COMUNICACIONES

Efecto del hialuronato de zinc sobre las úlceras en pacientes con diabetes

Zinc hyaluronate effects on ulcers in diabetic patients

¹Fernando Ramos Cuevas, ²Alejandro Anastasio Velázquez Méndez, ³Israel Castañeda Andrade

¹Médico familiar adscrito a la Clínica del Pie diabético del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Adolfo Ruiz Cortines.
²Médico anatomo-patólogo adscrito al Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Adolfo Ruiz Cortines. ]]> ³Médico familiar adscrito a Atención Médica Continua de la Unidad de Medicina Familiar Nº 61.

Patrocinador: Laboratorios Indas S. A. Distribuidor exclusivo de Cicactiv^® en España, de acuerdo con la autorización del fabricante Gedeon Richter LTD, de Budapest, Hungría. Registro 0089C2004 SSA.

Dirección para correspondencia

RESUMEN

Contexto: La úlcera en el pie diabético es una de las principales complicaciones de la diabetes en extremidades bajas. Del 50 al 70% de las amputaciones en extremidades bajas se realizan a pacientes con diabetes. El hialuronato de zinc ha sido probado en el tratamiento de las úlceras diabéticas del pie con resultados prometedores.
Objetivo general: Determinar el grado de eficacia del hialuronato de zinc en la curación de úlceras del pie diabético.
Diseño: Ensayo terapéutico abierto al azar. Se les dio seguimiento a los pacientes durante un período de doce semanas de junio a diciembre de 2004.
Ubicación: Centro de cuidado terciario. Clínica del Pie Diabético. ]]> Pacientes: Fueron seleccionados por muestreo consecutivo cincuenta pacientes con diabetes tipo 2 con úlcera en pie, de ambos sexos y con edades entre los 40 y los 80 años y sin una isquemia más baja de la extremidad. Veinticinco de ellos fueron asignados aleatoriamente al grupo del hialuronato de zinc y el resto al grupo de control (tratamiento convencional). La distribución por sexo de género fue similar en ambos grupos, once del femenino (44%) y 14 del masculino (56%). La edad promedio en el grupo de la combinación del ácido hialurónico y zinc fue 56,76 ± 8,78 y en el convencional 60,12 ± 8,42, NS. ningún paciente del grupo de hialuronato de zinc abandonó o fue retirado durante el período del estudio. Un paciente del grupo de control falleció.
Intervención: El hialuronato de zinc fue aplicado una vez al día en la superficie de la úlcera después de limpiarla con la solución fisiológica salina.
Medida principal del resultado: La eficacia del hialuronato de zinc fue determinada por las semanas que se requirieron para conseguir el cierre completo de la úlcera con el tejido fino epitelial (tiempo curativo medio).
Material y métodos: Ensayo clínico controlado. Pacientes con úlceras propias del pie diabético. 1 de julio al 30 de septiembre de 2004, 25 pacientes por grupo.
Resultados: La glucemia promedio al ingresar al estudio fue de 163,64 ± 86,4 mg/dl en el grupo del hialuronato de zinc, por 182,4 ± 68,3 mg/dl del otro grupo, NS. El área de la úlcera al inicio del estudio en promedio fue de 13,28 ± 11,8 cm² en los pacientes tratados con hialuronato de zinc por 7 ± 5,3 cm² entre aquellos manejados en forma convencional, p= 0,01. El tiempo de cierre de la lesión ulcerosa en promedio fue 7,80 ± 3,49 semanas en los 25 pacientes del grupo con hialuronato de zinc, mientras que sólo en dos casos del grupo con tratamiento convencional se observó cierre de la lesión ulcerosa al cabo de 12 semanas de seguimiento (uno siete y el otro nueve semanas).
Conclusiones: El hialuronato de zinc representa la primera opción terapéutica en el tratamiento de las úlceras de pacientes diabéticos.

Terminología clave: Úlceras del pie diabético, hialuronato de zinc, cicatrización.

