From rhinitis to asthma, one or two diseases?

M.J. Álvarez, J.M. Olaguíbel, E. Lasa, E. Arroabarren, A. Gómez, B. Gómez

INTRODUCCIÓN
La asociación entre rinitis y asma es bien conocida desde los tiempos antiguos y ya Galeno en el siglo II recomendaba “purgar las fosas nasales de secreciones con el fin de aliviar los pulmones”¹. Durante los últimos años, la especialización de la medicina y la disponibilidad de fármacos órgano específicos, entre otros, determinaron que la rinitis y el asma fueran contempladas y tratadas como enfermedades diferentes, lo que se traduce en guías de diagnóstico y tratamiento individuales para cada una de ellas^2,3. 

Sin embargo, fosas nasales, nasofaringe, tráquea y pulmones están anatómicamente contiguas lo que probablemente determina su frecuente afectación simultánea. Un ejemplo de ello son las infecciones de vías aéreas superiores en las que los síntomas iniciales de rinitis con frecuencia se siguen de traqueobronquitis. La rinitis y el asma alérgicos, el síndrome de Samter (poliposis nasal, asma bronquial intrínseco e idiosincrasia a aspirina) o la fibrosis quística son ejemplos de esta asociación (Tabla 1). 

Esto, unido a la constatación de que el control subóptimo de los síntomas nasales es una de las causas más frecuentes del asma de mala evolución⁴ ha originado la hipótesis de la “vía aérea única” que sostiene que ambas entidades son los polos opuestos de una única enfermedad cuya base es el proceso inflamatorio crónico de la vía aérea que puede ser mantenido y amplificado por mecanismos interconectados. Las observaciones epidemiológicas, fisiopatológicas, etiológicas y farmacológicas que fundamentan esta teoría y sus implicaciones prácticas se revisan a continuación (Tabla 2).

Epidemiología
Es frecuente observar, tanto en la práctica clínica como en estudios epidemiológicos, la coexistencia de la rinitis y el asma alérgicos. Así, un estudio realizado en 475 adultos jóvenes demostró que un 98% de los sujetos diagnosticados de asma tenían también síntomas de rinitis y a la inversa, que el 78% de los individuos con rinitis, también mostraban síntomas de asma⁵. Las dos entidades muestran además similitudes en su origen, mecanismo fisiopatológico e historia natural ya que con frecuencia, la rinitis precede al asma, considerándose como un factor de riesgo independiente para su desarrollo⁶. De acuerdo con ello, se ha constatado que los sujetos con rinitis perenne tienen 11 veces más riesgo de desarrollar asma que la población general.

Fisiopatología
La respuesta inmunoalérgica que experimenta la mucosa respiratoria es idéntica en vías aéreas superiores e inferiores, apreciándose inicialmente una reacción de hipersensibilidad IgE-mediada, específica para el alergeno que desencadena la liberación de mediadores preformados por mastocitos. Esta reacción se sigue de un reclutamiento de linfocitos colaboradores CD4 que a través de la secreción de citocinas favorecen la quimiotaxis y activación de eosinófilos y la síntesis de IgE, perpetuando la respuesta al alergeno. Incluso en sus estadios más iniciales, el asma se caracteriza por el infiltrado de la mucosa por eosinófilos activados⁷. Estas alteraciones también se han evidenciado, aunque en menor grado, en las muestras de biopsia bronquial^8,9 y esputo inducido^10-12 de sujetos con rinitis alérgica. Ocurre del mismo modo a la inversa, ya que en asmáticos sin síntomas nasales se aprecia infiltrado eosinofílico de la mucosa nasal¹³.

Probablemente como consecuencia de la cronificación de la inflamación en la pared bronquial, se producen una serie de cambios, irreversibles en su mayor parte, de la arquitectura de la vía aérea: descamación epitelial, fibrosis subepitelial, proliferación de fibroblastos y aumento de la masa de músculo liso. Este fenómeno, conocido como remodelado de la vía aérea, se aprecia incluso en los casos más leves de asma⁷, pero también en los sujetos con rinitis aislada, que presentan depósitos de colágeno bajo la membrana basal^9,14. Una de las consecuencias del remodelado es la hiperreactividad bronquial (HRB)⁷ o el aumento de la sensibilidad frente a estímulos broncoconstrictores, que además de ser una de las características centrales del asma, se observa en un considerable número de individuos con rinitis alérgica, en especial cuando ésta es perenne^15,16.

