgesia could be manifested in the context of maintenance dosing and withdrawal, at very high or escalating doses, and at ultra-low doses. To establish a differential diagnosis is important to consider that increasing the dose may produce a temporary improvement in patients with tolerance but not in those who develop hyperalgesia.
Pathogenesis of this phenomenon is not well defined, but there are several experimental studies in animal models and in humans that have shown that hyperalgesia is not triggered by a single factor. Proposed mechanisms include: NMDA receptor mediation, modulation by the calcium/calmodulin protein kinase, the increase in the number of nociceptors or excitatory neurotransmitters release. There are different treatment strategies available, such as the reduction in the dose of opioid used, opioid rotation or association of other analgesic. Other options are NMDA receptor antagonists or combination therapy with COX-2 inhibitors. In this paper we review recent advances in the understanding of the underlying mechanisms, clinical studies and available treatment strategies.

Key words: Hyperalgesia. Opioid. Nociception.

Introducción

En ocasiones, el tratamiento con estos fármacos falla, haciendo surgir cuestiones acerca de la capacidad para mantener la eficacia analgésica en el tiempo así como sobre qué mecanismos subyacentes están implicados en el fracaso terapéutico (5).

Por otro lado, los efectos adversos producidos por fármacos opioides son frecuentes, afectando al 77 % de pacientes con dolor crónico no canceroso, aunque los más comunes son de carácter leve, como el desarrollo de náuseas, estreñimiento y somnolencia. Otros efectos adversos que pueden aparecer son: alteraciones del sueño, fatiga, vómitos, picor, ansiedad y depresión, cambios endocrinos, boca seca, depresión respiratoria, deficiencia neurocognitiva y efectos cardiovasculares como prolongación del intervalo QT (6).

En cualquier caso la incidencia de reacciones adversas es variable en función del medicamento y las dosis empleadas, siendo menor cuando se usan dosis bajas o moderadas, incluso cuando se combinan con benzodiacepinas o antidepresivos (7).

El desarrollo de tolerancia y dependencia tras el uso prolongado de opioides es un efecto claramente establecido en este grupo farmacológico.

La tolerancia se define como la pérdida de potencia analgésica durante el uso prolongado de opioides que conduce a un incremento continuo de los requerimientos de dosis y una disminución de la eficacia del tratamiento en el tiempo, es decir, se necesita un aumento de dosis para conseguir el mismo efecto farmacológico (8).

La dependencia se caracteriza por la aparición de síndrome de retirada cuando el medicamento se interrumpe bruscamente, cuando la dosis se reduce muy rápidamente o cuando se administran antagonistas (9).

La hiperalgesia inducida por opioides (HIO) es un resultado no esperado de la terapia con estos fármacos que se caracteriza por una percepción intensificada de dolor relacionada con el uso del medicamento en ausencia de progresión de la enfermedad o de síndrome de retirada. Fue descrita por primera vez en 1870 por Albutt (10). Esta respuesta paradójica se manifiesta como una pérdida de la eficacia analgésica, en ausencia de un nuevo daño tisular o empeoramiento de la enfermedad de base, en general en pacientes en tratamiento crónico con medicamentos opioides que, a diferencia de la tolerancia, empeora con el escalado de las dosis del fármaco (11). Es por tanto una reducción del umbral del dolor respecto a la situación basal creando un estado de hiperalgesia tras una exposición prolongada a opioides (12). Sin embargo, en ocasiones puede aparecer también tras cortos periodos de tratamiento.

Este dolor atípico parece no estar relacionado con los estímulos nociceptivos originales y se caracteriza porque el dolor se hace más difuso, cualitativamente menos definido y con una distribución espacial más amplia (13).

En la hiperalgesia se produce una mayor sensibilidad al estímulo doloroso mientras que en la alodinia, en sentido estricto, la hipersensibilidad produce sensación de dolor con estímulos inicialmente no dolorosos (Fig. 1).

La HIO se ha definido en 3 diferentes contextos: pacientes con dosis de mantenimiento y retirada, pacientes con dosis elevadas o escalado de dosis y pacientes con dosis ultra bajas (14). Este aspecto del tratamiento con opioides es en ocasiones pasado por alto y sin embargo es de gran importancia ya que puede complicar el curso clínico del tratamiento del dolor.