SUMMARY

Context: Diabetic foot ulcer is one of the main complications of diabetes mellitus. Fifty to 70% amputations of lower xtremities are made in diabetic patients. Zinc hyaluronate has been proved in the treatment of diabetic foot ulcers with promising results.
General objective: To asses zinc hyaluronate efficacy in the treatment of diabetic foot ulcers. ]]> Design: Open therapeutic random trial. Patients were followed from June to December 2004 during a twelve weeks period.
Setting: Tertiary care center. Diabetic Foot Clinic.
Patients: Fifty diabetics type 2 patients with diabetic foot ulcer selected by consecutive sampling were included to the stydy, both sex, from 40 to 80 years old and without lower extremity ischemia. Twenty-five were assigned randomly to zinc hyaluronate group and the other 25 to control group (conventional treatment). None patient of the zinc hyaluronate group abandoned or withdrew during the period study. One patient in the control group died.
Intervention: Zinc hyaluronate gel was applied once a day to the ulcer surface after cleaning it with physiologic saline solution.
Main outcome measure: Zinc hyaluronate efficacy was assesed through the time in weeks required to getting complete closure of ulcer with epitelial tissue (Average healing time).
Material and methods: Controlled clinical test. Patients with own ulcers on the diabetic foot. July 1st- September 30th, 2004. Twent-five patients by group.
Results: Ulcer area in zinc hyaluronate group was 12,48 cm2 ± 10,92 versus 7 cm2 ± 5,3 (p< 0,05). Average healing time in zinc hyaluronate group was 7,8 weeks ± 3,49 and all patients' ulcers healed, with only two patients in control group showed complete closure after twelve weeks folowing period (p< 0,05). Two patients in zinc hyaluronate group reported paresthesia and another hypergranulation as adverse effects that were resolved spontaneously without treatment interruption.
Conclusions: Zinc hyaluronate achieved complete closure of diabetic foot ulcers in lesser time than conventional treatment with minimal adverse effects.

Keywords: diabetic foot ulcers, zinc hyaluronate, healing.

La diabetes mellitus y sus complicaciones representan la segunda causa de invalidez con un consecuente alto costo para la sociedad, las instituciones de salud y seguridad social y para el desarrollo armónico del país (1).

El pie diabético es una de las principales complicaciones de la diabetes mellitus -50 a 70% de las amputaciones en miembros inferiores son realizadas en pacientes con diabetes mellitus-, causa del 20 al 30% de las admisiones hospitalarias, con una mortalidad asociada al año del 3 al 7% y del 50% en los tres años siguientes. La recurrencia de la amputación a cinco años es del 40% (1, 2).

La mitad de las amputaciones en pacientes diabéticos puede ser prevenida con una detección temprana y tratamiento oportuno de las manifestaciones clínicas (1).

Recientemente se ha empleado éster de ácido hialurónico (hialuronano) para curar las lesiones de la piel. Este tratamiento es aplicado comúnmente a la herida por medio de una gasa que se cambia en forma diaria. El hialuronato provee soporte estructural, regula el desarrollo y asiste al receptor de la expresión del gen mediador. Como una molécula mayor en la matriz extracelular, el hialuronato tiene efectos regulatorios en la inflamación, angiogénesis, granulación y re-epitelización en lesiones del pie diabético, por lo que representa una sólida alternativa en la reducción de la amputación de miembros inferiores en la población diabética (3).

Antecedentes científicos

Pie diabético. Ácido hialurónico

Las lesiones subyacentes del pie, que a menudo ocasionan ulceración crónica y amputación, se conocen como "pie diabético".

También se define como pie diabético a la infección, ulceración y destrucción de los tejidos profundos asociados con anormalidades neurológicas (pérdida de la sensación del dolor) y varios grados de enfermedad vascular periférica en las extremidades inferiores (4).

Recientemente se ha empleado ácido hialurónico esterificado para curar las lesiones de la piel con resultados muy prometedores (3).

Ácido hialurónico. Proceso de curación

El ácido hialurónico es uno de los polímeros naturales pertenecientes a la clase de glicosaminoglicanos sulfatados y representa el componente principal de la matriz extracelular de la dermis, donde aparte de tener importantes funciones estructurales y mecánicas, también desempeña un rol fundamental en el proceso de curación. El ácido hialurónico estimula el desarrollo de fibrina, la actividad fagocítica y la movilidad de los neutrófilos, de los macrófagos y la liberación de factores quimiotácticos para fibroblastos. Además, induce la proliferación de los fibroblastos y estimula su metabolismo durante la fase de granulación del proceso de cicatrización, con un consecuente incremento en las fibras de colágeno y en el depósito de sustancia fundamental (6, 7).

