Elena Figuero Ruiz ⁽¹⁾, Mª Ángeles Carretero Peláez ⁽¹⁾, Rocío Cerero Lapiedra ⁽²⁾,
Germán Esparza Gómez ⁽³⁾, Luis Alberto Moreno López ⁽⁴⁾

(1) Licenciada en Odontología por la U.C.M.
(2) Profesora asociada del Dpto. de Medicina y Cirugía Bucofacial de la Facultad de Odontología de la U.C.M.
(3) Profesor titular de Medicina Bucal del Dpto. de Medicina y Cirugía Bucofacial de la
Facultad de Odontología de la U.C.M.
(4) Doctor en Odontología. Colaborador del Dpto. de Medicina y Cirugía Bucofacial de la Facultad de Odontología de la U.C.M. Madrid.España

Correspondencia: ]]> Elena Figuero Ruiz
C/ Clara del Rey, 43, esc. Izqda., 1º, 1ª. 28002 Madrid.
Tfno: 91 2205099 / 646831548.
E-mail: efigueruiz@hotmail.com

Recibido: 23-11-2002 Aceptado: 23-3-2003

RESUMEN

El consumo de bebidas alcohólicas se encuentra asociado desde un punto de vista epidemiológico con un riesgo aumentado de desarrollar cáncer del tracto gastrointestinal superior. La realización de estudios que establezcan esa asociación resulta complicada, debido tanto a la confluencia de varios factores de riesgo en una misma persona, por ejemplo alcohol y tabaco, como a la falta de datos que puedan ser comprobables por el clínico. Por ello no se conoce con exactitud cual es el mecanismo patogénico responsable de este aumento de riesgo, ya que el etanol per se no ha demostrado ser carcinógeno. Se han propuesto distintas hipótesis que tratan de explicar como el etanol, ya sea por vía local o sistémica puede actuar como factor de riesgo en el desarrollo de un cáncer oral. Este trabajo supone una revisión de la situación actual de los potenciales mecanismos patogénicos, dividiéndolos en efectos locales y sistémicos. Dentro de los primeros se hace especial referencia a la alteración de la permeabilidad de la mucosa oral, a la acción del acetaldehído y al papel de los retinoides.

Palabras clave: Etanol, alcohol etílico, acetaldehído, alcohol deshidrogenasa (ADH), acetaldehído deshidrogenasa (ALDH), citocromo P4502E1, retinoides, polimorfismos.

INTRODUCCIÓN

Tras la ingesta de una bebida alcohólica, el etanol que forma parte de la misma es absorbido a nivel del intestino delgado, y en menor proporción en el grueso y en el estómago, llegando por vía portal al hígado, donde es metabolizado de forma mayoritaria (5). Dicho metabolismo se divide en dos etapas: la primera, consistente en la transformación del etanol en acetaldehído, puede ser realizada por tres vías, la vía de la alcohol deshidrogenasa (ADH), la vía microsomal hepática (MEOS), y la vía catalasa. La segunda etapa se caracteriza por la oxidación del acetaldehído obtenido anteriormente a acetato a través de la enzima acetaldehído deshidrogenasa (ALDH) (5).

El consumo de bebidas alcohólicas tiene repercusiones prácticamente en todo el organismo, manifestándose en el ámbito de todos los aparatos y sistemas: nervioso (4-6), cardiovascular (5-8), digestivo(5-8), sexual (5,6) o a nivel de la médula ósea (5,6). En la cavidad bucal se caracteriza por la aparición de una serie de signos y síntomas clínicos originados bien por el efecto directo del alcohol en el organismo o bien derivados del descuido del aseo personal. De este modo, en sujetos alcohólicos crónicos se encuentra un mayor índice de caries (6,9), cálculo (6,9), sialosis (10-15), bruxismo (6,9), leucoplasia (16-22) y eritroplasia (23-25), y en cuanto al liquen plano oral, el etanol podría estar implicado en su potencial proceso de transformación maligna (26-29).

