Infección crónica por el VHC

Chronic Hepatitis C virus infection

M. Iñarrairaegui¹, I. Elizalde¹, A. Martínez Echeverría², J. M. Zozaya¹, R. Beloqui³, J. M. Martínez-Peñuela³

INTRODUCCIÓN
Entre un 55 y un 85% de los pacientes que se infectan por el virus de la hepatitis C (VHC) no consiguen aclarar el virus y desarrollan una hepatitis crónica de gravedad variable. Dado que no hay datos clínicos, de laboratorio o características virales que se correlacionen con la gravedad de la enfermedad, la biopsia hepática es el único método del que disponemos para distinguir una hepatitis crónica leve de una moderada o grave.

CUADRO CLÍNICO GENERAL  ]]> Aproximadamente un tercio de los pacientes con hepatitis crónica por el VHC presentan una infección asintomática, con niveles bajos o persistentemente normales de transaminasas, a pesar de que presentan viremia detectable y a pesar de que pueden tener daño hepático, en general leve.

En los pacientes sintomáticos el cuadro clínico general es inespecífico, siendo los síntomas más habituales la astenia, las molestias músculo-esqueléticas y el dolorimiento en hipocondrio derecho. Estas manifestaciones no guardan correlación ni con las transaminasas, que generalmente presentan niveles ligeramente elevados y fluctuantes, ni con las alteraciones histológicas¹. Sin embargo, como detallaremos más adelante, existen otra serie de manifestaciones clínicas, denominadas extrahepáticas, que, aunque infrecuentemente, se asocian característicamente a la infección crónica por el VHC.

Por último, hasta en un 20% de los pacientes con hepatitis crónica por VHC la enfermedad progresa desarrollándose una cirrosis hepática. Estos pacientes presentan riesgo de desarrollar complicaciones propias de la cirrosis, bien en relación con la hipertensión portal (hemorragia gastrointestinal, encefalopatía hepática, ascitis) o en relación con la insuficiencia hepatocelular. Cuando aparecen las complicaciones propias de la hipertensión portal o del fallo funcional hepático (disminución de albúmina, elevación de bilirrubina, alargamiento del tiempo de protrombina), el pronóstico de vida de estos pacientes queda muy ensombrecido y deben ser evaluados para transplante hepático².

Un 1-4% anual de estos pacientes con cirrosis hepática por el VHC desarrollan un carcinoma hepatocelular, constituyendo la principal etiología de este tumor en nuestro medio.

MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR VHC

La infección crónica por el VHC se ha asociado a una gran variedad de alteraciones extrahepáticas que pueden ensombrecer el pronóstico de estos pacientes. Sin embargo, otras alteraciones extrahepáticas relacionadas con la infección por el VHC, como la producción de autoanticuerpos (autoAc) o algunos casos de crioglobulinemia mixta, pueden no provocar sintomatología clínica.

Dado que los diversos estudios publicados muestran datos discordantes, existe controversia en cuanto a la prevalencia y la etiopatogenia de dichas alteraciones extrahepáticas, como iremos viendo a continuación.

Prevalencia
La prevalencia de las manifestaciones extrahepáticas varía según las series, aunque revisiones recientes^3,4 apuntan que hasta un 38% de los pacientes con infección por VHC presentan síntomas relacionados con al menos una manifestación extrahepática.

Etiopatogenia ]]> La mayoría de las manifestaciones extrahepáticas de la infección por el VHC son de naturaleza autoinmune y/o inmunoproliferativa, y por ello, es muy tentador suponer que un factor muy importante en su desarrollo es el linfotropismo del VHC. Las distintas manifestaciones clínicas varían en función de la presencia de factores genéticos o ambientales predisponentes⁵. Algunas de las asociaciones son claras y su mecanismo etiopatogénico está bien establecido, como ocurre en los casos de la crioglobulinemia mixta (CM) y la producción de autoAc. Sin embargo, la asociación con otras patologías como el linfoma no Hodgkin (LNH) o la tiroiditis autoinmune, permanece todavía controvertida.

Los mecanismos patogénicos responsables de las manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHC son fundamentalmente:

a) Linfoproliferativos: por expansión clonal de células B secundaria a la estimulación antigénica crónica⁶.

b) Autoinmunes: por fenómenos de mimetismo molecular entre proteínas víricas y antígenos (Ag) del huésped⁷.