Ácido hialurónico. Establece barreras

El ácido hialurónico es un polisacárido linear formado por residuos alternantes de N-acetil-glucosamina y ácido glucurónico que interactúan con otros proteoglicanos para proveer estabilidad y elasticidad a la matriz extracelular de todos los tejidos. El ácido glucurónico forma la sustancia fundamental del tejido conjuntivo y de manera especial se encuentra en los humores vítreo y acuoso, el líquido sinovial, el cordón umbilical y el líquido pleural. El ácido hialurónico en solución es muy viscoso. También se le reconoce como un cemento que establece barreras tisulares con propiedades tales que deja pasar a las sustancias metabolicamente activas y se opone al paso de bacterias (8).

Esta red de macromoléculas regula la hidratación celular y el movimiento de sustancias dentro del compartimiento intersticial (9).

]]> Ácido hialurónico y lesión tisular

La mayor parte del ácido hialurónico está unido en forma cruzada con la colágena y otras sustancias de alto peso molecular, así la concentración de ácido hialurónico libre es baja. Sin embargo, los niveles de ácido hialurónico se elevan en forma dramática inmediatamente después de la lesión tisular (10). El ácido hialurónico puede estar unido a receptores que están preferentemente localizados en regiones de crecimiento celular activo (11). El receptor está asociado con el proceso de división (12, 13) y parece estar por completo ausente en las células sin mitosis (11).

Ácido hialurónico. Neovascularización

En general, un incremento súbito en la síntesis de ácido hialurónico precede a la mitosis y disocia a la célula en división de su substrato, lo que permite el movimiento celular (14). El receptor del ácido hialurónico es gradualmente perdido conforme la célula epitelial madura y migra (11).

En un modelo animal, el ácido hialurónico mejora la perfusión micro circulatoria en el sitio de reparación del tejido, reduce la extravasación de isocianato de fluorosceína dextrán y acelera el cierre de la lesión (7).

Un mayor flujo sanguíneo hacia la lesión en curación sugiere que el ácido hialurónico tanto promueve la neovascularización como reduce la resistencia tisular vascular. Con respecto a la neovascularización, el fluido de la lesión contiene sustancias promotoras e inhibidoras del crecimiento vascular y los productos de degradación del ácido hialurónico son angiogénicos en modelos animales.

Ácido hialurónico. La degradación

La síntesis de ácido hialurónico está relacionada a la expresión de varias hormonas (insulina, prostaglandinas, ínter leucina y somatomedinas) y a la mayoría de los factores de crecimiento (factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento básico de fibroblastos y factor de crecimiento transformador), incluso a aquellas hormonas secretadas por células fetales y cancerosas (8, 15-16). En forma contraria, la inhibición de la síntesis de ácido hialurónico en células mesenquimatosas y epiteliales detiene la mitosis in vitro aun en presencia de factores de crecimiento (8, 17-18). Consecuentemente, la inhibición de la síntesis de ácido hialurónico puede tener un rol obligado en la expresión de las sustancias promotoras del crecimiento. En los adultos, el ácido hialurónico libre gradualmente decrece durante la reparación (19, 20) y es degradado por hialuronidasas y radicales O₂, liberados a partir de los neutrófilos infiltrantes (21, 22) a fragmentos de peso molecular más pequeño, los cuales son angiogénicos (23, 24). El ácido hialurónico también puede reducir la formación de tejido de granulación (25, 26).

En estadios más tardíos de la curación, los macrófagos son los leucocitos dominantes en la lesión. Estas células ingieren el acido hialurónico (27, 28) y también elaboran factores de crecimiento angiogénicos (29) y otros que estimulan los fibroblastos, para sintetizar colágena y más ácido hialurónico (30).

Se desconoce si estos eventos están desconectados, pero es razonable proponer que, en tejidos en crecimiento activo tales como las lesiones en curación, el ácido hialurónico puede ser parte de un mecanismo de retroalimentación que promueve la proliferación y migración celular pero que inhibe la diferenciación. De manera alternativa, su rol en la homeostasis del agua (8) puede favorecer la hidratación tisular, la cual tiene un bien conocido efecto benéfico sobre la curación.

Zinc. Efectos en lesión ulcerosa

El zinc es una sal metálica con efectos benéficos reportados en dermatología, inflamación articular, oftalmología y en el proceso de curación de lesiones, y cuya deficiencia moderada en seres humanos se manifiesta como un retraso en la curación de lesiones (31-34).

La combinación de ácido hialurónico con el efecto antibacteriano de la sulfonamida de zinc ha mejorado el proceso de curación en las lesiones superficiales (35).