ALCOHOL Y CÁNCER ORAL

El consumo crónico de bebidas alcohólicas está asociado desde un punto de vista epidemiológico con un riesgo aumentado de cáncer del tracto gastrointestinal superior (30-43). Resulta difícil establecer una relación directa de causa-efecto entre ambas entidades debido a la frecuente asociación del alcohol con otras prácticas de riesgo tales como el tabaco, así como a la falta de datos que puedan ser objetivables por el clínico, debiendo basarse en la información aportada por el paciente en cuanto a cantidades ingeridas.

Aunque existen múltiples explicaciones que tratan de explicar el efecto promotor del alcohol, el mecanismo patogénico no está claro (30). La base de la que se parte es que el etanol per se no ha demostrado ser carcinógeno (30,44). Por ello se han propuesto distintas hipótesis que tratan de explicar como el etanol bien por vía local o sistémica puede actuar como factor de riesgo en el desarrollo del cáncer oral.

EFECTO LOCAL:

El proceso local es el más estudiado, puesto que la boca es la primera parte del organismo que entra en contacto con el alcohol. En este momento los componentes que forman parte de las bebidas se encuentran en su máxima concentración siendo posteriormente sometidos a distintos procesos de transformación por los sistemas enzimáticos del organismo.

-1. Aumento de la permeabilidad.

El alcohol en contacto con la mucosa oral es capaz de producir una alteración en su morfología caracterizada por una atrofia epitelial (14,34,38,45), lo que supone un incremento en la susceptibilidad de dicho tejido frente a otros carcinógenos químicos. De esta forma, se ha sugerido que el etanol es capaz de aumentar la penetración de carcinógenos a través de la mucosa oral (16,38,46), debido tanto a un aumento en la solubilidad de los mismos (16,38), como a un aumento en la permeabilidad de la mucosa (5,38,47,48). Dicho incremento se explica por el efecto disolvente del etanol, capaz de eliminar el contenido lípido de la barrera que presenta la cavidad oral formada por lípidos derivados de la membrana que rodea los gránulos del estrato espinoso del epitelio (37). Sin embargo, para otros autores como Trigkas (49) o Howie (47), el incremento en la permeabilidad se debería a un reordenamiento de los elementos constituyentes de la membrana celular, como observan en muestras de tejidos linguales de cadáveres humanos recientes, en los que el etanol es capaz de aumentar la penetración de moléculas de alto peso molecular sin que se produzca ningún tipo de variación en su componente lipídico.

El incremento en la permeabilidad de la mucosa oral no es suficiente para explicar el mayor riesgo de desarrollo de cáncer oral en personas bebedoras. Esto ha determinado la búsqueda de otros mecanismos asociados al consumo de etanol.

Debido a que el etanol per se no ha demostrado ser carcinógeno (44), se ha postulado el papel de su primer metabolito, el acetaldehído, como potencial factor implicado en los efectos del consumo de bebidas alcohólicas. La Agencia Internacional para la Investigación y el Cáncer (IARC) ha establecido que existe suficiente evidencia para identificar al acetaldehído como carcinógeno en animales, siendo posiblemente carcinógeno para humanos (50,51). Distintos estudios se han centrado en identificar los efectos del acetaldehído encontrando que en cultivos celulares a corto plazo causa mutaciones y otros daños a nivel del ADN; in vitro forma compuestos con el ADN e in vivo inicia la transformación de células de riñón de rata e inhibe la reparación del ADN; parece ser un carcinógeno del tracto nasal cuando es inhalado por roedores en laboratorio; interfiere en la síntesis y reparación del ADN, y consecuentemente en el desarrollo de tumores; induce intercambios en las cromátidas hermanas; produce mutaciones puntuales en genes; inhibe la O⁶ metilguanitransferasa, enzima encargada de reparar los daños causados por agentes alquilantes; se une a proteínas celulares y ADN provocando daños morfológicos y celulares en las células; sus compuestos son neoantígenos que determinan la producción de anticuerpos, estimulando el sistema inmune e induciendo una respuesta inmune citotóxica y además es capaz de destruir el ácido fólico in vitro (30,34,52-54).

