Carmen Carda (1), Maria Elsa Gomez de Ferraris (2), Adriana Arriaga (3), Miriam Carranza (3),
Amando Peydró (4)
(1) Profesora Titular, Departamento de Patología, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad de
Valencia, España
(2) Catedrática de Histología y Embriología, Directora del Departamento de Biologia Bucal, Facultad de Odontología, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina
(3) Docente de Histología y Embriología, Facultad de Odontología, Universidad Nacional de Córdoba,
Argentina
(4) Catedrático, Departamento de Patología, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad de Valencia, España
Correspondencia: ]]>
Dra. Carmen Carda:
Departamento de Patología, Facultad de Medicina y Odontologia;
Universidad de Valencia. Avda. Blasco Ibañez, 17 46010 Valencia, España.
Email: carmen.carda@uv.es
Recibido: 26-10-2002 Aceptado: 12-01-2003
| Carda C, Gomez de Ferraris ME, Arriaga A, Carranza M, Peydró A. Sialosis Parotídea Alcohólica: Estudio Estructural y Ultraestructural . Med Oral 2004;9:24-32. |
RESUMEN
OBJETIVOS: El propósito del presente trabajo fue establecer posibles diferencias histopatológicas entre los estadíos iniciales y terminales de la sialosis alcohólica, patología que generalmente involucra hipertrofia parotídea y afecta estructuralmente en diverso grado a las demás glándulas salivales.
DISEÑO DEL ESTUDIO: se analizaron y compararon las modificaciones estructurales y ultraestructurales de glándulas parótidas provenientes de: A) biopsias de alcohólicos crónicos con diagnóstico clínico de cirrosis hepática, de las que una fracción fue procesada para microscopía óptica (MO) y otra fracción fue fijada en glutaraldehído y procesada para microscopía electrónica de trasmisión (MET) Jeol JEM 1010 B) autopsias de individuos fallecidos por cirrosis hepática alcohólica, procesadas para MO y re-procesadas posteriormente para MET. Una porción de glándula normal obtenida de material quirúrgico fue usada como control. ]]>
Palabras clave: Parótida, modificaciones estructurales y ultraestructurales, sialosis, alcoholismo
INTRODUCCIÓN
El alcoholismo crónico es una de las causas etiólogicas de sialosis, patología generalmente caracterizada por un agrandamiento bilateral, no neoplásico ni inflamatorio, de la glándula parótida (1-3). La sialosis, sin embargo, puede tener diferentes orígenes, habiéndose descrito como consecuencia de trastornos hormonales, nutricionales o metabólicos, medicamentosos y neurohumorales (4- 6). Además el proceso no es exclusivo de la parótida sino que también afecta en diverso grado a las demás glándulas salivales mayores y menores (7-10).
La sialosis alcohólica generalmente involucra hipertrofia glandular producida bien por infiltración grasa o por hipertrofia acinar, existiendo autores que admiten la coexistencia de ambas modificaciones, mientras que otros niegan tal posibilidad (11, 12). El hecho es que no siempre en la sialosis se presenta la hipertrofia acinar, por lo que algunos autores centran su atención en la disfunción glandular. Esta se traduce por lo general en hipofunción salivar y xerostomía (5), sin embargo con sialoquímica se ha demostrado un mayor flujo de saliva parotídea estimulada en el grupo de pacientes cirróticos con respecto a los controles, sin que existan diferencias entre los cirróticos alcohólicos y los otros tipos de cirrosis de etiología no alcohólica (13).
En las sialosis de origen alcohólico, un 60 % de los pacientes con daño hepático (cirrosis) presentan parotidomegalia (14, 15), observándose el agrandamiento glandular ya en las fases de pre-cirrosis, en un 12% de casos (16, 17).
En estudios previos de glándulas parótidas de individuos fallecidos por cirrosis hepática alcohólica (7, 8), describimos acúmulos heterogéneos de gránulos secretorios, de distintos tamaños, distribuidos irregularmente en todo el citoplasma de las células acinares, a diferencia de las glándulas serosas de von Ebner donde los gránulos eran más pequeños, homogéneos y de localización preferentemente en la región apical. Asimismo fueron muy evidentes las alteraciones a nivel del epitelio del sistema ductal. Los conductos estriados exhibían un epitelio de apariencia pseudoestratificada, con núcleos alargados de cromatina densa, junto a otros redondeados de cromatina laxa. En los conductos excretores se destacó el agrandamiento del calibre ductal, éstasis de material secretorio con células descamadas y una atrofia epitelial inmunohistoquimicamente heterogénea para las citoqueratinas.
La mayoría de los estudios histopatológicos referidos a la sialosis de parótida se han efectuado en muestras provenientes de autopsias humanas, donde los cambios estructurales descritos corresponden a la etapa terminal de esta patología, siendo muy escasos los que utilizaron biopsias (11). Con el propósito de establecer posibles diferencias histopatológicas en los estadíos iniciales y terminales de la sialosis alcohólica, en el presente trabajo se analizaron y compararon las modificaciones estructurales y ultraestructurales de glándulas parótidas, tanto en biopsias de alcohólicos crónicos con cirrosis hepática, como en autopsias de individuos fallecidos por cirrosis hepática alcohólica.
