Osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos. Actualización y puesta al día

Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. An update

F. Cardona¹, J.V. Bagán², E. Sáinz¹, J. Figuerido¹, F. Giner¹, F.J. Vidán³

1. Sección de Salud Bucodental. Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea. Pamplona.
2. Servicio de Estomatología. Hospital General Universitario. Valencia. ]]> 3. Área de Salud de Estella. Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea.

Dirección para correspondencia

RESUMEN

Los bisfosfonatos son unos fármacos ampliamente utilizados principalmente para la osteoporosis y también en oncología. Un efecto secundario o complicación de los mismos, desconocida hasta el año 2003, es la osteonecrosis de los maxilares. Se revisan, en este trabajo, las características químicas de los distintos bisfosfonatos, su posible mecanismo de acción, la potencia relativa, los productos comerciales existentes en el mercado farmacéutico español y sus indicaciones; igualmente se repasa la osteonecrosis de los maxilares en sus comienzos, su concepto, sus estadios clínicos, la razón por la que esta patología aparece en los maxilares, sus factores de riesgo, su incidencia, la actitud a tomar por los dentistas con los pacientes que toman bisfosfonatos, el tratamiento y la posible predicción de la osteonecrosis.

Palabras clave. Bisfosfonatos. Difosfonatos. Osteonecrosis mandibular. Osteoporosis. Cirugía bucal.

ABSTRACT

Bisphosphonates are widely used drugs, primarily for osteoporosis and also in oncology. A drug-induced side effect or complication, which only recently came to light in 2003, is osteonecrosis of the jaw. This study reviews the chemical characteristics of the various bisphosphonates, their possible mechanism of action, relative potency, the commercial products available on the spanish pharmaceutical market and the indications for bisphosphonate treatment. The study also considers osteonecrosis of the jaw with regard to its onset, concept, clinical stages, why this pathology affects the jaws, its risk factors, incidence, the attitude to be adopted by dentists with patients taking bisphosphonates, a quick review of the treatment and the possible prediction of osteonecrosis.

Key words. Bisphosphonates. Diphosphonates. Osteonecrosis. Jaw. Osteoporosis. Oral surgery.

Los bisfosfonatos

Los bisfosfonatos son unas moléculas similares al pirofosfato natural que al igual que él, se unen fuertemente a los cristales de hidroxiapatita de la matriz mineralizada del hueso pero no son catabolizados por los osteoclastos, evitando la reabsorción del hueso. Como se puede ver en la figura 1 la diferencia está en que los bisfosfonatos han sustituido el oxígeno central del pirofosfato por un átomo de carbono^1-3. Los distintos bisfosfonatos se diferencian por los diversos componentes de las cadenas R1 y R2 que aparecen en la tabla 1, lo que también influye en su potencia. Los que no contienen nitrógeno se conocen como bisfosfonatos simples, y los que sí tienen nitrógeno en su fórmula se les denomina aminobisfosfonatos^1,4.

Mecanismo de acción

La estructura de los bisfosfonatos permite la quelación de iones metálicos divalentes, como el calcio. Ello posibilita la rápida eliminación de los bisfosfonatos de la circulación sanguínea para unirse a la hidroxiapatita en los lugares donde se produce la remodelación ósea⁵. Dado que se incorporan al tejido óseo sin ser degradados, son productos muy persistentes, la vida media para el alendronato se estima en más de 12 años⁶.

Los aminobisfosfonatos utilizan un sistema diferente, inhiben la vía del mavelonato; concretamente la enzima farnesil difosfato sintetasa en los osteoclastos. Además, sólo hacen falta concentraciones nanomolares de los aminobisfosfonatos para inhibir esta enzima. Éstos acaban produciendo la inhibición de los lípidos isoprenoides esenciales para la farnesilación y geranilación de pequeñas proteínas GTPasa señalizadoras. La pérdida de estas proteínas señalizadoras es decisiva para la disminución de la actividad reabsortiva y la apoptosis de los osteoclastos⁵.