Otro aspecto importante en relación con el VHC y la autoinmunidad, como se verá más adelante, es el hecho de que el tratamiento con Interferón α (IFN α) puede inducir o exacerbar algunos de estos fenómenos autoinmunes, como la hepatitis autoinmune inducida por IFN α o el desarrollo de disfunción tiroidea tras iniciar tratamiento con IFN.

a) Trastornos linfoproliferativos

1. Crioglobulinemia mixta (CM)
Es una enfermedad multisistémica, caracterizada por la presencia de inmunocomplejos (IC) que precipitan con el frío. Estas crioglobulinas están compuestas por factor reumatoide (FR) monoclonal IgM contra IgG policlonal (CM tipo II), y FR policlonal IgM contra IgG policlonal (CM tipo III).

En un reciente estudio prospectivo multicéntrico³, la prevalencia de crioglobulinemia fue del 56%, pero las manifestaciones clínicas de la crioglobulinemia aparecieron únicamente en el 20%. Estas manifestaciones clínicas se deben al depósito de crioglobulinas en vasos sanguíneos de pequeño y mediano calibre, dando lugar característicamente a la aparición de púrpura vasculítica, artralgias, glomerulonefritis y neuropatía periférica.

La expansión mono o policlonal de linfocitos B es la responsable de la producción de crioglobulinas y, por tanto, la crioglobulinemia se puede considerar un trastorno linfoproliferativo, pudiendo evolucionar en el 5-8% de los casos a transformación maligna de células B⁵.

En cuanto a los posibles factores virales relacionados con la patogénesis de la CM, no se ha encontrado clara relación con un genotipo viral concreto. No obstante, se ha observado una elevada prevalencia del genotipo 2 en pacientes con CM en estudios italianos⁵.

La respuesta al tratamiento con Interferón α (IFN α) en pacientes con CM constituye una prueba indirecta de la relación patogénica entre la CM y el VHC. Se objetiva una respuesta al IFN α en más del 50% de los pacientes, con mejoría de la vasculitis cutánea y de la función renal, disminución de la viremia, de la concentración sérica de crioglobulinas y de la síntesis de FR IgM, pero aproximadamente el 80% de los que responden, recaen tras suspender el tratamiento⁹. La dosis y duración del tratamiento no están todavía bien establecidas.
Trabajos recientes han señalado la respuesta de la CM (y de otros trastornos linfoproliferativos) al tratamiento con rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor CD20 de los linfocitos B. Esta observación, además de constituir una nueva opción de tratamiento para estos pacientes, ratifica la teoría de la patogenia linfoproliferativa de la CM asociada al VHC^10-12.

2.  Linfoma y otros síndromes linfoproliferativos
El linfoma no Hodgkin (LNH) de células B se ha descrito en pacientes con infección por VHC, con y sin CM; en ambos casos el linfoma aparece tras infecciones virales de larga duración, al igual que ocurre con el desarrollo de la CM. Durante este tiempo, pueden ocurrir algunas aberraciones genéticas. La traslocación cromosómica t (14,18) se ha observado en pacientes con infección crónica por el VHC, siendo mayor su prevalencia en aquellos pacientes con CM asociada. Esta traslocación provoca una sobreexpresión del protooncogen bcl-2, que confiere inmortalidad a la célula que lo presenta^5,13. Sin embargo, esta traslocación también puede aparecer en sujetos sanos, y su frecuencia aumenta con la edad y en las células en proliferación. Por tanto, su papel en el desarrollo de LNH asociado a VHC no está del todo aclarado¹¹.

En cuanto al tratamiento, al igual que en la CM, se ha descrito algún caso de remisión del LNH tras administración de rituximab¹⁰.

Respecto a la posible asociación con otros trastornos linfoproliferativos, no se ha objetivado asociación con el linfoma no-Hodgkin de células T ni con la enfermedad de Hodgkin. Sin embargo, se ha sugerido la asociación entre el VHC y la leucemia linfocítica crónica, la macroglobulinemia de Waldenström, el mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales, pero dicha relación permanece todavía bajo discusión.