En el presente trabajo se revisan los avances recientes en el conocimiento de los mecanismos subyacentes que la producen, los estudios clínicos realizados para su caracterización así como las diferentes estrategias de tratamiento disponibles.

Material y métodos

Se realizó una revisión sistemática de artículos publicados en los últimos 5 años (2008-2013) relacionados con la HIO mediante búsqueda en MEDLINE utilizando las palabras clave "hyperalgesia, opioid, allodynia".

Resultados

El reconocimiento de la HIO es un reto clínico de difícil respuesta. Se han realizado algunas aproximaciones diagnósticas a nivel experimental con el objetivo de determinar el umbral y la tolerancia al dolor tras estímulos térmicos y mecánicos -Quantitative Sensory Testing (QST) o Prueba cuantitativa sensorial- o solo mediante frío (cold pressor test). Sin embargo su aplicación clínica es reducida.

En general, puede sospecharse del desarrollo de HIO en pacientes en tratamiento con opioides que experimentan un empeoramiento del dolor. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que esta situación puede deberse a diferentes circunstancias, como el desarrollo de tolerancia al tratamiento, la dependencia en pacientes adictos o el empeoramiento de la enfermedad de base. En cualquier caso, la principal diferencia radica en que el incremento de dosis puede producir una mejoría, al menos temporal, en todas las situaciones salvo en la HIO (11).

Epidemiología

La prevalencia de la HIO es desconocida. Existen escasos estudios clínicos que hayan explorado la HIO y por otro lado, este efecto puede depender de las características del opioide utilizado y del paciente. Según algunos autores, aunque raro, puede ser más frecuente de lo esperado y muchas veces no reconocido (15).

Mecanismo

El mecanismo de la HIO ha sido explorado con frecuencia tanto en ensayos de investigación básica como en humanos. La HIO no está desencadenada por un único factor, sino que son muchos los implicados y propuestos, incluyendo factores genéticos. La HIO, tolerancia y dolor neuropático pueden compartir mecanismos comunes en un cierto nivel aunque sean fenómenos distintos. Los mecanismos descritos más importantes son los que se exponen a continuación.

Calcio/calmodulina proteína kinasa II (CaMKIIα)

Es una serina/treonina proteína kinasa regulada por el complejo calcio-calmodulina. La CaMKIIα está involucrada en varias cascadas de señalización celular y es mediadora importante en los procesos de aprendizaje y memoria. En un estudio en ratones a los cuales se les había inducido previamente un estado de hiperalgesia y alodinia, la administración de la molécula KN93 (inhibidor de CaMKIIα) a dosis elevadas, conseguía a los 30 minutos iniciar la reversión del estado, alcanzando el pico de acción a las 2 horas de la administración. Por otro lado, la utilización de RNA de interferencia para disminuir la expresión de CaMKIIα en la médula espinal llegó a revertir la hiperalgesia, reforzando la idea de que esta vía juega un papel crucial en el desarrollo de la HIO (16).

Receptores NMDA (N-metil-D-aspartato)

La nocicepción inducida por opioides viene acompañada de la sensibilización de neuronas espinales. Este mecanismo está mediado por el sistema central glutamatérgico vía receptor NMDA y se ha demostrado que se invierte con antagonistas del mismo como la molécula MK801. Añadido a eso, la administración crónica de morfina provoca la obtención de niveles elevados de péptidos pro-nociceptivos CGRP (péptido relacionado con el gen de calcitonina) y SP (sustancia P) dentro del ganglio de la raíz dorsal (19).