La actividad anti-ulcerosa de los compuestos que contienen zinc muestra que la curación de la lesión ulcerosa está asociada con su presencia (36). El efecto sinérgico del ácido hialurónico y el zinc queda de manifiesto con estos resultados.

]]> Hiluronato de zinc

Actualmente existe un producto comercial de nombre Cicactiv^® que contiene tanto ácido hialurónico como zinc y varios autores han reportado sus efectos benéficos en el proceso de curación de las lesiones crónicas tanto en modelos animales como en seres humanos (37, 38). Sin embargo, por limitaciones metodológicas como el tamaño de la muestra, se requiere un mayor número de trabajos de investigación controlados y aleatorizados (ensayo clínico) para incrementar el conocimiento de los efectos de la combinación del ácido hialurónico y el zinc en la curación de las úlceras del pie diabético (8).

Planteamiento del problema

La diabetes mellitus y sus complicaciones representan la segunda causa de invalidez con un consecuente alto costo para la sociedad, las instituciones de salud y seguridad social y para el desarrollo armónico del país.

El pie diabético es una de las principales complicaciones crónicas de la diabetes mellitus. La mitad de las amputaciones en pacientes diabéticos puede ser prevenida con una detección temprana y tratamiento oportuno de las manifestaciones clínicas.

Recientemente se ha empleado éster de ácido hialurónico (hialuronato) para curar las lesiones de la piel.

El hialuronato tiene efectos regulatorios en la inflamación, angiogénesis, granulación y re-epitelización en lesiones del pie diabético, por lo que representa una sólida alternativa en la reducción de la amputación de miembros inferiores en la población diabética.

Objetivo general

Objetivos específicos

1. Clasificar las úlceras del pie diabético por tiempo de evolución y sitio de la lesión.

2. Cuantificar el tamaño de la lesión en centímetros cuadrados (área= lado por lado sobre profundidad).

3. Medir el tiempo de duración para lograr el cierre de la lesión con y sin hialuronato de zinc.

4. Determinar las características del tejido de neo-formación mediante estudio histopatológico con periodicidad bisemanal.

5. Identificar los efectos adversos durante la aplicación del hialuronato de zinc a la lesión.

Material y métodos

• Población de estudio: Pacientes con úlceras propias del pie diabético.

• Unidad de estudio: Úlceras de Pie Diabético.

• Lugar de estudio: Clínica del Pie Diabético del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Adolfo Ruiz Cortines.

• Período de estudio: 1 de julio al 30 de septiembre de 2004.

• Tamaño de muestra: 50 pacientes por grupo.

Descripción general del estudio

Se seleccionó una muestra de 100 pacientes atendidos en la Clínica del Pie Diabético a quienes se les invitó a participar en el estudio mediante una charla informativa sobre el propósito del mismo. Previa aceptación y firma de carta de consentimiento, se aleatorizaron en dos grupos: A) tratamiento con hialuronato de zinc, aplicación una vez al día, previa curación en su domicilio y seguimiento durante 20 semanas; y B) tratamiento convencional con curación diaria ya sea en su clínica de adscripción y/o en su domicilio.

Todos los pacientes fueron citados a control en la Clínica del Pie Diabético con periodicidad semanal y se les dotó del hialuronato de zinc y material de curación durante el período de estudio. Se registraron los datos acerca del sitio y estado del lecho de la úlcera, ancho y profundidad de la misma (cm²) en un formato diseñado ex profeso; además de toma de muestra de glucemia capilar para determinación de control metabólico.

Se tomaron muestras del tejido de neo-formación para estudio histopatológico con periodicidad bisemanal por médico anatomo-patólogo, cegado.

Aspectos éticos

Todos los pacientes fueron informados acerca de los riesgos y beneficios potenciales del medicamento en estudio y estuvieron en plena libertad de retirarse del mismo, en el momento que lo solicitaran, sin perjuicio de la atención médica requerida.

Este estudio se apegó al Reglamento en Materia de Investigación de la Ley General de Salud vigente en el país, incluso a la Declaración de Helsinki, para la investigación en seres humanos con las modificaciones de Tokio y Venecia.