Otro posible mecanismo es su efecto antiangiogénico y supresor de las células endoteliales reduciendo los niveles de la interleuquina 17 en el suero^7,8.

Potencia

La potencia de los bisfosfonatos hace referencia a su capacidad de evitar la reabsorción ósea, es decir, cuanto más potente es un bisfosfonato, menos reabsorción ósea fisiológica se produce.

Las diferentes potencias in vitro, recopilando las indicadas por diferentes autores^9,10, se pueden ver en la tabla 2, adaptada de los mismos. En ella se incluye la vía de administración del bisfosfonato y si tiene o no nitrógeno en su composición, es decir si es un bisfosfonato simple o un aminobisfosfonato. Como se puede apreciar en dicha tabla, los aminobisfosfonatos son mucho más potentes que los bisfosfonatos simples. Diversos autores^11,12, señalan que la potencia del zoledronato es más de 10.000 veces la del etidronato.

Somera historia de los bisfosfonatos

En los comienzos de estos fármacos, en los años 1970, se les conocía como difosfonatos. La primera referencia en PubMed es de 1968 y trata de los análogos a los pirofosfatos (difosfonatos) en la precipitación y disolución¹⁴ y se empezaron a utilizar en el tratamiento de la miositis osificante progresiva, calcinosis tras dermatomiositis, enfermedad de Paget y osteoporosis senil¹⁵. En 1974 Sheppard y col¹⁶ señalan la utilidad del etidronato en pediatría para tratar enfermedades con calcificación anormal y formación ectópica de hueso.

El alendronato fue el primer bisfosfonato aprobado por la Food and Drug Administration de Estados Unidos en 1995 para su utilización en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica².

Más recientemente, en 1998, Mundy y Yoneda¹⁷ señalan el aumento espectacular de la utilización clínica de los bisfosfonatos, siendo la osteoporosis la indicación más frecuente. Posteriormente, otros autores¹⁸ indican que el alendronato fue el vigesimoprimer medicamento más recetado en 2006 en USA.

Los más recientes y potentes aminobisfosfonatos (pamidronato, ibandronato y zoledronato) tienen evidencias suficientes que apoyan su utilización en oncología¹⁹.

En la tabla 3 se encuentran los nombres de los bisfosfonatos actualmente existentes en el mercado farmacéutico español²⁰.

Indicaciones

Para metástasis osteolíticas y cánceres primarios que ocasionan reabsorción ósea (mieloma múltiple) y otras enfermedades óseas (enfermedad de Paget) se suelen utilizar bisfosfonatos intravenosos más potentes, tales como pamidronato y zoledronato²¹.

En la tabla 4, obtenida de Ruggiero y col¹², se resumen las diferentes indicaciones actuales de los bisfosfonatos.

La osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos

Fue en el año 2003 cuando se empezaron a presentar casos de osteonecrosis de los maxilares asociados al uso de los bisfosfonatos. En primer lugar Marx²⁴, en un artículo de ese año que ya es un clásico del tema, presentó 36 casos asociados al uso de bisfosfonatos intravenosos, pamidronato y zoledronato. En 2004 Ruggiero y col²⁵ presentaron los 64 siguientes casos, de los cuales 7 estaban en tratamiento sólo con bisfosfonatos orales. En 2005 Bagan y col²⁶ publicaron la primera serie desde España y Europa.

Estos autores señalaban que estaban empezando a atender pacientes con un cuadro clínico similar al de la osteorradionecrosis o necrosis de los maxilares producida por la radioterapia; pero con la característica de que estos pacientes no habían recibido ningún tratamiento de radioterapia en la zona de cabeza y cuello, y sí estaban en tratamiento con bisfosfonatos. Eran lesiones de evolución tórpida e insidiosa, resistentes al desbridamiento y tratamiento quirúrgico de las mismas²⁵. Como comentaba Schwartz²⁷ en su carta al editor, había empezado a ver casos de necrosis de los maxilares asociados a la quimioterapia 20 años antes, pero esos casos se solucionaban con una breve interrupción de la quimioterapia y un desbridamiento local del hueso necrótico. Fue en 2002 cuando comenzó a ver casos que ya no respondían al tratamiento quirúrgico, eran pacientes que tomaban bisfosfonatos. Ésta es, básicamente, la diferencia entre las lesiones asociadas simplemente a la quimioterapia y las asociadas a los bisfosfonatos.