Según Zhao y cols., tras la exposición a opioides, en las láminas I y II de las neuronas espinales se produce un incremento duradero, a través de la activación presináptica de receptores NMDA, de liberación de glutamato desde las neuronas aferentes primarias nociceptivas (20). En otro estudio se demostró que la exposición a dosis de 4, 6, y 8nM de remifentanilo, pero no 1, 2 y 10 nM causan un incremento significativo de la respuesta mediada por NMDA; así se plantea la posibilidad de que el desarrollo de la HIO sea concentración dependiente y se produzca a concentraciones clínicamente relevantes. Esta respuesta fue atenuada con la aplicación de antagonistas de receptores opioides μ y δ, sugiriendo que la activación por remifentanilo de ambos tipos de receptores es necesaria para el incremento de la respuesta mediada por NMDA. Sin embargo, la exposición a los agonistas selectivos δ opioides DPDPE (D-Penicilamina(2,5)-encefalina) y deltorfina II, fueron capaces de inducir por sí solos, aumentos en la respuesta mediada por receptores NMDA (17).

Aumento del número de nociceptores

En el organismo existen una clase especial de fibras aferentes que son insensibles y requieren de daño o inflamación para excitarse. Dichas fibras representan un elevado porcentaje de la población de nociceptores cutáneos, por lo que su activación amplificaría la transmisión total de manera significativa, mandando una señal de daño al SNC. Hogan y cols. en un estudio con ratones en tratamiento crónico con morfina vs. solución salina señalaron que la prevalencia de nociceptores era mayor en el primer grupo frente al segundo. Dicho hallazgo fue atribuido al aumento de la activación de fibras insensibles, mandando una señal falsa de daño al SNC y con ello contribuyendo a la generación de HIO (21). El receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1) es un canal iónico no selectivo activado por estímulos físicos y químicos que se encuentra en el SNC y SNP involucrados en la transmisión y modulación del dolor vía señales MAPK (proteínas kinasas activadas por mitógenos). Chen observó que la expresión de dicho receptor en médula espinal, nervio ciático y raíz del ganglio dorsal, estaba aumentada en ratas con tratamiento crónico de morfina (21). Por el contrario, si se administraba la molécula SB366791 (antagonista TRPV1), la hiperalgesia quedaba suprimida (22). Vardanyan y cols. describieron que, tras la administración sostenida de morfina, los ratones mutados carentes de TRPV1 no desarrollaban hiperalgesia térmica ni mecánica. Por otro lado la administración de un antagonista TRPV1 (AMG0347) en ratones no mutados revirtió la HIO (23).

Wilson y cols. determinaron que muchas neuronas nociceptivas expresan receptores funcionales para ciertas citoquinas con la administración de morfina, y, por ejemplo, se induce la señal SDF1 (citoquina) vía receptor CXCR4 cambiando el balance entre la analgesia e hiperalgesia mediada por opioide. La HIO puede ser revertida de forma transitoria con la administración de un antagonista selectivo de los receptores CXCR4. El incremento en la activación de SDF1/CXCR4 podría ser el resultado de la mejora en la liberación del SDF1 neuronal, cuya expresión está activada bajo estas condiciones, o por algunos efectos postsinápticos de la morfina que producen la desensibilización de CRCX4 en respuesta a la liberación de SDF1 (24).

Aumento y liberación de neurotransmisores excitadores

El tratamiento crónico con morfina libera un exceso de producción de citokinas que aumenta la sensibilización nociceptiva y una regulación al alza en la producción y liberación de neurotransmisores en las fibras nerviosas aferentes. Las citokinas que más se han relacionado con la HIO son la IL-1β, G-CSF y CK (25).

Potenciación sináptica a largo plazo (LTP)

Los opioides se unen a los receptores μ opioides (MOR) presentes en las fibras espinales terminales presinápticas nociceptivas y en las neuronas postsinápticas en el asta dorsal de la médula espinal. Los MOR se encuentran también en neuronas de varias áreas cerebrales, incluyendo la médula rostral ventromedial (MRV), que envían proyecciones descendentes a la médula espinal. Los agonistas de MOR podrían activar las vías descendentes que modulan la nocicepción espinal. Heinl y cols. registraron que, tras sucesivos días de administración de opioides, la analgesia inicial se tradujo en HIO. En un primer momento se produjo un descenso de la activación sinérgica de las fibras-C, que fue transformándose poco a poco, hasta convertirse en un aumento de la activación de las fibras-C con la administración continua de opioides (26).

