ESTUDIO SUVIMAX (FRANCIA): EL PAPEL DE LOS ANTIOXIDANTES EN LA PREVENCION DEL CANCER Y LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR*

Clotilde Vázquez Martínez(1), Pilar Galán(2), Paul Preziosi(2), L Ribas (3), LL Serra (3), Serge Hercberg(2).

(1) Sección de Endocrino y Nutrición. Hospital Severo Ochoa. Madrid
(2) Coordinación Nacional SU.VI.MAX. Institut Scientifique et Technique de la Nutrition et l´Alimentation (ISTNA). Conservatoire National des Arts et des Métiers. Paris.
(3) Grupo de Investigación en Nutrición Comunitaria. Universidad de Barcelona y Universidad de Las Palmas de Gran Canaria.

* Este trabajo ha sido financiado mediante una Beca de Ampliación de Estudios del FIS (Expediente 96/5613)

INTRODUCCIÓN

Los nutrientes antioxidantes (Betacaroteno, vitaminas E, C, Selenio y Zinc) constituyen uno de los principales recursos de la biologia humana para contrarrestar los daños causados por los derivados del oxígeno, verdaderos «desestabilizadores» implicados en numerosos acontecimientos relacionados con la cancerogénesis, la aterosclerosis y el envejecimiento¹. En el mundo desarrollado el cancer y la enfermedad cardiovascular constituyen los dos problemas mas importantes de salud a nivel poblacional, causando el mayor numero de muertes prematuras, por lo que su prevención es un objetivo del máximo interés en Salud Publica.

Los resultados de los primeros estudios epidemiologicos de tipo ecológico^2-5 sentaron las primeras hipótesis, relacionando ingesta de antioxidantes y protección frente a la enfermedad cardiovascular, el cáncer, las infecciones y la aparición de cataratas. En los últimos quince años se han conocido multitud de trabajos, de índole analitica, tanto de casos y controles^6-10 como estudios prospectivos de cohortes^11-13 que apoyaban dichas hipótesis, aunque otros han mostrado resultados contradictorios^14-16 .

La naturaleza restringida de la población estudiada en algunos de los estudios, y las altas dosis de vitaminas empleadas, que alcanzan el rango farmacológico, pueden explicar los desconcertantes resultados. Pero lo cierto es que el interrogante del papel real de los antioxidantes en la salud de poblaciones sigue abierto. El estudio SU.VI.MAX (suplementación con Vitaminas y Minerales Antioxidantes) aparece en este contexto con objeto de elucidar el rol protector de los micronutrientes antioxidantes a dosis fisiológicas sobre la población general.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

SUVIMAX es un estudio poblacional de intervención, randomizado y doble ciego (placebo-control), cuyo objetivo primario es evaluar la efectividad, frente al placebo, de una combinación de vitaminas (vitamina C, E y Beta-caroteno) y minerales antioxidantes (selenio y zinc) a dosis nutricionales, sobre la morbi-mortalidad por cáncer y cardiopatía isquémica en la población general.

Los objetivos secundarios consisten en conocer el impacto de dicha intervención sobre la incidencia de infecciones, cataratas, bienestar subjetivo y la utilización de recursos sanitarios. Otros objetivos relevantes son: profundizar en la relación alimentación-salud, conocer el estado nutricional, y específicamente el estatus oxidativo de la cohorte y su evolución, evaluando la aptitud de estos indicadores para predecir el efecto de la suplementación sobre los acontecimientos primarios.

La hipótesis operativa del estudio es: Un aporte combinado de los cinco micronutrientes antioxidantes, en cantidades consideradas como nutricionales es eficaz en la prevención de cualquier tipo de cáncer y cardiopatía isquémica.

