Research in Clinical Medicine
Alvar Agustí.
Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca
| Este artículo presenta una visión personal sobre la investigación clínica. La información presentada no está basada en la evidencia. Por tanto, todas las opiniones vertidas son discutibles y, probablemente, erróneas. En primer lugar discute qué debe entenderse por investigación clínica y el porque de su relevancia, no sólo intrínseca (per se) sino también aquella derivada de una serie de "efectos colaterales" que, a juicio del autor son importantes en el ámbito del sistema nacional de salud y no son siempre apreciados o valorados. En la segunda parte del artículo se proponen una serie de "requisitos" para poder realizar investigación clínica y se anticipa (si es que ello es posible) cual será el futuro (posiblemente ya el presente) de la investigación clínica que, de nuevo a juicio del autor, pasa ineludiblemente por la multi-disciplinariedad y la multi-centricidad. De ahí, la importancia estratégica de los diversos proyectos de investigación "en red" propuestos tanto a nivel nacional (www.retics.net) como europeo (VI Programa Marco) o norte-americano (National Institutes of Health). Palabras clave: epidemiología, investigación de traducción, genética, biología molecular
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This article presents a very personal view of clinical research. It is not evidence based. Thus, all the opinions included are arguable and even likely to be incorrect. It first discusses what is clinical research. Then, it highlights the reasons underlying the key importance of clinical research within the broader field of biomedical research. Some of these reasons are self-evident whereas others are often missed or ignored in the context of the public health systems. In the last part of the paper, the type and extent of knowledge required by someone interested in developing a career in clinical research is also discussed. Finally, the "future" of clinical research is anticipated, although it is recognized that this future is already here (at least its beginning). It is the opinion of the author that future clinical research will be based upon two fundamental aspects: the collaboration between different scientific disciplines and the need of having different groups of investigators participating in the research project. It is in this context where the strategic importance of the new "research networks" promoted by both the European Union (VI Framework Programme) and the USA (National Institutes of Health) can be fully appreciated. In our country, this vision has been promoted by the Instituto de Salud Carlos III (specific information can be found at www.retics.net). Keywords: epidemiology, translational research, genetics, molecular biology |
Correspondencia:
Dr. Alvar Agustí.
Servicio de Neumología. Hospital Univesitario Son Dureta.
Andrea Doria 55, 07014 Palma de Mallorca.
Tel: 971-175124; Fax: 971-175228;
E-mail: aagusti@hsd.es
INTRODUCCIÓN ]]>
El texto que sigue resume una presentación realizada durante el curso de Formación en Metodología de la Investigación organizado por el Instituto de Salud Carlos III en Madrid los pasados días 26-30 Enero de 2004. Presenta una visión personal de la investigación en medicina clínica, fruto de la propia experiencia del autor y de reflexiones compartidas con muchos colegas y amigos a lo largo de los últimos 25 años. Sin embargo, las opiniones que contiene no están basadas en la evidencia y, por consiguiente, pueden ser erróneas o, cuanto menos, discutibles. De hecho, se ofrecen precisamente para eso: para que sirvan de elemento de reflexión y discusión, con la esperanza que con ello se impulse y mejore lo que, en opinión del autor (y esta es la primera!), constituye un elemento fundamental (posiblemente el más importante) de todo el proceso de investigación biomédica.
¿QUE ES LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA?
La investigación clínica es aquella que, de alguna forma, precisa de la participación de pacientes. Su expresión tradicional ha sido la epidemiología clínica. Sin embargo, la participación de pacientes no excluye el empleo de técnicas de investigación básica, en el ámbito de la biología molecular o celular. De hecho, cada vez es mas frecuente (y necesario) que ambas disciplinas combinen sus respectivos conocimientos (investigación de traslación o "translational research" 1;2). Por ello, la única diferencia, a mi juicio, entre la investigación clínica y la denominada básica es la participación en algún punto del proceso investigador de seres humanos. Naturalmente, la participación de seres humanos (generalmente pacientes), confiere a la investigación clínica una serie de características únicas, como la necesidad de una escrupulosa atención a todos los aspectos éticos y de seguridad.
RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
La investigación clínica constituye el eslabón último e imprescindible en la "cadena" de la investigación biomédica. Todo conocimiento generado en experimentación "básica" (molecular, celular o animal) debe eventualmente ser trasladado al y evaluado en el contexto de la investigación clínica, si realmente se pretende tener un impacto en la práctica médica diaria. Por ello, la investigación clínica es de extraordinaria relevancia y su exigencia de calidad y rigor metodológico debe ser, cuanto menos, equivalente a la exigida y utilizada en la investigación experimental. A juicio del autor, no deben hacerse excesivas distinciones entre investigación clínica e investigación básica. La distinción importante debe ser entre la buena investigación y la mala, ya que ésta última no es investigación!
Además de la relevancia intrínseca de la investigación clínica discutida en el apartado anterior, ésta tiene una serie de implicaciones "ocultas" (tanto asistenciales como institucionales) que, en opinión del autor, también son de gran importancia. Entre las implicaciones asistenciales, quisiera destacar dos en particular:
]]> 1. Mejora de la práctica asistencial. El investigador clínico tiene que desarrollar un marcado espíritu crítico, por lo que está acostumbrado a basar sus decisiones (también las derivadas de su práctica clínica) en la mejor evidencia disponible. Todo ello se traduce en una mejora de la calidad asistencial prestada2. Estímulo profesional. La masificación y burocratización de los actuales sistemas públicos de salud, unidos a la falta de carrera profesional y bajos salarios, facilitan el desarrollo del síndrome de"burn-out" entre sus profesionales. La participación en proyectos de investigación clínica, la presentación y publicación de sus resultados en foros y revistas nacionales e internacionales tiene un plus de reconocimiento personal que contribuye en gran medida a combatir este síndrome. Como consecuencia, de nuevo, se produce un "efecto rebote" positivo y una mejora de la práctica asistencial del profesional.
Entre las implicaciones institucionales de la investigación clínica quisiera destacar otras dos:
1. Fuente adicional de financiación. En efecto, si la investigación clínica se gestiona adecuadamente, es fuente de recursos económicos adicionales que, en parte (generalmente en forma de adquisición de nueva tecnología), pueden revertir de nuevo en la mejora de la asistencia prestada a los pacientes del centro al que pertenece el investigador
2. Imagen institucional. La mayoría (por no decir la totalidad) de centros sanitarios de referencia en el mundo son conocidos por la cantidad y calidad de investigación biomédica que desarrollan (mucha de tipo clínico). Dado que existe una relación evidente entre la imagen institucional de un centro y su capacidad de generar recursos económicos, la importancia estratégica (en este caso institucional) de la investigación clínica adquiere una nueva dimensión.
REQUISITOS DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Para poder desarrollar investigación clínica de calidad (la que no es de calidad no es investigación de ningún tipo) se precisan tres requisitos fundamentales: (a) saber clínica; (b) conocer metodología de investigación; y, sobre todo, (c) disfrutar con el proceso (si la investigación no te divierte, déjalo!).
El conocimiento de los aspectos clínicos de la enfermedad objeto de investigación es imprescindible para plantear una pregunta de investigación relevante y colocar el análisis de los resultados obtenidos en el contexto de un hipotético beneficio del paciente o, cuanto menos, una mejor comprensión de la enfermedad en cuestión. El tema de "la pregunta" no es baladí. Al contrario, formular una "buena" pregunta es el inicio imprescindible de un proyecto de investigación clínica de calidad y, posiblemente, su parte más difícil. En efecto, una buena pregunta debe ser: (1) relevante (en el contexto clínico de la enfermedad objeto de estudio); (2) novedosa (no tiene sentido investigar lo ya conocido); y, (3) factible (tanto desde un punto de vista ético como metodológico). Para formular una pregunta que cumpla estas tres características es imprescindible un conocimiento amplio de la literatura sobre el tema y un sentido clínico muy desarrollado.