El incremento de la actividad del péptido activador neurotransmisor colecistoquinina en la MRV, activa las vías espinales que a su vez, activan las dinorfinas espinales y consecuentemente se desarrollan entradas nociceptivas a nivel espinal (18).

Influencia genética

La acetilación de las histonas está controlada por los sistemas enzimáticos de histona acetiltransferasa (HAT) e histona desacetilasa (HDAC) de manera recíproca e influye en el desarrollo de tolerancia a sustancias de abuso como cocaína y alcohol. Un mecanismo epigenético asociado a la prolongación sustancial de la HIO ha sido el expuesto por Lian y cols. en un estudio donde se determinaba si un inhibidor de HAT (curcumina) o un inhibidor de HDAC (SAHA: ácido hidroxámico suberoilanilida) afectaba a la HIO por tratamiento crónico con morfina. En el caso de curcumina, la HIO era prevenida, mientras que con SAHA se aumentaba la sensibilidad térmica y mecánica. Cuando ambos inhibidores se administraban en ratones no tratados con morfina, no se veían afectados los umbrales de nocicepción (27).

Otros mecanismos

- Bioactivación de los metabolitos glucurónidos excitatorios procedentes de los opioides consumidos: la morfina está sujeta a glucuronidación hepática y en última instancia se produce morfina-6β-glucurónido y morfina-3β-glucurónido (M3G). La inyección de M3G en ratones vía cerebroventricular, intratecal o sistémica aumentan la nocicepción. Más importante es que M3G no tiene afinidad apreciable por ningún subtipo de receptor opioide y sus efectos neuroexcitatorios no son bloqueados por al antagonista de opioides naloxona. El fentanilo, sin embargo, no se metaboliza por glucoronidación y también causa hiperalgesia independiente de la actividad del receptor opioide (28).

- El receptor de serotonina 5-HT3 está constituido por 5 monómeros que forman una estructura permeable a cationes. Dicho receptor se expresa en cerebro, médula espinal y tejidos ganglionares de la raíz dorsal y está implicado en la aparición de distintos síntomas como náuseas y vómitos, dolor y ansiedad. Liang en un estudio con roedores vio que, tras el desarrollo de HIO por administración crónica de morfina y la administración de un antagonista selectivo del receptor 5-HT3 (ondansetron), la HIO se revertía de manera significativa en las primeras horas. Parece que los receptores centrales serían los principales implicados (29).

- Las metaloproteinasas matriz (MMP) son una familia de endopeptidasas que juegan un papel crítico en el proceso de inflamación. Liu desarrolló un estudio con la MMP-9, cuya activación en la médula espinal se relacionó con el síndrome de abstinencia inducida por opioides sin asociarse con el desarrollo de HIO (30).

- Varios estudios sugieren que, el receptor β2-adrenérgico está relacionado con la expresión de la HIO. Chu diseñó un estudio en humanos en el cual se vio que, tras el desarrollo de HIO por remifentanilo, la administración del β-bloqueante propranolol produjo una disminución en la misma frente al control (31). Propranolol es un bloqueante tanto los receptores adrenérgicos β1 como los β2, por lo que no se podría concluir si era el receptor adrenérgico β2 el responsable de la HIO en el estudio.

Estudios clínicos

Ex-adictos a opioides en tratamiento de mantenimiento con metadona

Algunos de los primeros estudios clínicos en humanos sobre la HIO pretendían describir la elevada sensibilidad al dolor que se había observado en adictos a los opioides, ya que se había objetivado que presentaban una mayor sensibilidad al dolor inducido por frío (cold pressor) que en voluntarios sanos (33). Sin embargo, otro tipo de estímulos como los eléctricos o de presión no provocan este efecto en los pacientes (34). Hay y cols. pretendían determinar las diferencias en la sensibilidad al dolor entre pacientes con dolor crónico en tratamiento con metadona o morfina, pacientes dependientes en tratamiento de mantenimiento con metadona y un grupo control. Los resultados indicaron que en ambos grupos de tratamiento los pacientes presentaban hiperalgesia cuando se valoraba con el test del dolor frío pero no cuando se realizaba la valoración por estimulación eléctrica (35).