Etiología ]]> Los alergenos y algunas sustancias ocupacionales son los únicos agentes que hasta el momento, han demostrado su capacidad para iniciar y mantener la reacción inmunoinflamatoria propia del asma¹⁷. En asmáticos susceptibles, la inhalación del alergeno, ya sea de forma natural o provocada (provocación bronquial con alergeno) induce un descenso inmediato de la función pulmonar (respuesta inmediata), seguido al cabo de 6 a 8 horas de un incremento transitorio de la inflamación eosinofílica bronquial y de la HRB (respuesta tardía). En un número considerable de pacientes alérgicos con rinitis y sin evidencia clínica de asma, la administración del alergeno, ya sea mediante provocación bronquial^18,19 o incluso a través de su instilación nasal²⁰, induce una respuesta inflamatoria y funcional, similar aunque de menor intensidad a la observada en asmáticos.

Por último, la rinitis y el asma alérgicos comparten un fondo de atopia común que podría estar relacionado con genes situados en 13 cromosomas diferentes, aunque algunos alelos de los cromosomas 5 y 11 son los que muestran una mayor asociación con los valores de IgE, el grado de HRB y el fenotipo de asma y/o rinitis²¹.

Terapéutica
El control subóptimo de la rinitis, ya sea como consecuencia de la pérdida de las funciones protectoras y homeostáticas de las fosas nasales, del goteo postnasal de mediadores o de la puesta en funcionamiento de mecanismos neurogénicos, empeora el asma⁴. De acuerdo con ello, el tratamiento de la rinitis alérgica, en especial con corticoides tópicos nasales, reduce los síntomas bronquiales²², la HRB²² y las exacerbaciones de asma²³. Resulta especialmente llamativo el caso del síndrome de Samter en el que la polipectomía mejora los síntomas bronquiales, contemplándose en ocasiones como tratamiento alternativo del asma²⁴. A la inversa, el tratamiento con corticoides tópicos bronquiales en sujetos con rinitis alérgica sin asma, reduce los síntomas nasales y la inflamación eosinofílica en la mucosa nasal²⁵. 

Por otra parte, los tratamientos que muestran mayor actividad sobre las dos enfermedades tienden a ser sistémicos, de modo que las medidas de control ambiental de la exposición alergénica²⁶ y la vacunación con alergeno²⁷ además de mejorar los síntomas de rinitis y asma, modifican la historia natural de la enfermedad previniendo su progresión hacia el desarrollo de asma y de nuevas sensibilizaciones²⁸. El tratamiento con antileucotrienos²⁹ o anticuerpos recombinantes humanizados anti-IgE³⁰ es efectivo también para ambas entidades, lo que sugiere de nuevo una interrelación entre rinitis y asma.

CONSIDERACIONES FINALES
A partir de estos datos, algunos autores consideran a la enfermedad alérgica respiratoria como un espectro continuo de manifestaciones clínicas, con pacientes con síntomas nasales exclusivamente en un extremo, y pacientes con asma y rinitis manifiestas en el otro, pasando por los individuos que únicamente presentan síntomas nasales y en los que se aprecia inflamación de vías aéreas inferiores e HRB³¹. Este concepto de “vía aérea única” no explica sin embargo, por qué el grupo intermedio de pacientes, con inflamación eosinofílica en vías aéreas inferiores e HRB no presenta síntomas de asma, lo que podría atribuirse a una pobre percepción de los síntomas de obstrucción al flujo aéreo³². No obstante, otras entidades no alérgicas como la helmintiasis, la neumonía eosinófila o el síndrome hiper-IgE entre otras, cursan también con eosinofilia pulmonar y valores elevados de IgE sin que se aprecien datos clínicos ni funcionales sugestivos de asma. Todo ello sugiere que deben intervenir otros factores ya sean de tipo genético o propios de las diferencias intrínsecas en la arquitectura y dinámica bronquial, que determinen que un sujeto dado, en un contexto adecuado de sensibilización alérgica, desarrolle o no síntomas de asma.