3. Glomerulonefritis membranoproliferativa
La manifestación renal más frecuente en la hepatitis crónica por el VHC es la glomerulonefritis membranoproliferativa, asociada o no a CM. La patogenia se basa en el depósito de IC circulantes (VHC-antiVHC) en el glomérulo¹⁴. Clínicamente se manifiesta como proteinuria, con o sin hematuria, y finalmente insuficiencia renal. Puesto que su patogenia deriva del depósito de IC, el tratamiento con IFNα asociado a ribavirina (si ésta no está contraindicada por el deterioro de la función renal) puede mejorar la proteinuria y los niveles séricos de creatinina^9,14.

Considerando la frecuente asociación de la sialoadenitis con la CM en pacientes con infección crónica por VHC, así como la posible evolución de la sialoadenitis a un LNH de células B, se puede interpretar esta sialoadenitis como una manifestación clínica de los trastornos linfoproliferativos asociados al VHC. Sin embargo, en esta patología, no está demostrado ningún efecto beneficioso del tratamiento con IFN9.

b) Trastornos autoinmunes

1. Autoanticuerpos
El VHC se ha visto implicado en la ruptura de la tolerancia a los autoantígenos (autoAg) y en el desarrollo de autorreactividad⁷. Como consecuencia, la infección por el VHC se ha relacionado con el desencadenamiento de enfermedades autoinmunes y con la producción de autoanticuerpos (autoAc).

La hipótesis de la etiología de la autoinmunidad es el mimetismo molecular entre autoAg y proteínas virales. Sin embargo, en el caso de la infección por el VHC, la posibilidad de que la producción de autoAc esté en relación con la infección de los linfocitos B también debe tenerse en cuenta. Esta posibilidad tiene sus implicaciones sobre todo a la hora del tratamiento, ya que el IFN, que posee efecto inmunoestimulador, es potencialmente peligroso para los pacientes con fenómenos de autoinmunidad⁷.

El desarrollo de autoAc tiene poca expresión clínica. Su hallazgo, no obstante, tiene cierta importancia porque puede originar dificultades diagnósticas y, por tanto, obliga a una monitorización meticulosa durante el tratamiento, ya que el tratamiento con IFN puede exacerbar una enfermedad autoinmune subyacente.

En los últimos 10 años se han publicado más de 400 artículos sobre los fenómenos autoinmunes en el curso de la infección por el VHC; así, se han descrito una gran variedad de autoAc, con distinta prevalencia, probablemente debido al punto de corte elegido para considerarlos positivos, al tipo de sustrato y a la experiencia del examinador.

Los primeros autoAc asociados al VHC fueron los anticuerpos antinucleares (ANA), los antimúsculo liso (SMA) y los antimicrosomales hepatorrenales tipo 1 (anti-LKM1). Su hallazgo en un paciente con infección crónica por VHC puede crear problemas de solapamiento de una hepatitis C y una hepatitis autoinmune, creando dificultades tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de estos pacientes. Los más frecuentes (en torno a un 21% de los pacientes), son los marcadores de la hepatitis autoinmune tipo 1 (ANA y/o ASMA), aunque estos autoAc difieren en título y patrón de inmunofluorescencia entre los que se detectan en pacientes con hepatitis C y los de pacientes con hepatitis autoinmune. Otros autoAc que se han encontrado en la infección crónica por VHC son los anti-LKM1 y anti-citosol hepático tipo 1 (LC1), característicos de la hepatitis autoinmune tipo 2.

Los anticuerpos anticardiolipina también pueden aparecer a título bajo en pacientes con infección por el VHC, título que aumenta tras el tratamiento con IFN. La presencia de estos Ac no se relaciona con el desarrollo de síndrome antifosfolípido, excepto por una cierta tendencia a la trombocitopenia⁷.

Por último, en niños con hepatitis C se ha descrito un aumento de anticuerpos anticélulas parietales.

2. Tiroiditis autoinmune
En pacientes con infección crónica por VHC hay una elevada prevalencia de disfunción tiroidea. Así, se han encontrado anticuerpos antitiroideos hasta en un 30% de los pacientes infectados crónicamente por VHC, anticuerpos que incluyen Ac antitiroideos microsomales, antitiroglobulina y antiperoxidasa. Sin embargo, en algunos estudios no se han encontrado diferencias en la prevalencia de estos anticuerpos, cuando se comparan grupos de pacientes infectados con controles, de igual sexo y edad, de la población general⁵.