A partir de aquí ha habido una aparición continuada de publicaciones de casos con osteonecrosis de los maxilares. Así, entre otros muchos, el Servicio de Cirugía Maxilofacial del Hospital Virgen del Camino (Pamplona, España) presentó en 2006 tres casos de osteonecrosis de los maxilares²⁸.

Concepto de osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos

Los criterios diagnósticos de la osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos, según publicó un panel de expertos²⁹ en 2008 son:

1. Paciente que recibió o está recibiendo tratamiento con bisfosfonatos.

2. Presencia de una o varias lesiones ulceradas en la mucosa de los procesos alveolares, con exposición del hueso maxilar o mandibular. También pueden existir casos sin exposición ósea, con dolor o fístulas, que deben ser considerados como candidatos para realizar un estudio más detallado.

3. El hueso expuesto presenta un aspecto necrótico.

4. La lesión se presenta de forma espontánea o, más frecuentemente, tras un antecedente de cirugía dento-alveolar (especialmente exodoncias).

5. Ausencia de cicatrización durante un periodo de al menos 6 semanas.

Es obvia, también, la apreciación de que haya ausencia de tratamiento de radioterapia en la zona de los maxilares¹².

La Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales¹² propone 4 estadios, desde el 0 hasta el 3. Posteriormente Bagán y col³⁰ subdividen el estadio 2 en 2a y 2b. Quedarían así los diferentes estadios clínicos:

- Estadio 0: pacientes que no tienen evidencia clínica de hueso necrótico pero que presentan síntomas o hallazgos clínicos o radiográficos inespecíficos (odontalgia sin explicación dental; dolor sordo en mandíbula que se puede irradiar a la articulación temporomandibular; dolor sinusal; alteración de la función neurosensorial; pérdida de dientes sin explicación periodontal; fístula sin necrosis pulpar por caries; pérdida o reabsorción de hueso alveolar no atribuible a periodoncia; hueso esponjoso denso; persistencia de hueso sin remodelar en los alveolos tras exodoncia; engrosamiento de la lámina dura y disminución del espacio del ligamento periodontal; estrechamiento del canal mandibular.

- Estadio 1: exposición ósea con hueso necrótico o bien una pequeña ulceración de la mucosa oral sin exposición de hueso necrótico. Ambos serían asintomáticos.

- Estadio 2a: exposición ósea con hueso necrótico o bien una pequeña ulceración de la mucosa oral sin exposición de hueso necrótico, pero con síntomas. Dolor e infección de los tejidos blandos/hueso. Se controla con tratamientos conservadores y no progresa.

- Estadio 2b: exposición ósea con hueso necrótico o bien una pequeña ulceración de la mucosa oral sin exposición de hueso necrótico, pero con síntomas. Dolor e infección de los tejidos blandos/hueso. No se controla con tratamientos conservadores y progresa la necrosis o bien los signos infecciosos derivados de ella.

- Estadio 3: exposición ósea. Hueso necrótico. Dolor, infección y uno o más de estos signos: fractura patológica, fístula extraoral u osteolisis que se extiende al borde inferior.

¿Por qué en los maxilares?

Marx²⁴ ya daba una explicación en 2003, era debido a la presencia de dientes. En los maxilares, donde hay dientes expuestos al medio ambiente exterior, con frecuentes inflamaciones periodontales, abscesos dentales, tratamientos endodóncicos y otras patologías que aumentan la tasa de recambio óseo en los maxilares. Como comentan Bagan y col²⁶ el 77,7% de sus pacientes con osteonecrosis tenían como antecedente una o varias exodoncias. Otro condicionante es el hecho de que las arterias de la mandíbula son principalmente arterias terminales, lo que también sirve para explicar la aparición de la osteorradionecrosis.