Exposición perioperatoria a opioides

Un pequeño número de estudios ha evaluado la HIO producida por exposición a altas dosis de opioides en el contexto del tratamiento perioperatorio, mostrando en estos pacientes un aumento del dolor postoperatorio y un mayor consumo de opioides (34). También se ha visto que cuanto más corto es el periodo de acción de los opioides utilizados, como en el caso del remifentanilo, más rápida y frecuentemente se produce la hiperalgesia (36).

Exposición aguda a opioides en voluntarios sanos

Múltiples estudios han examinado el desarrollo de HIO en adultos sanos después de una exposición aguda a opioides usando inducción al dolor por frío, mostrando un mayor desarrollo de HIO en el grupo tratado con opioides (34). Koppert y cols. en su estudio, llegaron a la conclusión que la administración de remifentanilo conseguía disminuir la percepción del dolor (utilizando la estimulación eléctrica como estímulo doloroso) durante su administración, pero evidenciaban un aumento de la hiperalgesia al finalizar la misma (37).

Exposición prolongada a opioides en pacientes con dolor crónico

Hooten y cols., en un estudio para establecer la asociación entre la percepción del dolor inducido por calor en paciente con dolor crónico y el tratamiento con opioides, demostraron de forma significativa que aquellos pacientes con una mayor dosis equivalente de morfina presentaban un menor umbral al dolor (38).

Un estudio llevado a cabo por Wang y cols. evaluó los cambios en la sensibilidad al dolor en pacientes con dolor crónico de espalda tratados con opioides durante y posteriormente a un proceso para reducir dosis. Los pacientes fueron clasificados en 3 grupos: pacientes con dolor y tratamiento opioide (grupo 1), pacientes con dolor sin tratamiento opioide (grupo 2) y pacientes sin dolor ni tratamiento (grupo control) y la sensibilidad al dolor fue evaluada mediante QST. No se observaron diferencias en la sensibilidad al dolor entre el grupo 1 y el grupo 2, aunque sí hubo diferencias entre ambos grupos respecto al control, por lo que se debe seguir estudiando si es el uso crónico de opioides el causante de la hiperalgesia o si el propio dolor crónico desencadena este proceso (39). Sin embargo, otros estudios como el realizado por Suzan y cols. en 30 pacientes con dolor neuropático crónico tratados con hidromorfona y en seguimiento durante 4 semanas se observó que el tratamiento con hidromorfona producía HIO de forma dosis dependiente (40). Otro estudio en 82 pacientes sugiere que ante un estímulo doloroso con inyección subcutánea de lidocaína aquellos pacientes que tomaban opioides presentaron una mayor percepción del dolor (41). Un estudio en pacientes adictos a opioides que además presentaban dolor crónico pretendía demostrar si ese grupo de pacientes presentaba hiperalgesia. Se clasificaron los pacientes con dolor crónico en 2 grupos en función de su adicción o no a los opioides y se evaluó un tercer grupo de pacientes sin dolor ni adicción a opioides y se observó que en ambos grupos tratados con opioides el umbral de dolor fue menor que en el grupo control pero no se observaron diferencias entre el grupo de adictos y el de no adictos (42).

Tratamiento

De forma general podemos decir que la HIO puede ser tratada con una reducción en la dosis de opioides, efectuando una rotación en el opioide utilizado o asociando al tratamiento otro tipo de analgésico (43).

Disminución dosis de opioides

El principal problema de esta estrategia radica en la dificultad para su realización por las expectativas del paciente, que espera un aumento de dosis en respuesta a la exacerbación del dolor, por lo que puede encontrar el descenso de la dosis o incluso la retirada del tratamiento con opioides como una opción poco satisfactoria (44). La opción más agresiva es la desintoxicación de opioides, es decir, el abandono rápido del tratamiento con estos fármacos; existen pocas referencias en la literatura, pero en un caso reciente, esta se llevó a cabo de forma rápida manteniendo al paciente bajo anestesia general durante 5 días, consiguiendo una disminución del dolor de una puntuación basal de 7-8 en la escala EVA (escala visual analógica) hasta una puntuación de 2 y pasando el tratamiento analgésico de 100 mg/día de morfina intravenosa a gabapentina vía oral 600 mg/día (45).