MATERIALES Y METODOS
]]> El estudio se realizó utilizando material biópsico de los archivos del Departamento de Patología de la Universidad de Valencia (España) y muestras de autopsias provenientes del Instituto Médico Forense de la Provincia de Córdoba (Argentina).Se usaron 12 biopsias de glándulas parótidas procedentes de pacientes con diagnóstico clínico y anatomopatológico de cirrosis hepática de etiología alcohólica, con signos clínicos de hipertrofia glandular parotídea no inflamatoria. Se trataba de ocho varones y cuatro mujeres entre 35 a 74 años de edad. Parte del material biópsico fue fijada en formol a pH 7 e incluida en parafina para los estudios con microscopía óptica; otra parte fue fijada en glutaraldehído, postfijada en ácido ósmico e incluida en resina acrílica (Epon) para el estudio con microscopía electrónica. Se realizaron cortes semifinos teñidos con azul de toluidina, para control con microscopio óptico y selección de las áreas más representativas. Los cortes ultrafinos fueron contrastados con acetato de uranilo y citrato de plomo y el análisis ultraestructural se realizó mediante un microscopio electrónico de trasmisión (Jeol JEM 1010).
Se utilizó como control una porción de glándula normal, procedente de una parótida extirpada por indicación oncológica a una paciente de 60 años, la cual fue fijada de forma inmediata y procesada de manera similar.
Para el estudio comparativo se utilizaron 6 muestras de parótidas fijadas en formol a pH 7, procedentes de autopsias de individuos de 35 a 65 años de edad, fallecidos por cirrosis hepática alcohólica. Este material se procesó para su inclusión en parafina y posterior realización de técnicas de coloración H/E, PAS y Azul de Toluidina pH 3,8. A partir de los bloques de parafina previamente seleccionados mediante la observación de los preparados histológicos, se obtuvieron pequeñas porciones de parótida que se reutilizaron para el estudio con microscopía electrónica, realizando desparafinización, re-inclusión en resina plástica y demás pasos del procesamiento indicado.
RESULTADOS
Estudio de las biopsias parotídeas:
La microscopía óptica mostró la organización estructural de las glándulas en general bien conservada. La mayor parte de los lobulillos estaban constituídos por acinos serosos típicos, sin embargo en ciertas áreas se evidenciaron signos de hipertrofia acinar, con grandes células repletas de gránulos secretorios ampliamente distribuidos por todo el citoplasma. Los cortes semifinos permitieron distinguir pequeñas gotas lipídicas intracitoplasmáticas en las células del parénquima, especialmente a nivel acinar (Fig. 1).
Fig. 1. Parénquima glandular que muestra infiltración grasa así como tabiques
interlobulillares y conductos excretores ( H-E 40X) ]]>
Glandular parenchyma showing adipose infiltration as well as interlobular
walls and excretory ducts (H-E 40X).
En todas las glándulas estudiadas se observaron, en mayor o menor medida, células acinares de apariencia mucosa. Histoquímicamente el contenido de esas células presentó reacción positiva con PAS y leve metacromasia con Azul de Toluidina.
El sistema ductal estaba bien desarrollado, en algunos casos se identificó éstasis de material secretorio en el lumen de los conductos estriados y excretores.
El estroma presentaba una moderada infiltración grasa, representada por grandes adipocitos, y también existían focos linfocíticos aislados.
A nivel ultraestructural se observaron notorias modificaciones en el parénquima respecto a la normalidad, particularmente en las células acinares. Estas en general se caracterizaron por la acumulación de gránulos intracitoplasmáticos de diversa tipología en cuanto a forma, tamaño y electrodensidad (Fig. 2).
Fig. 2. Imagen ultraestructural en donde observamos la conservación general
de la arquitectura de los acinos parotídeos y la existencia de adipocitos entre ]]>
ellos (800X).
Ultrastructural image showing the general conservation of the
structure of the parotid acini and the existence of adipocytes between them (800X).
Las células de los acinos serosos típicos mostraban su citoplasma cargado de gránulos electrodensos, de contorno circular o poliédrico debido a su agrupamiento, ocupando la totalidad del citoplasma, incluso la región basal donde el retículo endoplásmico aparecía bien desarrollado (Fig. 3 a).También en algunos acinos se identificaron gránulos con aspecto de grandes vesículas pálidas y con un centro de mayor electrodensidad. Asimismo se observó un tercer tipo de gránulos más grandes con contenido electrolúcido finamente fibrilar, con tendencia a coalescer y cuya apariencia era semejante a vesículas de tipo mucoso (Fig. 3b). En algunas muestras, ciertos acinos estaban totalmente constituídos por células de estas características.