A la formulación de una pregunta adecuada debe seguir una reflexión sobre el método o métodos mas adecuados para constarla. Con frecuencia, sin embargo, se altera el orden de esta ecuación y se plantean "preguntas" sobre la base de los métodos o técnicas disponibles en un laboratorio u hospital determinado y no sobre la necesidad de generar conocimiento nuevo y relevante sobre algún tipo de enfermedad en concreto. Este tipo de investigación suele aportar información poco relevante y, en la mayoría de los casos, repetitiva, por lo que es muy importante no invertir la ecuación: el proceso de investigación clínica siempre debe iniciarse por la formulación de la pregunta objeto de estudio (que en la investigación clínica nace con frecuencia de la observación del paciente) y, sólo a continuación, debatir sobre la mejor forma de contestarla. En otras palabras, el "método o técnica debe ser la consecuencia de la pregunta, no su origen!"
]]> Obviamente, no obstante, el investigador clínico debe conocer diversos aspectos de "metodología de la investigación". A mi juicio, estos conocimientos "metodológicos" deben ser más "diversos que profundos" e incluyen, entre otros, aspectos relacionados con:1. Diseño experimental. Entre ellos cabe señalar la necesidad de establecer: (a) una hipótesis de trabajo clara (de nuevo "la pregunta"!) y unos objetivos congruentes con la hipótesis establecida; (b) unos outcomes definidos y con relevancia clínica; (c) un tamaño muestral adecuado (lo que, como se discute más adelante, obliga con frecuencia a plantear estudios multicéntricos); y, (d) un grupo control real, no simplemente "cosmético" (en palabras del Dr. JM Antó, Barcelona)
2. Metodología experimental (fisiológica, celular o molecular). Creo, que un investigador clínico no necesita saber "como" se hace, sino "cuando" debe hacerse y "que tipo de información" proporciona una metodología o técnica concreta para, con ello, poder valorar la utilidad potencial de una técnica determinada para generar mas y mejor conocimiento sobre una patología determinada. En este sentido, es clara la necesidad de establecer alianzas con investigadores básicos, capaces de aportar este tipo de conocimiento pero incapaces, salvo excepciones, de aportar la visión clínica necesaria en la investigación con pacientes.
3. Análisis de los resultados, tanto estadístico como gráfico. En mi opinión, el análisis de los resultados de un proyecto de investigación debe iniciarse siempre por su análisis gráfico. Si se me permite, creo que la estadística sirve "para poner asteriscos a las gráficas". Además, es importante aprender a diferenciar significación estadística (p<0.05) de significación clínica o biológica. En efecto, un resultado experimental determinado puede ser muy consistente y reproducible (lo que le conferirá un valor estadístico muy elevado) pero de escasa magnitud (por tanto relevancia) clínica. En otras ocasiones, no obstante, un pequeño efecto biológico puede tener gran relevancia clínica. Desarrollar metodología capaz de valorar de forma objetiva la relevancia clínica de una observación, a semejanza de los tests estadísticos ya conocidos desde hace tiempo, es uno de los grandes retos de la investigación clínica futura 3;
4. Búsqueda de información, ya sea ésta sobre el tema objeto de estudio (PubMed®, Cochrane database®, etc), sobre posibles fuentes de financiación (tan importantes como la pregunta científica para poder desarrollar el proyecto concreto que se pretenda) o sobre posibles alianzas con otros grupos de investigadores que puedan aportar conocimiento, metodología y/o valor añadido a nuestro proyecto.
EL FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Estamos asistiendo a un cambio profundo en el paradigma tradicional de la investigación clínica (Dr. A. Campos, Instituto de Salud Carlos III). Diversos factores actúan como "motores de este cambio". Entre ellos destacan:
1. Cambios socio-sanitarios, como el progresivo envejecimiento poblacional y el coste de los nuevos tratamientos
2. Avances en el conocimiento biológico básico, tanto sobre aspectos genéticos 4 (lo que puede potenciar la medicina profiláctica 5), como sobre la posible utilización de células madre (stem cells) para el tratamiento de diversas enfermedades (lo que ha dado lugar al nacimiento de la "medicina regenerativa") 6
]]> 3. Avances metodológicos, como entre otros, avances en el diagnóstico por la imagen (TAC, PET, RMN)7 o los populares "chips genéticos" (DNA micro-arrays) 84. La revolución en las tecnologías de la información, que permite y facilita aspectos tan aparentemente dispares como: (a) que el paciente pueda obtener información (más o menos fidedigna) sobre el diagnóstico y tratamiento de su enfermedad; (b) que se esté produciendo una auténtica plétora de información científica para los médicos e investigadores clínicos (lo que en muchas ocasiones convierte el ejercicio de seleccionar la información en un ejercicio arduo, laborioso y difícil); y, (c) que ahora (no antes) pueda plantearse el manejo del proceso clínico a distancia (telemedicina) y, por consiguiente, su investigación.