En la cavidad oral, el maxilar y la mandíbula están sujetos al estrés constante de las fuerzas masticatorias. Por ello, en la boca se producen microfracturas a diario. Teóricamente, en los pacientes que toman bisfosfonatos estas alteraciones no se reparan, asentando las bases para que pueda ocurrir la osteonecrosis. Esta necesidad de reparación y remodelado óseo aumenta muchísimo cuando hay alguna infección en los maxilares, y/o cuando se realiza una extracción dental^31,32.

Según el consenso de la Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales¹² hay que considerar los siguientes:

1. Relacionados con la medicación

- Potencia del bisfosfonato: cuanto más potente, más riesgo de ocasionar una osteonecrosis de los maxilares.

- Duración del tratamiento: cuanto más largo es el tratamiento más posibilidades hay de que ocasione una osteonecrosis.

- La asociación con corticosteroides.

2. Factores locales

- Cirugía alveolodentaria:

]]>

• Extracciones dentales.

• Colocación de implantes.

• Cirugía periapical.

• Cirugía periodontal que afecte el hueso.

- Anatomía local:

• Mandíbula: torus linguales y línea milohioidea.

• Maxilar: torus palatinos.

- Enfermedades orales concomitantes: historial de patología inflamatoria sobre todo periodontal.

4. Factores genéticos: algunas alteraciones genéticas parecen asociarse a un mayor riesgo de osteonecrosis de los maxilares en pacientes con mieloma múltiple tratados con bisfosfonatos³³.

Incidencia

Partiendo de que la incidencia de esta patología es muy variable dependiendo de la bibliografía consultada, todos los autores coinciden en el hecho, desde el comienzo de la publicación de los primeros casos, de que la incidencia es más alta en el caso de los pacientes tratados con bisfosfonatos intravenosos por patologías neoplásicas y mucho más baja entre los pacientes que toman bisfosfonatos orales o que son tratados de osteoporosis, principalmente^12,34.

En una reciente publicación, Bagan y col³⁵ proponen una incidencia del 1 al 3% de osteonecrosis de los maxilares en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos intravenosos. Khan y col³⁶ señalan una incidencia entre el 1 y el 12% para pacientes en tratamiento con bisfosfonatos intravenosos, similar a la señalada por Ruggiero y col¹² en el consenso actualizado de la Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales, que postulan entre 0,8 y 12% para estos pacientes.

En el caso de los bisfosfonatos orales o intravenosos para tratamiento de la osteoporosis, aparte de alguna publicación aislada¹⁸ que señala una incidencia del 4% de osteonecrosis de los maxilares en pacientes que toman bisfosfonatos orales, la incidencia reseñada es, generalmente, mucho más baja. Se habla de una incidencia con un rango que oscila entre un caso por 10.000 pacientes y año de tratamiento hasta un caso por 100.000 pacientes y año³⁷. Grbic y col²³ revisan la incidencia de osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos en un ensayo clínico con zoledronato intravenoso anual para tratamiento de la osteoporosis y encontraron un caso en el grupo de zoledronato y otro en el grupo de placebo, compuestos cada uno por 3.867 mujeres.

Manifestaciones clínicas

Se presentan dos casos clínicos para ilustrar de forma sencilla esta patología.

Caso 1

Paciente mujer de 60 años de edad, diagnosticada a los 56 años de un mieloma múltiple. Entre otros tratamientos recibió pamidronato intravenoso al menos 3 años y toma Actonel^® semanal. Fue remitida a la Sección de Salud Bucodental porque tras la extracción simple del incisivo lateral inferior izquierdo el alveolo no curó, le realizaron un curetaje de dicho alveolo, pero siguió sin curar. Posteriormente le realizaron una cirugía a cielo abierto para limpiar y legrar la zona de la extracción, pero no curó el proceso; así nos la remitieron unos 3 meses después de la extracción inicial. La paciente presentaba una supuración asintomática en la zona de la extracción (Fig. 2) y en la TC se apreciaba un gran secuestro en el interior (Fig. 3). Dada la escasa clínica se mantuvo una actitud expectante con higiene local y a los 6 meses se expulsó el secuestro solucionándose el proceso.