Varias razones sustentan la elección de la suplementación combinada y a dosis bajas^23:

• El conocimiento acumulado a partir de los estudios observacionales de que las ingestas alimentarias ricas en antioxidantes se asocian a menores riesgos de cancer y enfermedad cardiovascular.
• Las relaciones metabólicas entre los antioxidantes son numerosas, constituyendo un auténtico «ecosistema» en equilibrio.
]]> Su actividad antioxidante es complementaria, a veces aditiva y otras sinergística o potenciadora y
• La suplementación a dosis elevadas con un solo micronutriente antioxidante puede desequilibrar el sistema, dando como resultado una situación prooxidativa y, de hecho, su utilización ha demostrado ser perjudicial en algunos estudios de intervención^20,21 .

METODOLOGIA

Muestra

El universo muestral está constituido por mujeres de 35 a 60 años y hombres de entre 45 y 60 años. La elección de la franja de edad se ha basado en el conocimiento de las edades con mayor incidencia de acontecimientos cardiovasculares y cáncer (en las mujeres el límite inferior es menor, por la incidencia más precoz del cáncer de mama y útero) y el hecho de que en edades superiores la intervención puede ya no ser beneficiosa.

Tamaño muestral

Su cálculo se realiza a partir de los datos de morbimortalidad por cáncer y enfermedad cardiovascular disponibles en Francia^24,25 y, teniendo en cuenta los posibles sesgos de selección, la adherencia estimada al tratamiento, y la previsión de pérdidas de casos. Dado que la muestra está constituida por voluntarios, se estima un menor riesgo de acontecimientos adversos que en la población general (0’75) por lo que, considerando un seguimiento a 8 años y una población entre 12.500 y 15.000 personas, la eficacia mínima que la intervención debe demostrar se sitúa entre el 24 y el 32%²⁶. Se prevé que un número de sujetos entre 12.500 y 15.000 permitirá demostrar (para un error alfa del 5% y una potencia del 80%) una eficacia preventiva de aproximadamente un 20% (19’9-21’5), para la incidencia de cáncer y de un 15% (14.9-16’1) para la cardiopatía isquémica.

Procedimiento de captación de la cohorte

Muestra final

La cohorte definitiva está formada por 12.749 sujetos: 7.679 mujeres (de 35 a 60 años) y 5.056 hombres de 45 a 60 años, distribuidos según localización geográfica, edad, sexo, número de hijos, y presencia o no de tabaquismo, hiperlipemia, contracepción hormonal y otros antecedentes personales.

Intervención

El 50% de la muestra recibe una cápsula conteniendo: 6 mg de beta-caroteno (1.000 equivalentes de retinol), 30 mg de vitamina E, 120 mg de vitamina C, 20 mg de zinc (como gluconato) y 100 microgramos de selenio, y la otra mitad recibe un placebo. Ambos se presentan en cápsulas de gelatina idénticas. Cada sujeto recibe una caja conteniendo las cápsulas correspondientes a un año de tratamiento en el momento de la inclusión en el estudio y anualmente, con ocasión de las visitas de la unidad móvil. Las dosis elegidas, añadidas a la dieta habitual²⁷, suponen ingestas entre 1 y 3 veces las recomendaciones francesas²⁸, muy lejos de las dosis contenidas en los productos multivitamínicos al uso y de las cantidades empleadas en los estudios de intervención citados^20-22. La randomización se realizó mediante números aleatorios para cada estrato poblacional.

Comparabilidad de los grupos

En la tabla 1 se describen los grupos finales placebo-control por edades y sexo. Los grupos placebo y control son homogéneos en cuanto a edades, sexo, categorías socio profesionales, nivel de educación, situación familiar, hábito tabáquico, métodos contraceptivos, porcentaje de mujeres menopáusicas, índice de masa corporal y niveles séricos de glucemia y colesterol ²⁶.