Resultados

Se estudiaron 50 pacientes diabéticos y se aleatorizaron 25 al grupo de tratamiento con hialuronato de zinc y los 25 restantes al tratamiento convencional. La distribución por sexo de género fue similar en ambos grupos, once del femenino y 14 del masculino. La edad promedio en el grupo con hialuronato de zinc fue 56,76 ± 8,78 y en el convencional 60,12 ± 8,42, NS. Los años de evolución de la diabetes tipo 2 fueron en promedio 14,74 ± 6,72 entre los pacientes tratados con hialuronato de zinc, versus 16,40 ± 5,84, en los manejados mediante tratamiento convencional, NS. (tablas 1 y 2)

En el grupo con hialuronato de zinc, 16 casos consumían hipoglucemiantes orales, ocho insulina y uno dieta, mientras que en el otro grupo 15 pacientes tenían prescrito hipoglucemiantes orales, nueve insulina y uno dieta, NS.

Todos los pacientes (100%) incluidos en el grupo con hialuronato de zinc tenían diagnóstico de neuropatía periférica, por un 96% de los integrantes del grupo con tratamiento convencional.

El índice tobillo/brazo en promedio fue de 1,06 ± 0,18 mm Hg en los pacientes con hialuronato de zinc y de 0,96 ± 0,15 mm Hg entre aquellos tratados convencionalmente, p< 0,05.

La saturación de oxígeno se registró entre el 82 y 100% en el grupo de hialuronato de zinc y entre el 92 y el 99% entre los pacientes con tratamiento convencional.

De acuerdo con la clasificación de Wagner, 18 pacientes correspondían al grado 2, 5 al 3 y los dos restantes al grado 1 en el grupo con hialuronato de zinc, mientras que 20 casos se clasificaron como grado 2 y los cinco restantes de grado 3 en el grupo con manejo convencional.

La úlcera afectó más al pie izquierdo en ambos grupos: hialuronato de zinc con 16 casos (64%), tratamiento convencional 15 casos (60%), NS. El tiempo promedio de evolución de la úlcera, medido en meses, en el grupo con hialuronato de zinc fue 5,56 ± 7,70, en comparación con 6,76 ± 9,35 en el grupo con tratamiento convencional, NS.

El área de la úlcera al inicio del estudio en promedio fue de 12,48 ± 10,92 cm2 en los pacientes tratados con hialuronato de zinc, por 7,00 ± 5,3 cm2 entre aquellos manejados en forma convencional, p= 0,01.

El tiempo de cierre de la lesión ulcerosa en promedio fue 7,80 ± 3,49 semanas, en los 25 pacientes del grupo con hialuronato de zinc, mientras que sólo en dos casos del grupo con tratamiento convencional se observó cierre de la lesión ulcerosa al cabo de doce semanas de seguimiento (uno siete y el otro nueve semanas).

Con respecto a la evaluación morfológica de la citología de las úlceras, el reporte histopatológico señala la presencia de fibroblastos y células endoteliales abundantes agrupadas, macrófagos, linfocitos presentes y polimorfo nucleares escasos en el grupo con hialuronato de zinc, en comparación con fibroblastos y células endoteliales escasas dispersas, macrófagos escasos, linfocitos ausentes y polimorfo nucleares abundantes.

La correlación entre el área de la úlcera al inicio del estudio y el tiempo de cierre de la lesión medido en número de semanas fue baja, r= 0,11.

Discusión

El tratamiento quirúrgico ha imperado como alternativa principal para las úlceras de pacientes diabéticos en nuestro medio, aunado a los altos costos por hospitalización y en ocasiones hasta una pensión, con la consecuente disminución en la capacidad productiva del individuo, su familia y la sociedad en general.

La combinación de ácido hialurónico + zinc (Cicactiv^®) ha demostrado su eficacia como opción terapéutica para las úlceras de pacientes diabéticos con los resultados obtenidos en el presente trabajo. Los beneficios de su aplicación son el cierre de la lesión ulcerosa en menor tiempo, riesgo de infección agregada mínimo por estimulación de macrófagos y linfocitos en el área de la úlcera, estimulación de tejido de cicatrización conformado por fibroblastos y células endoteliales, disminución de los costos por incapacidad, reincorporación del individuo a actividades cotidianas y recuperación de la calidad de vida.

Sin lugar a dudas, la principal ventaja del hialuronato de zinc consiste en tratarse de un medicamento de aplicación tópica y en forma ambulatoria, con efectos adversos mínimos.

El hialuronato de zinc representa la primera opción terapéutica en el tratamiento de las úlceras de pacientes diabéticos. (figs 1-12)

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Dirección para correspondencia:
Fernando Ramos Cuevas ]]> Clínica Pie Diabético
Hospital Ruiz Cortines
Veracruz, México
E-mail: ramospiecito@hotmail.com