Rotación de opioides

El cambio a otro opioide puede evitar los efectos adversos asociados al continuo incremento de la dosis del tratamiento opioide previamente instaurado. También se debe tener en cuenta que la variabilidad interindividual en el polimorfismo del receptor de morfina puede afectar la forma de unión a dicho receptor de los distintos opioides disponibles y por tanto presentar un perfil de acción y de efectos adversos variable en cada individuo (44). Es posible utilizar la rotación de opioides con una disminución de la dosis equianalgésica. A pesar de este beneficio teórico, no se ha podido demostrar el efecto de la rotación de opioides en la HIO en un ensayo clínico controlado (46).

Metadona

Sus propiedades como opioide y como antagonista del receptor NMDA hacen que el cambio a metadona o la adición de esta al tratamiento analgésico acompañada de una disminución de la dosis del tratamiento opioide de base, sea una opción verdaderamente interesante en el tratamiento de la HIO (47-49).

Es importante recordar, que la utilización de metadona se ha asociado con incremento de dolor en estudios observacionales en adictos a opioides en tratamiento con este fármaco.

Antagonistas del receptor NMDA

A pesar de que el mecanismo por el que se produce la HIO no está totalmente definido, se ha observado en modelos preclínicos la implicación del sistema glutamatérgico y una activación patológica del receptor del NMDA. Por tanto, muchos estudios en el tratamiento de la HIO se han centrado en la modulación del sistema glutamatérgico a través del receptor de NMDA (32).

Ketamina

Es un anestésico disociativo desarrollado para su uso clínico en la década de los 60, pero debido a su actividad como inhibidor competitivo del sitio de unión de la fenciclidina en el receptor del NMDA se ha estudiado su uso a dosis subanestésicas para intentar disminuir la HIO (32). A pesar de que en estudios experimentales la ketamina ha mostrado una reducción en la hiperalgesia, los ensayos clínicos han encontrado resultados contradictorios.

Una revisión de 11 ensayos aleatorizados en los que se añadía ketamina al tratamiento opioide para el dolor postoperatorio, se observó que en 6 de dichos ensayos la analgesia postoperatoria se veía mejorada con la adición de ketamina. Sin embargo, en otros 5 estudios no se observaba ningún beneficio clínico. En cirugía torácica la combinación de ketamina con el tratamiento opioide demostró una reducción significativa en la escala del dolor y en la dosis de opioide consumida, mientras que en cirugía ortopédica o abdominal este efecto no se confirmó (50).

Otro ensayo en 40 pacientes estudió los efectos de dosis bajas de ketamina administrada durante la cirugía sobre la hiperalgesia inducida por remifentanilo en pacientes ginecológicas anestesiadas con sevofluorano. Se demostró que el dolor postoperatorio y la demanda de morfina fue significativamente menor en el grupo tratado con ketamina en las 2 y 3 horas posteriores a la cirugía (36).

En resumen, el uso de ketamina tanto durante una cirugía o de forma postoperatoria puede disminuir los requerimientos de opioides y ayudar a prevenir la HIO producida por una exposición a dosis elevadas de opioides durante una cirugía (51).

En un estudio de 15 pacientes con dolor crónico en tratamiento con opioides que habían desarrollado tolerancia y probable HIO, se administró una infusión de ketamina a dosis subanestésicas para ayudar a una retirada completa del tratamiento opioide. Los resultados obtenido a los 6meses destacan que la infusión de ketamina fue bien tolerada por la mayoría; en el mes siguiente a la infusión la mayor parte de los pacientes mostró una disminución en su nivel de dolor pero únicamente 3 pacientes referían encontrarse mejor y no recibían tratamiento opioide (52).

Dextrometorfano

En un estudio de 829 pacientes con dolor crónico no debido al cáncer, se comparó la administración de una combinación de dextrometorfano y morfina frente a la administración de morfina sin observarse diferencias en la aparición de HIO entre ambos grupos (32).