Caso 2

Paciente mujer de 73 años de edad que toma Fosamax^® desde hace 4 años. En esta Sección de Salud Bucodental se le extrajo a los 71 años el canino maxilar derecho incluido. Hace medio año le realizaron una rehabilitación oral implantosoportada, tanto en maxilar como en mandíbula y desde hace un par de meses presenta una exposición ósea asintomática entre dos implantes mandibulares (Fig. 4) que no existía anteriormente. Se está manteniendo con tratamiento conservador.

Futuro

Es evidente que el problema se tiene que orientar hacia la prevención, así lo aconsejan todas guías de manejo de estos pacientes^12,29,32 y así, recientemente, han aparecido publicaciones^38,39 que reducen los casos de osteonecrosis de los maxilares en pacientes con tratamiento intravenoso poniendo en práctica una revisión dental antes de comenzar el tratamiento, eliminando los posible focos infecciosos dentarios o dientes sospechosos de poder mantenerse en la boca y eliminando los torus prominentes.

Actitud del dentista en los pacientes que van a recibir o ya están siendo tratados con bisfosfonatos

1. Antes de comenzar el tratamiento con bisfosfonatos:

- Bisfosfonatos orales o intravenosos para tratamiento de la osteoporosis: se debe realizar una revisión dental antes de comenzar el tratamiento con los bisfosfonatos. Se puede realizar cualquier tratamiento habitual. No hay consideraciones especiales³⁷.

- Bisfosfonatos intravenosos para tratamiento en oncología: se debe realizar una revisión dental y eliminar los focos infecciosos dentales, dientes que se puedan perder por enfermedad periodontal, o no restaurables, y factores irritativos como los torus. El tratamiento con bisfosfonatos debería comenzar después de 4, 5 o más semanas de haber terminado la eliminación de los focos orales³⁸. Se deben de impartir unas pautas de higiene y autocuidado de la salud bucodental, recomendando dentífricos con alto contenido en flúor y enjuagues diarios con colutorio fluorado y evitar dietas cariogénicas. Se deben programar visitas periódicas de revisión.

2. Una vez comenzado el tratamiento con bisfosfonatos:

- Bisfosfonatos orales o intravenosos para tratamiento de la osteoporosis: los tratamientos de rutina, obturaciones, endodoncias, reconstrucciones, tartrectomía, tallados y prótesis, se pueden realizar sin ningún problema⁴⁰. El problema surge cuando se requieren tratamientos quirúrgicos (extracciones, implantes, cirugía apical y periodontal) o que afecten al hueso (raspado y alisado, ortodoncia). En estos casos, como mínimo hay que advertir al paciente y registrar el riesgo en el documento de consentimiento informado, porque aunque la posibilidad de que se desarrolle una osteonecrosis de los maxilares⁴⁰ es pequeña, ésta existe. Según una reciente publicación¹² habría que tener en cuenta las siguientes consideraciones, en función del tiempo que están tomando los bisfosfonatos y de si hay o no riesgos añadidos:

- Pacientes que toman bisfosfonatos orales menos de 3 años y no tienen otros factores de riesgo asociados: no hay necesidad de alterar ni retrasar la cirugía o actividad planeada.

- Pacientes que toman bisfosfonatos orales menos de 3 años y a la vez toman corticoides sistémicos: se debería contactar con el médico prescriptor para valorar el abandono de del bisfosfonato al menos 3 meses antes de la cirugía, si las condiciones sistémicas lo permiten. La toma de bisfosfonatos no se debería de reanudar hasta que el hueso haya curado.