Los títulos de estos autoAc pueden aumentar significativamente y puede desarrollarse disfunción tiroidea tras iniciar tratamiento con IFN. De hecho está demostrado que estos pacientes son susceptibles de desarrollar tiroiditis de Hashimoto o Enfermedad de Graves y de disminuir la organificación intratiroidea de yodo, tras tratamiento con IFN. Presentan mayor riesgo de desarrollar disfunción tiroidea las mujeres, los pacientes con historia familiar de enfermedades autoinmunes y los pacientes con positividad para anti-LKM1.

Por todo ello, en estos pacientes, es obligatorio el screening de la función tiroidea y la determinación de Ac antitiroideos antes de iniciar el tratamiento y en el curso del mismo¹⁵.

3. Otras manifestaciones autoinmunes
Se ha descrito algún caso de anemia hemolítica autoinmune en pacientes con hepatitis crónica C no tratada previamente con IFN, con buena respuesta al tratamiento corticoideo¹⁶.

La trombocitopenia también constituye una manifestación extrahepática de la infección por el VHC. Su tratamiento es controvertido, ya que el uso de IFNα puede agravar la trombocitopenia y, por el contrario, hay publicada alguna serie pequeña con buena respuesta de la trombocitopenia al tratamiento con IFN¹⁷.

1. Fibrosis pulmonar idiopática
La relación entre el VHC y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) permanece controvertida⁵. Por un lado, se ha observado una mayor prevalencia de marcadores de infección por VHC en pacientes con FPI que en controles. Además, se ha descrito el desarrollo de FPI en pacientes con infección crónica por VHC tras iniciar tratamiento con IFN. La CM puede complicarse con trastornos pulmonares intersticiales lo que sugiere que existe una asociación indirecta entre el VHC y la FPI.

2. Porfiria cutánea tarda (PCT)
En base a la elevada prevalencia de marcadores de VHC en pacientes con PCT, se ha propuesto una fuerte asociación entre la PCT esporádica y la infección por el VHC. Sin embargo, el papel del VHC en el desarrollo de la PCT no está claro. Hay datos preliminares que sugieren que la infección por el VHC induce una disminución en la concentración de uroporfirinógeno decarboxilasa⁵ (coenzima responsable de las manifestaciones de la PCT), tanto en pacientes con como sin PCT. Sin embargo, la mayoría de los estudios no encuentran alteraciones en el metabolismo de las porfirinas en los pacientes VCH sin PCT, sugiriendo por tanto, que la infección viral actúa como desencadenante de la PCT en pacientes genéticamente predispuestos⁵.

3. Líquen plano
La asociación del liquen plano con el VHC también se basa en observaciones epidemiológicas en determinadas áreas geográficas, observaciones que no se han confirmado en otras zonas, lo que apoya la hipótesis de que el VHC actuaría como un factor desencadenante sobre pacientes predispuestos⁵. Por otra parte, el tratamiento con IFN ha desencadenado la aparición de liquen plano en pacientes con infección por VHC⁹.

DIAGNÓSTICO
Dado que la mayoría de los pacientes presentan síntomas inespecíficos o no presentan clínica, frecuentemente el estudio se inicia tras el hallazgo casual de un aumento de las transaminasas, fundamentalmente de la alanino amino transferasa (ALAT). Es frecuente también la elevación de la gammaglutamiltranspeptidada (GGT), del hierro sérico y de la ferritina.

Test serológicos
Identifican la presencia de anticuerpos frente al VHC (frente a diferentes antígenos del core y proteínas no estructurales del virus). Únicamente indican exposición al virus, sin diferenciar entre infección aguda, crónica o resuelta. Estas pruebas se utilizan como screening y como técnica diagnóstica inicial.

La determinación de los anticuerpos se realiza mediante ELISA, test de los que se han desarrollado tres generaciones, aumentando su sensibilidad y acortando el período ventana de seronegatividad tras la infección aguda. Debido a la alta sensibilidad alcanzada con los ELISA de tercera generación (próxima al 100%), el inmunoblot RIBA, como test serológico confirmatorio, se utiliza cada vez con menos frecuencia.