Tabla 1 ]]> Muestra final del estudio SU.VI.MAX y su distribución en los grupos placebo y tratamiento

Variables del estudio

Las variables primarias del estudio, definidas por los objetivos y que constituyen los puntos finales son (tabla 2):

1) La mortalidad total.
2) Incidencia de cáncer (de cualquier origen), código ICD C00-C97²⁹
3) Incidencia de cardiopatía isquémica, códigos ICD 120-124²⁹

Tabla 2
Variables del estudio SU.VI.MAX

Otras variables del estudio son: la incidencia de infecciones, de cataratas, la utilización de recursos sanitarios y el estado subjetivo de salud. Para evaluar la adherencia al estudio, el impacto de la suplementación, la evolución del comportamiento alimentario, enriquecer el análisis de los datos y proporcionar informaciones útiles a los participantes, se recoge regularmente información sobre la ingesta alimentaria, estado de salud, exploraciones clínicas y datos analíticos.

Seguimiento del estudio

Los instrumentos de seguimiento de la cohorte son (tabla 3 y figura 1)

Tabla 3
Instrumentos de seguimiento de la cohorte del estudio SU.VI.MAX

1) La cumplimentación de un cuestionario de salud mensual abierto, donde el participante comunica cualquier acontecimiento de salud, ingesta de fármacos, consultas médicas, hospitalizaciones, percepción subjetiva de salud y adherencia al tratamiento.

2) La realización de una encuesta alimentaria bimensual, según técnica de registro 24 horas, cuya cumplimentación se realiza con ayuda de un manual diseñado específicamente, y donde se recogen todos los alimentos consumidos en el día. Para las cantidades se utiliza un repertorio fotográfico validado³⁰ de 206 fotos correspondientes a 1.000 alimentos diferentes, con 7 posibilidades de tamaños. Tanto la encuesta como el cuestionario de salud son modelos informatizados contenidos en un pequeño procesador que es entregado al voluntario en la visita de inclusión³¹. El uso de los mismos, así como la transmisión de los datos a la unidad central de datos de SU.VI.MAX se realiza a través de la red Minitel (Sistema de telecomunicaciones adjunto al teléfono, generalizado en Francia)

3.1 Biológico: Tras ayuno de 12 horas, se extraen 35 ml de sangre venosa distribuidas en siete tubos. Tras centrifugación, se preparan alícuotas que son conservadas en la propia unidad móvil a -20°C o a -70°C (en el caso de vitaminas) hasta su envío a los centros de referencia antes de 7 días. En dichas muestras se determina: Glucemia (método enzimático), perfil lipídico (método enzimático) con determinación de apoproteinas (nefelometría), y lipoproteina A (inmunonefelometría), hemoglobina, ferritina y transferrina (nefelometría), zinc y selenio (espectrometría de absorción atómica), retinol, beta-caroteno y tocoferol (HPLC) y vitamina C mediante un método automatizado³².

3.2 Clínico: que incluye una exploración física general completa y las siguientes exploraciones especificas (tabla 2):

• Peso, Talla, Circunferencia de cintura y de cadera
• Tensión arterial (tras supino de 10 minutos)
• Electrocardiograma
• Agudeza visual
• Examen de sangre oculta en heces a los sujetos mayores de 65 años (Hemoccult)
• Citología vaginal a todas las mujeres 
]]> Mamografía a las mujeres mayores de 50 años

Los participantes reciben en mano un informe de la exploración física, las mediciones antropométricas, tensión arterial, electrocardiograma, agudeza visual y las determinaciones de hemoglobina y glucemia, y en un plazo no superior a 10 días el resto de las exploraciones. Las mamografías son reveladas en la propia unidad móvil, repetidas en caso de mala calidad y enviadas a un centro de referencia, donde son interpretadas por dos expertos radiologos independientes; en caso de discrepancias son analizadas por un tercer radiologo.

4) Cumplimentación de cuestionarios adicionales, que les son enviados periódicamente , para conocer datos sobre calidad de vida, perfil psicológico etc...