Por otra parte, la respuesta inmunológica al alergeno se desarrolla en la vía aérea, pero también en otros órganos como la piel o la sangre periférica, lo que constituye el fundamento de las pruebas diagnósticas empleadas en alergología. Especialmente en los sujetos que desarrollan respuestas tardías, la inhalación del alergeno induce en la médula ósea incremento del número de células precursoras de eosinófilos y de los niveles de citocinas que promueven su proliferación y diferenciación (interleucina-5, eotaxina)³³. Los sujetos con rinitis e HRB a metacolina (agonista colinérgico) muestran también hiperreactividad colinérgica en otros órganos como la piel o el intestino³⁴. Por otra parte, algunos pacientes con rinitis y asma, alérgicos a ácaros, desarrollan episodios de anafilaxia secundarios a la ingesta de alimentos elaborados con harinas contaminadas por ácaros³⁵. Todo ello sugiere que la rinitis y el asma son las manifestaciones respiratorias de una enfermedad sistémica caracterizada por la respuesta inmunológica anómala frente al alergeno. El hecho de que sean las líneas terapéuticas aplicadas de forma sistémica (evitación alergénica, vacunación con alergeno, anticuerpos anti-IgE o antileucotrienos) las más eficaces para el tratamiento concomitante de las dos enfermedades^28-30 apoya esta hipótesis.

IMPLICACIONES PRÁCTICAS
Ya que la mayor intensidad de los síntomas de uno de los órganos puede determinar que el individuo subestime los del otro³⁶, resulta imprescindible descartar mediante anamnesis, exploración física y pruebas complementarias, la coexistencia de rinitis o asma en cualquier paciente que presente síntomas aislados de una de ellas. Ello es debido a que,

2- El diagnóstico y tratamiento de la posible patología nasal contribuirá a optimizar el control de la enfermedad asmática. 

3- El tratamiento etiológico de los síntomas nasales (control ambiental y vacunación con alergeno), además de mejorar las dos enfermedades, contribuye a modificar la historia natural de la enfermedad alérgica, previniendo nuevas sensibilizaciones y el desarrollo de asma^26,28.

En segundo lugar, parece importante que el objetivo del tratamiento sea, además de la mejoría sintomática del paciente, el control de la respuesta inflamatoria subyacente y de la respuesta inmunológica sistémica frente al alergeno. Los corticoides, a través de la inhibición de factores de transcripción, son fármacos de elevada potencia en el control de la respuesta inmunoalérgica tanto del asma como de la rinitis. La disponibilidad de corticoides por vía inhalada ha resuelto parcialmente sus efectos adversos sistémicos que sin embargo pueden reaparecer a dosis elevadas³⁸. Esto unido a que actúan de manera inespecífica sobre la respuesta inmunoalérgica, no son capaces de alterar el curso natural de la enfermedad que reaparece poco después de su suspensión y, no revierten el proceso de remodelado una vez establecido³⁸, hace necesaria la investigación de nuevos fármacos que, con un perfil de seguridad superior, permitan de forma más selectiva controlar la enfermedad alérgica respiratoria. Sería además aconsejable disponer de un fármaco que permitiera tratar al mismo tiempo la rinitis y el asma, lo que aumentaría la adhesión del paciente al tratamiento. Por el momento, las medidas de control ambiental y la vacunación con alergeno, son las únicas aproximaciones terapéuticas que han demostrado cierta capacidad para controlar y modificar el curso de la enfermedad alérgica. En los últimos años se están desarrollando diversas líneas de investigación con el fin de conseguir el fármaco ideal para el tratamiento integral del paciente alérgico. Entre ellos destacan algunos ya comercializados (antileucotrienos, anticuerpos monoclonales anti-IgE, antihistamínicos de nueva generación) y otros en fase de estudio (inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa o de las citocinas Th2 e inhibidores de moléculas de adhesión o de las quimiocinas)³⁸.

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