Todos estos vectores, están contribuyendo a modificar un nuevo paradigma de la investigación clínica, caracterizado por una doble necesidad: la multi-disciplinariedad y la multi-centricidad. La primera es una necesidad imperiosa para sumar conocimiento proveniente de muy diversas áreas (clínica, básica, epidemiológica, económica, ética, informática, social, etc). La segunda es imprescindible para sumar casuística y garantizar la aplicabilidad clínica de los resultados.
Fruto de este nuevo paradigma es la proliferación de "redes" de investigación a la que asistimos, tanto en la comunidad europea (VI Programa Marco, con sus "Networks of excellence" y "Research training networks"), como en los EEUU (National Institutes of Health, "Roadmap to accelerate medical research"). Nuestro País no es ajeno a este movimiento. El Ministerio de Sanidad, a través del Instituto de Salud Carlos III ha impulsado en 2003 la creación de las Redes temáticas de investigación cooperativa, que tienen por objeto facilitar la cooperación en investigación clínica desde la doble perspectiva anteriormente mencionada (multi-disciplinariedad y multi-centricidad) en cada una de las grandes áreas biomédicas. Puede encontrarse información específica al respecto en www.retics.net.
RESUMEN Y CONCLUSIONES
La investigación clínica es un elemento imprescindible en el ámbito de la investigación biomédica en general. El texto anterior ha discutido una serie de aspectos relacionados con la investigación clínica desde una perspectiva muy personal (la del autor de este artículo). Quisiera finalizar con otra perspectiva personal, la aportada por los Dres. Paydarfar y Schwartz que hace unos pocos años publicaron un artículo muy provocativo en Science9 sobre la investigación médica en él que proponía un "algoritmo para el descubrimiento". Los Dres. Paydarfar y Schwartz compartían coche y atasco cada día para acudir a su trabajo en un hospital de Boston. En uno de estos atascos, llegaron a la conclusión que si existen numerosos algoritmos para guiar diversos aspectos de la práctica clínica, también debiéramos ser capaces de diseñar un "algoritmo para hacer descubrimientos". A continuación me permito traducir del inglés original los cinco principios básicos que ellos identificaron para dicho algoritmo y añadir (entre paréntesis) algunos comentarios personales. Según Paydarfar y Schwartz, los cinco principios básicos que debe seguir todo investigador interesado en "hacer descubrimientos" (al fin y al cabo, el objetivo último de todo tipo de investigación, incluida la investigación clínica) son: (1) Slow down to explore. Tómate el tiempo necesario para explorar nuevas hipótesis (y para pensar!); (2) Read, but not too much. Lee, pero no te pases (especialmente hoy en día en que internet, entre otras maravillas, nos ahoga literalmente con lo que creo es un exceso de información. Ser capaz de filtrarla correctamente para identificar aquellos trabajos que realmente aporten valor añadido al campo objeto de investigación no es tarea trivial en absoluto); (3) Pursue quality for its own sake. Busca la calidad por sí misma (y olvídate de las prisas para publicar o comunicar tus resultados. Si la calidad per se no es excelente, los resultados serán, como mínimo, cuestionables. Como dicen los investigadores americanos "garbage in, garbage out" que traducido al castellano viene a ser algo así como "si metes basura, sacas basura" ); (4) Look at the raw data. Analiza los datos originales (y, si es posible, los individuales de cada sujeto incluido en el proyecto de investigación clínica. Los valores medios son muy traidores!); y, (5) Cultivate smart friends. Creo que este principio, con el que estoy totalmente de acuerdo, no precisa traducción!
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