Registro de los puntos finales del estudio

El registro de los acontecimientos que constituyen los puntos finales del estudio se realiza a partir de:

1. Las informaciones del cuestionario de Salud mensual: cuando el participante comunica una información susceptible de ser un acontecimiento mayor, se inicia una labor de captación de los documentos primarios: informes hospitalarios, estudios radiológicos, electrocardiogramas, citología etc..., a partir del propio voluntario, su familia o las instituciones sanitarias.
2. Los reconocimientos anuales: cualquier anomalía detectada es comunicada al participante, su familia y/o su médico, manteniendo posteriormente el contacto hasta llegar a diagnósticos definitivos.
3. La pérdida de contacto con un voluntario: una interrupción en el envío periódico de los cuestionarios, o ausencia a la cita de reconocimiento anual, ponen en marcha un proceso de investigación para conocer la causa.

Tratamiento de los datos

La estructura informática es compleja, incluyendo: la recogida de datos procedentes de la red telemática (Minitel): encuesta y cuestionarios de salud, el manejo de los mismos y su integración con los datos procedentes de las diferentes exploraciones clínicas y analíticas, constituyendo un gran banco de datos (figura 1), sito en el CNAM (Conservatoire National des Arts et des Métiers). La base de datos de composición de alimentos está constituida por la ultima versión del Répertoire Général des Aliments³³. Existe además, una base de datos administrativa para el mantenimiento diario de las relaciones con la cohorte.

Figura 1
Esquema de la coordinación de todos los instrumentos de seguimiento del estudio SU.VI.MAX

A Base de datos central
B Unidad móvil: exploraciones clínicas y radiológicas. Extracción muestras biológicas. ]]> C Base de datos y gestión administrativa
D Minitel: Cuestionarios de salud y Encuesta alimentaria
E Equipo investigador. Coordinación del Estudio. Seguimiento de acontecimientos adversos
F Resultados analíticos

 

 

La explotación de los datos se realiza mediante un sistema Alfa-VMS utilizando una aplicación especifica de SAS versión 6.12.

Existe una estructura de 4 coordinadores regionales y una coordinación general en Paris. La supervisión y evaluación de la marcha del estudio se realiza por varios Comités: El Comité de Vigilancia, que supervisa el desarrollo del estudio; el Comité médico, cuya misión es supervisar y resolver los eventuales problemas médicos y biológicos del estudio; y un Comité Etico que garantiza todos los aspectos éticos del estudio e investiga cualquier sospecha de toxicidad. En los años 4° y 6° del estudio realizará análisis intermedios de resultados para garantizar la inocuidad de la intervención. Existe finalmente un Comité de validación de los acontecimientos cardiológicos.

Acciones de mantenimiento del voluntariado

Un estudio de las características de SUVIMAX requiere de la participación activa y continua de la cohorte³⁴, por lo que se establecen estrategias y acciones destinadas a sostener el interés de los voluntarios y facilitar su participación:

1. Estrategias vinculadas al protocolo del estudio: a) La posibilidad permanente de comunicación del voluntariado con la coordinación, mediante el Minitel, teléfono, correo o fax y la recepción garantizada de respuesta a la demanda, al nivel que ésta requiera (administrativo, médico...); b) el propio seguimiento anual clínico o biológico, el cual es percibido por el voluntario como un beneficio³⁵ y c) el contacto con los médicos responsables de los voluntarios.
2. Actividades y reuniones locales: periódicamente se realizan reuniones de los voluntarios que lo deseen con los coordinadores regionales y el coordinador general, para fomentar el diálogo y la comunicación.
3. Actividades generales: Existe una publicación trimestral (Info SUVIMAX), enviada gratuitamente a los voluntarios. Anualmente se celebra una Jornada nacional, con la participación de personalidades sanitarias, políticas y personajes conocidos del mundo de la cultura, el deporte o el espectáculo. Se participa, además, en la exposición anual de medicina (MEDEC).