Sulfato de magnesio

El magnesio es un antagonista el receptor NMDA, bloquea la entrada de calcio a través del receptor consiguiendo inhibir la despolarización que conduce al impulso nociceptivo. Debido a esto el bloqueo del receptor NMDA en el periodo perioperatorio por el magnesio puede tener un papel importante en el control del dolor postoperatorio y en la HIO.

En el estudio de Lee y cols. 75 pacientes sometidos a una prostatectomía laparoscópica, fueron divididos en 3grupos: grupo M (tratado con una infiltración con sulfato magnésico y remifentanilo a dosis bajas), grupo S (tratado únicamente con remifentanilo a dosis altas) y grupo D (tratado únicamente con desfluorano). Se determinó que los pacientes de los grupos M y D presentaron menor dolor, mayor tiempo hasta la petición de analgesia y menor dosis de analgesia en el postoperatorio (53).

Otros antagonistas del receptor de NMDA

Las generaciones siguientes de antagonistas del receptor de NMDA presentan una menor afinidad por el receptor por lo que permiten la apertura del canal de una forma más rápida evitando así interferencias en la transmisión sináptica. El prototipo de fármaco con estas propiedades es la memantina, que en estudios de modelos animales ha mostrado reducir la hiperalgesia (32).

Propofol

Se ha sugerido que el propofol podría modular la HIO, debido a sus propiedades como análogo del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y a su actividad en sus receptores a nivel supraespinal. Los efectos del propofol a dosis subhipnóticas en la hiperalgesia inducida por remifentanilo se evaluaron en un estudio en voluntarios sanos, observándose en el grupo tratado con propofol una HIO de aparición tardía y más débil (54). Sin embargo, existe controversia en cuanto a los efectos analgésicos del propofol; el estudio de Wang y cols. realizado en ratas, muestra que los efectos mediados a través del receptor del GABA_A pueden generar hiperalgesia inducida por propofol (55).

Gabapentina

Según el estudio de Van Elstraete y cols. en el que se valoró la efectividad de la gabapentina en la prevención de la hiperalgesia inducida por fentanilo en ratas, este medicamento administrado intratecal o intraperitonealmente, prevenía la aparición del descenso del umbral del dolor de manera dosis dependiente; mostrando que previene el desarrollo de hiperalgesia inducida por una exposición aguda a opioides. En estudio también se determinó que este mecanismo está en parte relacionado con la activación de la subunidad α₂δ de los canales de calcio voltaje dependientes (57).

En otro estudio reciente, en pacientes adictos en tratamiento de mantenimiento con metadona, donde se evaluaba la eficacia de la gabapentina para revertir la HIO instaurada en estos pacientes, se observó en el grupo tratado con gabapentina un incremento estadísticamente significativo en el umbral del dolor y en la tolerancia a este (56).

Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX)

Las prostaglandinas pueden modular las rutas nociceptivas produciendo la liberación de glutamato (aminoácido excitatorio). Por otro lado, los inhibidores de la COX han mostrado actividad como antagonista del receptor NMDA; por todo esto, se piensa que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel de la médula espinal podría atenuar o impedir la aparición de HIO modulada por el receptor NMDA (34). Este efecto se ha asociado con los inhibidores de la COX-2. Sin embargo, se ha demostrado que la administración de parecoxib antes de la exposición al opioide no puede revertir una HIO ya instaurada. Este hecho sugiere que aunque los mecanismos por los que se produce la HIO estén modulados por la actividad anti-COX-2, su papel es menos importante que el de los receptores NMDA (32). En otros estudios con inhibidores de la COX, se han visto como posibles moduladores de la HIO otros fármacos como ibuprofeno, ketorolaco o lornoxicam (58,59).