Por tanto, debido al importante papel que parece jugar el acetaldehído en el desarrollo del cáncer oral se considera que todas aquellas situaciones que determinen una acumulación del mismo, bien por un aumento en su producción o por una disminución en su eliminación, suponen un mayor riesgo.

Metabolismo del acetaldehído a nivel oral:

Al igual que ocurre en el hígado, el metabolismo del etanol en la cavidad oral se caracteriza por una primera oxidación que lo transforma en acetaldehído a través de la ADH presente tanto en la microflora oral como en las células de la mucosa oral, así como a través del citocromo P4502. E1 inducido por el etanol. Posteriormente el acetaldehído sufrirá una segunda oxidación vía ALDH, que lo transformará en acetato, impidiendo la actividad tóxica del primer metabolito (5).

Por tanto la acumulación de acetaldehído puede deberse a un aumento en la actividad de la ADH de la microflora oral, la ADH de las células de la mucosa oral y del citocromo P4502E1 o a una disminución de la actividad de la ALDH.

2.1. Papel de la ADH de la microflora oral.

El papel de la microflora oral en la oxidación del etanol ha sido estudiado por Homann (30-33) que ha demostrado la producción de cantidades considerables de acetaldehído durante el consumo social de alcohol. Este autor ha demostrado que los sujetos con tendencia a la flora aeróbica (Streptococcus salivarius, Streptococcus viridans hemolítico var., Coryne-bacterium sp., Stomatococcus sp., hongos) presentan una mayor producción de acetaldehído salival. De tal modo que el etanol parece incrementar la producción bacteriana de acetaldehído de forma dosis dependiente, y a partir de cantidades superiores a 40 gramos de etanol al día (30,34).

En esta misma línea de investigación Homann (33) ha encontrado una asociación entre los bajos niveles de higiene oral presentes en los sujetos alcohólicos y un sobrecrecimiento bacteriano, lo que repercutiría en una mayor concentración de acetaldehído salival por esta vía. Esto explicaría el aumento del riesgo de cáncer oral en pacientes alcohólicos con mala salud oral (34, 55)

2.2. Papel de la ADH de la mucosa oral.

El etanol, gracias al pequeño tamaño de su molécula, es capaz de atravesar las membranas celulares por simple difusión (5) y esto permite que la actividad ADH de las células epiteliales orales lo transformen en acetaldehído que se acumulará intracelularmente, ejerciendo sus efectos sobre el ADN epitelial (37,38). Se ha descrito que la ADH que se encuentra en las células de la mucosa oral presenta una elevada constante de afinidad (K_m) lo que implica que va a contribuir en pequeña medida al metabolismo del etanol (a mayor valor de la constante de afinidad, menor afinidad de la ADH por el etanol, y por tanto menor transformación en acetaldehído) (30). El complejo ADH humano se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 4, con cinco genes, ADH₁, ADH₂, ADH₃, ADH₄ y ADH₅. La ADH₃ es polimorfa en caucásicos (Arg²⁷¹Gln y Ile³⁴⁹Val) por lo que se habla de ADH₃¹ (Arg ²⁷¹ e Ile³⁴⁹) y ADH₃² (56). Según estudios realizados por Bosron en 1986 (57), aquellos sujetos cuyas enzimas estén codificadas por el alelo ADH₃¹ metabolizan el etanol a acetaldehído entre dos y tres veces más rápido que aquellos que codifican los enzimas a partir del alelo ADH₃². Esto implicaría una mayor acumulación de acetaldehído, planteándose la hipótesis de que los sujetos que son homocigotos para el alelo ADH₃^1-1 presentan un mayor riesgo de cáncer inducido por el alcohol. Harty en 1997 (52) en Puerto Rico y Coutelle en 1997 (58) en Francia, encuentran que aquellos sujetos con el genotipo ADH₃¹₁ presenta un mayor riesgo de cáncer oral que ADH₃¹ ₂ o ADH₃²₂. En otros estudios más recientes como los de Bouchardy 2000 (59), Olshan 2001 (60), Schwartz, 2001 (56) no encuentran un riesgo aumentado para el cáncer orofaríngeo en sujetos bebedores con el genotipo ADH₃¹₁. Esta falta de asociación se explica cuando al valorar la importancia de la ADH₃ en el metabolismo del etanol se observa que ésta no es la principal vía metabólica (60). Del mismo modo, también es importante tener en cuenta que las diferencias en cuanto al riesgo genético para los alelos de ADH₃ sólo adquieren importancia para exposiciones crónicas a elevadas cantidades de etanol (60).