Test virológicos
Detectan secuencias específicas de ácidos nucleicos virales (RNA del VHC) que indican infección activa (replicación viral). Estos test son necesarios para confirmar la infección activa y para monitorizar los efectos del tratamiento. La determinación del RNA-VHC puede ser:

a) cualitativa: mediante PCR cualitativa, detecta RNA de VHC con una sensibilidad de 100 copias/ml. Este test resulta útil como test confirmatorio en pacientes con anti-VHC positivo, en pacientes con enfermedad hepática de etiología desconocida anti-VHC negativo (inmunocomprometidos) y en pacientes en los que se sospeche una infección aguda por VHC (para evitar el perÍodo ventana, ya que daría un falso negativo con los test serológicos).

b) cuantitativa: mediante PCR cuantitativa, permite medir los niveles séricos de RNA de VHC (carga viral). Resulta útil para valorar las posibilidades de respuesta al tratamiento y monitorizar la respuesta al mismo.

Por último, se han desarrollado varias pruebas para la determinación del genotipo viral, de utilidad práctica para establecer la duración del tratamiento.

Biopsia hepática ]]> Tras el diagnóstico de infección crónica por el VHC, es importante establecer la gravedad de la afectación hepática. Esta afectación no guarda relación directa con los niveles de transaminasas ni con características virales, por tanto, el único método disponible hoy en día para valorarla es la biopsia hepática.

La biopsia hepática se considera indicada en pacientes con hepatitis crónica C con transaminasas elevadas, sobre todo en aquellos en que se plantea tratamiento anti-viral o cuando coexisten otras posibles causas de hepatopatía crónica. La biopsia no resulta necesaria ni al finalizar el tratamiento ni en pacientes con signos indirectos de cirrosis hepática.

En pacientes con transaminasas normales, el papel de la biopsia es todavía controvertido. Aunque la frecuencia de progresión a fibrosis en estos pacientes es mucho menor, sólo un 20% de los pacientes tienen la histología completamente normal y un pequeño porcentaje tiene un daño hepático considerable. Por ello, como no se dispone de marcadores séricos fiables que indiquen qué pacientes tienen daño histológico relevante, algunos autores recomiendan biopsiar a todos los pacientes con transaminasas normales.

Histología
La biopsia hepática aporta en primer lugar datos orientativos de la etiología viral y en segundo lugar información sobre el estadio de la fibrosis y el grado de inflamación. Ambas características son muy importantes para predecir la posible evolución de la enfermedad y la necesidad de tratamiento.

Los hallazgos histológicos en la hepatitis crónica C no son patognomónicos pero existen rasgos que ayudan a diferenciarlos de otras hepatitis crónicas. Estas características histológicas de la hepatitis crónica C son:

1. El infiltrado inflamatorio portal es predominantemente linfocítico y característicamente forma folículos (Fig. 1) con centros germinales patentes18 en algunos casos. Infiltrados similares pueden encontrarse en hepatitis C agudas por lo que el diagnóstico diferencial entre formas agudas y crónicas es difícil¹⁹.

 También se evidencian folículos linfoides en otras entidades como la hepatitis B, la hepatitis autoinmune y la cirrosis biliar primaria, si bien en la hepatitis C son particularmente numerosos y patentes. Aunque el diagnóstico diferencial con la hepatitis autoinmune puede resultar complicado, la presencia de células plasmáticas en la placa limitante, nidos de hepatocitos formando rosetas en localización periportal y un estadio avanzado apoyan el diagnóstico de hepatitis autoinmune¹⁹. También se describen células dendríticas acompañando a este infiltrado linfoide. Estas células parecen estar implicadas en el proceso patogénico del infiltrado inflamatorio²⁰.

2. Asociado al infiltrado inflamatorio portal puede existir daño de los conductos biliares, observándose estratificación, vacuolización, eosinofilia y degeneración nuclear del epitelio o infiltración de la pared del ducto por linfocitos. También suele verse daño del epitelio biliar en la cirrosis biliar primaria, sin embargo en ésta la lesión es más marcada y grave con mayor destrucción de los ductos²¹. Aunque a veces puede existir pérdida de ductos pequeños, en la hepatitis crónica C no es característica una disminución notable de los mismos¹⁸.