α2-agonistas

Algunos estudios han intentado determinar el papel de los agonistas del receptor α2-adrenérgico en la modulación de la HIO. Koppert y cols. en un intento para determinar los mecanismos por los que se produce la HIO, estudiaron los efectos de la administración conjunta de remifentanilo y clonidina observándose una disminución significativa en la hiperalgesia al compararlo con remifentanilo solo (37). Por otro lado, en una serie de 11 casos con HIO producida por el tratamiento crónico con opioides, se consiguió mejorar el control del dolor y disminuir la dosis de opioides utilizada al tratar a los pacientes con dexmedetomidina (60). La dexmedetomidina es agonista selectivo de los receptores α2-adrenérgicos, usado principalmente para sedación de corta duración en pacientes sometidos a ventilación mecánica y se ha mostrado que su administración sistémica potencia el efecto analgésico de los opioides y reduce el consumo de estos en el periodo perioperatorio (61). La actividad de la dexmedetomidina como modulador de la HIO puede estar mediada por la capacidad de los agonistas α2-adrenérgicos de regular la actividad sináptica en la médula espinal mediada por los receptores NMDA. Zheng y cols. en su estudio para evaluar la eficacia de la dexmedetomidina en la hiperalgesia inducida por remifentanilo en ratones, demostraron que en el grupo tratado con dexmedetomidina se reducía de forma significativa la HIO y la alodinia (61).

Buprenorfina

La buprenorfina es un opioide con propiedades de agonista parcial en receptores µ, con efecto variable sobre los receptores κ y con propiedades antagónicas con el receptor δ (62). También es capaz de activar los receptores del ligando endógeno nociceptina/orfanina FQ, es decir, los "opioid-like receptor" (ORL) (63). La activación a nivel dorsal de la médula espinal tiene efectos analgésicos, sin embargo, su activación supraespinal provocaría un efecto nociceptivo. Por lo tanto, la activación a nivel espinal de estos receptores por la buprenorfina podría resultar en una reducción del dolor neuropático y al mismo tiempo en hiperalgesia debido a la modulación de los canales de calcio que están estrechamente relacionados con dicho receptor (64). En un estudio realizado en 2013, se evaluó el efecto antihiperalgésico de la buprenorfina en ratas con una neuropatía inducida demostrando que dosis bajas de buprenorfina provocaban una potente supresión de la neuropatía hiperalgésica (63). Otro estudio comparativo entre fentanilo y buprenorfina administrados por vía percutánea en voluntarios sanos a los que se les inducía un proceso de hiperalgesia, únicamente buprenorfina demostró un efecto contrario a la hiperalgesia inducida (62).

Estrategias terapéuticas

- Aumentar la dosis de opioides y evaluar si existe un aumento de la eficacia. De esta manera conseguiremos descartar que el paciente presente un cuadro de tolerancia.

- Reducir o eliminar los opioides y evaluar la HIO.

- Utilizar aquellos opioides que por sus propiedades puedan disminuir o mitigar la HIO, como son la metadona o la buprenorfina.

- Utilizar un antagonista específico del receptor de NMDA.

- Proporcionar una terapia combinada con inhibidores de la COX-2.

Conclusión

La HIO es un fenómeno bien establecido en modelos animales, siendo cada vez más estudiada en pacientes que reciben tratamiento con opioides.

La HIO se puede interpretar de manera errónea como tolerancia, un fenómeno relacionado pero distinto. Así como la tolerancia se resuelve con un aumento de dosis de opioides, la HIO lo haría con una disminución de dosis de los mismos.

Aunque parece ser más común en pacientes que reciben opioides de manera crónica, HIO ha sido observada con dosis muy bajas y con la administración aguda de opioides a dosis elevadas. Tampoco se puede concluir que determinados opioides estén más asociados que otros ya que son pocos los ensayos clínicos con humanos y difieren en el modo de empleo y cantidad de opioide administrado.

Actualmente no están claros los factores de riesgo para desarrollar HIO, por lo que se requieren estudios futuros, más aún cuando este fenómeno se ha asociado a un consumo crónico de opioides cada día más en auge.

El consumo racional de esta familia de fármacos es fundamental para que sigan representando uno de los tratamientos más eficaces en el control del dolor, tanto crónico como agudo.

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Dirección para correspondencia:
Ángela Gil Martín
Servicio de Farmacia
Hospital Universitario de Getafe ]]> Carretera de Toledo, km 12,500
28905 Getafe, Madrid
e-mail: angela.gil@salud.madrid.org

Recibido: 27-02-14.
Aceptado: 15-05-14.