2.3. Citocromo P450.

El citocromo P4502E1 se encuentra localizado en el retículo endoplásmico liso, y participa en la oxidación del etanol cuando los niveles de este son superiores a 50-80 mg/dl (5). Se conocen dos polimorfismos genéticos para este citocromo: Rsa/Pst I, con dos alelos: c1 y c2; y el polimorfismo en DraI, con los alelos D y C (59). Varios estudios sugieren que los alelos variantes c2 y C están asociados con un aumento de la actividad enzimática del citocromo P4502E1 (48,61) lo que implicaría una mayor acumulación de acetaldehído en el interior de las células epiteliales de la cavidad oral incrementando el riesgo de desarrollo de cáncer oral.

Por otro lado, el citocromo P4502E1 es capaz de incrementar el riesgo de desarrollo de cáncer oral de un modo indirecto, mediante la activación de procarcinógenos y el incremento en la producción de radicales tóxicos (34). Estos efectos han sido mayoritariamente estudiados en relación con el cáncer de colon. Sin embargo son necesarias futuras investigaciones que aproximen estos conocimientos al campo de la cavidad oral.

2.4. Actividad de la ALDH.

La segunda vía a través de la cual el acetaldehído puede acumularse a nivel de la cavidad oral, es como consecuencia de una disminución en su eliminación. Para que el acetaldehído sea transformado a acetato es necesaria la actuación de la enzima aldehído deshidrogenasa, principal responsable de su metabolismo (5,50). De este modo, cualquier alteración a nivel de esta enzima supondrá un incremento en la acumulación de acetaldehído.

Al igual que ocurría con la enzima alcohol deshidrogenasa, las alteraciones en la actividad enzimática de la ALDH se encuentran asociadas a las distintas isoformas de la misma. La ALDH es una proteína tetramérica ubicada en las mitocondrias, de la cual se conocen dos isoenzimas: ALDHI y ALDHII( 34,50). La ALDHII es codificada por el locus ALDH 2 del cromosoma 12 y se ha observado que el 40% de los indios americanos y el 50% de los orientales tienen una isoenzima modificada de diferente actividad (cambio de lisina por glutamina en el resto 487). Los sujetos con el alelo ALDH II² codifican enzimas inactivas, por tener baja afinidad por el acetaldehído, lo que hace que sean incapaces de metabolizarlo, presentando elevados niveles de acetaldehído intracelular. Tanto Yokohama 1996 (54), como Väkeväinen, 2000 (62) encuentran un mayor riesgo de cáncer oral en sujetos con formas inactivas de ALDH II.

-3. Alteración del metabolismo de retinoides.

La vitamina A y sus derivados sintéticos constituyen los retinoides, moléculas pequeñas involucradas en distintas funciones biológicas tales como regular el crecimiento y diferenciación de una amplia variedad de células (34, 63,64); por lo que cualquier alteración en su metabolismo y activación va a repercutir en un incremento en la susceptibilidad de la mucosa oral a otros carcinógenos (63). En animales de experimentación se ha encontrado una asociación entre la deficiencia de vitamina A y una alta incidencia de cáncer, así como un incremento de la susceptibilidad a los carcinógenos químicos (63).