- Pacientes que toman bisfosfonatos orales más de 3 años, con o sin corticoides sistémicos a la vez: se debería contactar con el médico prescriptor para valorar el abandono de la ingesta de bisfosfonatos al menos 3 meses antes de la cirugía, si las condiciones sistémicas lo permiten. La toma de bisfosfonatos no se debería de reanudar hasta que el hueso haya curado.

Tratamiento de la osteonecrosis de los maxilares

Va encaminado a eliminar el dolor, controlar la infección de los tejidos duros y blandos y minimizar la progresión o aparición de la necrosis ósea^12,37.

El tratamiento quirúrgico se debe retrasar en lo posible, reservándolo para los pacientes en estadio 3 de la enfermedad o con un secuestro bien definido^12,37.

Parece que el oxígeno hiperbárico puede ser un método complementario de tratamiento⁴¹, o bien para aquellos pacientes en el estadio 2b.

Factores predictivos

En el año 2007, Marx⁴² señaló que el telopéptido C-terminal del suero (CTX) podría tener cierto significado predictivo de la posible aparición de osteonecrosis de los maxilares, según que sus niveles séricos estuvieran por encima de 150 pg/ml (riesgo mínimo), entre 100 y 150 pg/ml (riesgo moderado) o por debajo de 100 pg/ml (alto riesgo). Esto ha sido objetado por diversos autores, quienes han señalado que no se le puede otorgar a este CTX un valor predictivo como señaló Marx⁴². Se necesitan estudios más amplios y con grupos control para poder determinar el valor real de este CTX^43-45.

Consideraciones finales

1. Los bisfosfonatos son fármacos con unos beneficios demostrados y contrastados en el tratamiento coadyuvante de algunos procesos tumorales que afectan el hueso.

3. La osteonecrosis de los maxilares es un efecto secundario o una complicación, importante de los bisfosfonatos, pero su incidencia es alrededor del 3% de los casos con tratamiento intravenoso por cáncer mientras que es notablemente inferior en los pacientes tratados por osteoporosis. Por ello, siempre se deberán valorar y tener muy en cuenta los efectos beneficiosos de los mismos antes de retirarlos o suprimirlos.

4. La osteonecrosis de los maxilares se relaciona, principalmente, con la potencia del bisfosfonato, el tiempo de tratamiento y las extracciones dentales o cirugía bucal que afecte al hueso.

5. Todos los pacientes que vayan a recibir tratamiento con bisfosfonatos deben de ser advertidos de la existencia de este efecto secundario y deben realizar una revisión bucodental para eliminar focos infecciosos e irritativos antes de comenzar el tratamiento con bisfosfonatos (sobre todo en los que van a recibir bisfosfonatos intravenosos en casos oncológicos).

6. Todos los pacientes que vayan a recibir tratamiento con bisfosfonatos deben recibir los oportunos consejos para mantener una adecuada salud bucodental y acudir periódicamente a revisiones de control.

7. Todos los dentistas y cirujanos maxilofaciales deben conocer la existencia de esta patología y averiguar perfectamente los antecedentes médicos y farmacológicos de los pacientes, para minimizar la aparición de la osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos.

8. Todos los dentistas y cirujanos maxilofaciales deben de advertir a los pacientes que toman bisfosfonatos de esta posible complicación y entregar el oportuno consentimiento informado, antes de empezar cualquier actividad quirúrgica o tratamiento bucal que afecte al hueso.

9. Hoy por hoy, los niveles de CTX en suero no tienen una utilidad predictiva del riesgo de padecer osteonecrosis de los maxilares.

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Dirección para correspondencia:
Francisco Cardona Tortajada
Jefe de Sección de Salud Bucodental ]]> Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea
Plaza de la Paz, s/n. Centro Conde Oliveto
31002 Pamplona. Navarra. España
Tfno: 848 428 565
E-mail: fcardont@cfnavarra.es

Recepción 5 de agosto de 2009
Aceptación provisional 30 de septiembre de 2009
Aceptación definitiva 22 de octubre de 2009