4. Otro hallazgo histológico es la esteatosis macrogotular, más frecuente que en otras formas de hepatitis viral. Se ha relacionado una esteatosis marcada con infección por el genotipo 3 del virus, la cual puede desaparecer en estadios más avanzados con cirrosis establecida²².

5. Los sinusoides pueden estar focal o difusamente infiltrados por linfocitos. Esta imagen histológica recuerda a la afectación hepática en la mononucleosis infecciosa¹⁸ (Fig. 2). 

6. Aunque no es frecuente pueden encontrarse granulomas epitelioides de localización portal o intraacinar en algunos pacientes (Fig. 3).

 La etiología de los granulomas en las biopsias hepáticas es muy amplia por lo que su presencia en casos de hepatitis crónica C debe obligar a descartar otras causas²³. Harada y col proponen que los granulomas en la hepatitis C crónica pueden ser un predictor de respuesta favorable al tratamiento con IFN²¹.

Como en otras formas de hepatitis crónica la valoración histológica debe incluir el grado y estadio del proceso por su valor pronóstico y terapéutico. El grado viene determinado por el daño celular y la inflamación y puede variar desde necrosis hepatocitaria aislada y escaso componente inflamatorio portal (Fig. 4) a formas más graves con mayor infiltrado portal y periportal,  afectación de la placa limitante y necrosis hepatocitaria más marcada (Figs. 5-7).

El estadio de la hepatitis crónica lo determina el grado de fibrosis y la alteración de la arquitectura hepática. Se han utilizado varios índices semicuantitativos para estudiar la evolutividad y actividad de la hepatitis crónica. El knodell mide el índice de actividad histológica basándose en cuatro parámetros (necrosis periportal con o sin necrosis en punteo, degeneración hepatocitaria intralobular y necrosis focal, inflamación portal y fibrosis)²⁴. Scheuer propone otro sistema en el que separa el grado de necroinflamación de la fibrosis²⁵. Posteriormente Ishak y col modifican el knodell e introducen un espectro más amplio y completo del grado de necroinflamación²⁶. Ikawa y col sugieren que estos dos últimos esquemas resultan más completos y reproducibles ya que el knodell no separa aspectos como el grado y el estadio, los tipos de necrosis hepatocitaria ni la fibrosis porto-portal de la fibrosis porto-central²⁷. En 1996 el grupo METAVIR realiza un algoritmo para graduar la actividad en la hepatitis crónica C. Únicamente utilizan 2 variables, la necrosis en sacabocados y la necrosis lobulillar²⁸.

En general, la afectación hepatocitaria en la hepatitis crónica C en estadios precoces es leve con ligera inflamación linfocitaria en forma de agregados o folículos linfoides, leve necrosis periportal, escasa apoptosis intraacinar y ligero infiltrado inflamatorio lobulillar¹⁸. Resulta difícil predecir la evolución natural de la hepatitis C. En cuanto a la histología se ha propuesto que el grado de actividad es un rasgo determinante en la evolución de la hepatitis C²⁹. La histología puede ser anormal incluso en pacientes asintomáticos y sin aumento de las transaminasas. 

En los estadios finales de la enfermedad con cirrosis establecida resulta difícil identificar la etiología si bien en algunos casos de hepatitis C los folículos linfoides permanecen. El hepatocarcinoma en pacientes con hepatitis C suele desarrollarse sobre un hígado cirrótico existiendo pocos casos sin cirrosis previa¹⁸. Se ha propuesto que la expresión de los hepatocitos de p21 (proteína inhibidora de kinasas dependientes de ciclina) puede ser un predictor de desarrollo de hepatocarcinoma en pacientes con hepatitis crónica C³⁰. La cantidad de hierro de la biopsia hepática en la hepatitis crónica C debe constar en el informe anatomopatológico ya que un exceso de hierro se ha relacionado con una peor respuesta al tratamiento con IFN³¹.

Debido a la poca carga viral presente en cada célula existe dificultad en la detección de proteínas virales mediante técnicas de inmunohistoquímica. También puede detectarse el RNA viral mediante PCR o técnicas de hibridación “in situ”.

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