Para que los retinoides puedan ejercer sus funciones se requiere una conversión enzimática del retinol (vitamina A) a un ligando activo (ácido retinoico) que será capaz de unirse a los receptores de ácido retinoico localizados en el núcleo celular, controlando la expresión de los genes que median sus efectos (65). El etanol es un inhibidor competitivo del metabolismo del retinol, debido a que la misma enzima (ADH) se encarga de catalizar dos reacciones, por lo que se va a producir una acumulación de retinol, a expensas de la disminución de ácido retinoico, siendo ésta la forma activa (34, 56). A su vez, el primer metabolito del etanol, el acetaldehído, también es capaz de inhibir la generación de ácido retinoico (64). Por otro lado, el etanol parece causar una deficiencia de ácido retinoico en el hígado debido a un incremento en el catabolismo del mismo mediado por la acción del citocromo P4502E1 inducido por el etanol (64).

Los bajos niveles de ácido retinoico suponen una falta de control en el crecimiento de los epitelios lo que podría iniciar el desarrollo de lesiones malignas. Actualmente los retinoides se están empleando en el tratamiento de lesiones cancerosas y precancerosas habiéndose demostrado remisiones totales y parciales de leucoplasia en un 40-60% de los pacientes en tratamiento con vitamina A sistémica, aunque su uso tópico parece tener un efecto limitado (63).

EFECTO SISTÉMICO

Se han propuesto distintas teorías que tratan de explicar la asociación entre el consumo de bebidas alcohólicas y el desarrollo de cáncer oral, debido al efecto que el etanol ejerce sobre órganos alejados de la cavidad bucal. Los más importantes son los realizados a nivel del hígado, ya que constituye el principal centro de metabolismo de productos, que no sólo no van a poder ser utilizados como fuentes de energía, sino que van a constituir potenciales carcinógenos. Entre ellos, el mismo etanol, que debido a la falta de transformación permanecerá más tiempo en sangre, actuando como un posible cocarcinógeno .

-1. A nivel hepático.

El aumento de los niveles de etanol en el hígado supone que todas sus funciones se van a centrar en la transformación metabólica del mismo, lo cual va originar una alteración en el metabolismo del resto de sustancias. Esto determina que se va a impedir la detoxificación (37,46,66) de determinados compuestos y la activación (66) de otros con potencial actividad carcinógena.

En cuanto al aprovechamiento de los nutrientes también estará alterado, debido a que las vías metabólicas estarán ocupadas en la transformación del etanol y se impide su correcto metabolismo (67). Al añadir a esto la falta de preocupación de los sujetos por llevar un alimentación sana y equilibrada (6) ,y su elevada tendencia al vómito (5), nos encontramos con sujetos con claros déficits nutricionales, algunos de los cuales se asocian directamente a una mayor prevalencia de cáncer oral (67), y en otros casos, supone un estado de debilidad general del organismo, que presentará mayor riesgo de cualquier patología (37,66) La depresión del sistema inmune asociada al consumo crónico de etanol contribuye a agravar esta situación.

-2. A nivel de glándulas salivales.

Sin embargo, resulta difícil establecer una asociación directa entre las alteraciones sistémicas asociadas al consumo de bebidas alcohólicas y el desarrollo de un cáncer de forma local a nivel de la cavidad oral. Por tanto, y ya que la evidencia epidemiológica demuestra la existencia de asociación, sería interesante la realización de futuros estudios centrados en este papel sistémico.