COMENTARIOS

1. La población diana es la población general, y no grupos poblacionales deficitarios o de alto riesgo. El análisis de las características de los sujetos de la cohorte es similar a la población general francesa en cuanto a localización geográfica, estatus socioeconómico y distribución de los factores de riesgo más importantes, por lo que los resultados serán extrapolables a la población general. Sin embargo, el hecho de ser voluntarios puede significar una mayor preocupación por la salud y asociarse a comportamientos y estilos de vida algo diferentes³⁴, por lo que en el cálculo del tamaño muestral se ha estimado un riesgo de cáncer y cardiopatía isquémica inferior a la población general.
2. La intervención consiste en una combinación de micronutrientes antioxidantes a bajas dosis que, adicionados a los aportados en la dieta, no superarían el triple de las dosis recomendadas, lo cual puede conseguirse con una alimentación natural rica en los mismos o el uso de alimentos «enriquecidos». La asociación de los mismos se basa en el conocimiento de su relación y potenciación y para evitar introducir desequilibrios en sistemas biológicos que interactúan²³
3. Los seguimientos clínico, paraclínico y biológico son exhaustivos, lo que puede permitir disponer de una gran cantidad de información³⁶ para poner en relación con las variables primarias del estudio. Es decir que, en cierta manera, el diseño permite una búsqueda «abierta», aumentando la precisión de los hallazgos.
4. Algunos de los instrumentos de seguimiento presentan aspectos originales: la existencia de unidades móviles para la realización de los exámenes de salud garantiza la perfecta estandarización y uniformidad de las técnicas de exploración y tratamiento de las muestras, a pesar de la dispersión geográfica de la cohorte. La informatización de los cuestionarios mensuales facilita la cumplimentación y aumenta enormemente la rapidez de recogida y tratamiento de los datos y, en el caso de la encuesta alimentaria, aumenta su reproducibilidad al garantizar la identidad en los procesos de codificación y conversión a nutrientes.
5. Las estrategias de mantenimiento del voluntariado son originales. La tasa de abandonos durante los 6 primeros meses fué del 3%, disminuyendo después al 2%.

El tamaño actual de la cohorte es de 12.735 participantes. Para poder demostrar efectos menores de los previstos en el calculo inicial y para asegurar un numero suficiente, caso de aumentar los abandonos, se están reclutando y aleatorizando algunos voluntarios que, aún cumpliendo todos los requisitos, no pudieron presentarse en la visita de inclusión.

Además de ello, SUVIMAX se está iniciando en otros países europeos, lo cual mejorara la comprensión de los determinantes de la aparición de algunos cánceres y la enfermedad cardiovascular (gracias a las diferencias de hábitos alimentarios, distintas frecuencias de las patologías del estudio etc...), y podrán en un futuro desembocar en medidas de prevención adaptadas a diferentes contextos. En noviembre de 1997 se ha puesto en marcha SUVIMAX en España, en la Comunidad Autónoma de Cataluña³⁷, con un protocolo adaptado a las circunstancias locales y una muestra prevista de 2.500 voluntarios al inicio del seguimiento.

El estudio SUVIMAX es un estudio de intervención poblacional que nace en un contexto de controversia acerca del verdadero papel de los antioxidantes en la salud humana en general, y en la prevención del cancer y la cardiopatía isquémica en particular. Los meses transcurridos han mostrado una buena adherencia de los voluntarios, adecuado funcionamiento de la estructura administrativa, logística, médica y de los distintos comités, así como una excelente colaboración de todos los profesionales implicados.

La envergadura del tamaño muestral, la estructura general del estudio y la magnitud de datos clínicos, biológicos, psicológicos, sociológicos y alimentarios que un seguimiento TAN completo proporcionará, contribuirán a aumentar los conocimientos científicos en muy diversas áreas, y permitirán, con toda probabilidad, dar una respuesta sólida a los interrogantes actuales sobre los antioxidantes.

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