ALCOHOL Y TABACO

El alcohol y el tabaco son considerados como los dos principales factores de riesgo en el desarrollo del cáncer oral (38,71-76). El papel independiente de cada uno de ellos parece estar claro, sin embargo el resultado de su asociación, situación muy frecuente en la sociedad actual, es un tema debatido (38,79). Al analizar los datos aportados por los distintos autores se observan tres posibles modelos que tratan de explicarla: modelo aditivo (Graham, 1977, Lewelyn and Mitchell, 1944, Wynder and Bross, 1957), en el que se suman los efectos producidos por cada factor de forma independiente; exponencial, según el cual los efectos se multiplicarían (66) y sinérgico o intermedio (Rothman and Keller, 1972). La mayor parte de los autores consideran que el efecto producido como consecuencia de ambos factores es superior a la simple suma de sus efectos de forma independiente (modelo sinérgico), de tal forma, que se buscan potenciales mecanismos que permitan explicar esta asociación.

Uno de ellos se refiere al aumento de la permeabilidad de la mucosa oral (78,79) gracias a la acción del etanol, lo que facilitaría el paso de los carcinógenos derivados del tabaco (nitrosonornicotina) hacia el interior celular, ejerciendo daño directo sobre el ADN. En otro nivel se encontraría la capacidad del etanol para alterar el metabolismo hepático de determinadas sustancias. Esto impide la detoxificación de ciertos compuestos derivados del consumo de tabaco (72,79) e induce la activación de determinados sistemas enzimáticos (citocromo P4502E1), que son capaces de activar procarcinógenos liberados del tabaco (59,72,79). Tanto el consumo de alcohol como el de tabaco incrementan la producción de acetaldehído (33,34) a nivel de la cavidad oral, lo que supone una acumulación del mismo en cantidades lo suficientemente elevadas para ejercer efectos a nivel de las células epiteliales de la mucosa oral.

DISCUSIÓN

El papel del etanol en el desarrollo del cáncer oral es un tema debatido en nuestros días. Los estudios epidemiológicos, aunque difíciles de valorar por la presencia de variables de confusión tales como el consumo simultáneo de bebidas alcohólicas y tabaco, presentan datos que confirman su asociación, sin embargo aun no se conocen los mecanismos exactos a través de los cuales el etanol ejerce su efecto en la cavidad oral.

El aumento en la permeabilidad de la mucosa oral por acción local del etanol queda demostrado en los estudios analizados, sin embargo esta acción no es suficiente para explicar el desarrollo de cáncer oral.

El acetaldehído, primer metabolito del etanol, ha sido identificado como carcinógeno en animales, por lo que cualquier aumento en su concentración va a repercutir sobre la mucosa oral. A esta situación se puede llegar por dos vías: un aumento en su producción o una disminución en su eliminación. Así, la ADH de la microflora oral desempeñaría un papel relevante en aquellos sujetos con escasa higiene oral y tendencia a flora aeróbica. Pero la transformación de etanol a acetaldehído puede no sólo verse influenciada por factores ambientales (higiene oral), sino que se postula la existencia de cierta susceptibilidad genética para el desarrollo de cáncer oral asociado al consumo de etanol. Dicha susceptibilidad se basa en la existencia de polimorfismos genéticos para las enzimas encargadas de metabolizar tanto el etanol como el acetaldehído, de tal modo que aquellos sujetos con "alelos susceptibles" presentarán una alteración en su función, conduciendo por este camino a una acumulación en la producción de acetaldehído. Los estudios que se centran en este apartado resultan contradictorios en el caso de la ADH de las células epiteliales, o escasos cuando se refieren a los polimorfismos del citocromo P4502E1 o de la ALDH.

Ha surgido una nueva vía de investigación con el estudio del metabolismo de los retinoides, moléculas fundamentales en la regulación del crecimiento y la diferenciación de los epitelios, y cuya actividad normal podría verse interrumpida por el proceso de transformación del etanol al producirse una inhibición competitiva en las enzimas participantes.

Por último destacar que la mayor parte de los autores coinciden en afirmar que la asociación del consumo de alcohol y tabaco aumenta el riesgo de desarrollo del cáncer oral en una cuantía mayor que lo que supondría la suma de sus efectos.

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