Fig. 3. A- Gránulos secretores de carácter seroso, ocupando la mayor parte del
citoplasma celular (1500x) B-Gránulos secretores de baja electrodensidad
compatibles con mucosecreción (1500X).
A Serosa type secretory granules, occupying the greater part of the cellular ]]>
cytoplasm (1500X) B - Secretory granules of low electrodensity compatible
with mucosecretion (1500X).
Respecto al resto de las organelas se destacó la presencia de amplias cisternas del Golgi así como de lisosomas.
Se encontraron además células acinares que exhibían núcleos de contorno irregular, con distinto grado de contenido heterocromático, mientras que otras células mostraban evidencias de alteración estructural, con núcleos picnóticos o en degeneración y citoplasma de mayor electrodensidad, con cisternas del retículo endoplásmico dilatadas y escasa o nula cantidad de gránulos.
Las inclusiones de lípidos, dispuestas en distintas regiones del citoplasma, se observaron prácticamente en la totalidad de las células acinares, identificándose acinos cuyas células estaban totalmente ocupadas por gotas lipídicas (Fig. 4).
Fig. 4. Acumulo intracitoplásmico en una célula secretora de vacuolas de grasa
(3000X).
Intracytoplasmic accumulation in the adipose vacuoles of a secretory cell ]]>
(3000X).
Entre las células acinares eran frecuentes los canalículos intercelulares extensos, con abundantes interdigitaciones. En algunos acinos eran particularmente llamativas las uniones desmosómicas en cremallera.
En la región basal de ciertos acinos se distinguieron células de aspecto indiferenciado, unidas por desmosomas a las células acinares vecinas, que se caracterizaron por su citoplasma más claro y escaso, con pocos orgánulos y sin gránulos de secreción. No se encontraron en ellas figuras mitóticas. En las áreas basales, tanto de los acinos como del inicio del sistema ductal, se destacaron por su notable grado de desarrollo las células mioepiteliales.
En algunas regiones glandulares existían acinos pequeños con aspecto infuncional de tipo atrófico. Asimismo de forma aislada se observaron células con evidente transformación oncocítica.
En los ductos estriados se destacó la alternancia de células claras y oscuras, con núcleos atípicos, heterocromáticos, de contornos irregulares, ubicados a diferentes alturas.
Estas células contenían abundantes mitocondrias y algunas presentaban grandes cuerpos lisosomales heterogéneos, así como inclusiones lipídicas.
Las células de los conductos intercalares exhibían también algunas gotitas lipídicas.
El aspecto del estroma era normal en algunas regiones, apareciendo en otras un ligero edema, más llamativo en el área periacinar, además de cierto grado de fibrosis e infiltración grasa.
Estudio del material procedente de autopsias:
]]> A nivel de microscopía óptica la glándula parótida presentaba acinos con acumulación de gránulos atípicos en cuanto a su tamaño y localización. Algunos sectores exhibían acinos de aspecto mucoso.El epitelio de los ductos estriados mostraba una evidente heterogeneidad nuclear y pseudoestratificación (Fig. 4), mientras que en los conductos excretores se observaba una disposición epitelial biestratificada con moderada atrofia y acumulación de material secretorio en su amplia luz. En el estroma existía una moderada infiltración grasa y un leve edema periacinar.
El material analizado tras reinclusión para microscopía electrónica, mostró notables semejanzas con el material procedente de las biopsias, aunque con defectos de fijación debido a la utilización inicial de formol y al procesado previo de inclusión en parafina.
En las celulas acinares se encontraron acúmulos de gránulos electrodensos de distinto tamaño y dispuestos al azar por todo el citoplasma (Fig. 5). En ciertas áreas coexistían células glandulares cargadas de gránulos de baja electrodensidad, compatibles con material mucoso.
Fig. 5. Fotografía de campo del parénquima de una glándula parotídea procedente
de autopsia y reincluida para estudio ultraestructural. En ella observamos la
coexistencia en vecindad de secreción serosa, de alta densidad, y mucosa
(800X). En detalle una típica célula serosa (1200X).
Photograph of the parenchymal field of a parotid gland from an autopsy, ]]>
re-embedded for ultrastructural study. In this photo we can see the coexistence in
proximity of high-density serosa secretion and mucosa (800X) In detail, a typical
serosa cell (1200X).
Las principales similitudes estructurales y ultraestructurales en biopsias y autopsias de parótida alcohólica, se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Similitudes Estructurales y Ultraestructurales de la Parótida Alcohólica en Biopsias y Autopsias.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
La existencia de un incremento de tamaño en las glándulas salivares de origen no inflamatorio ni neoplásico, ha sido ampliamente estudiado y discutido tanto en relación a su patogenia estructural, como a la terminología a utilizar: sialosis o sialoadenosis. En este trabajo empleamos el término de sialosis para referirnos a esta patología, en concordancia con lo señalado por Marco et al. (12).
]]> El hallazgo de sialosis parotídea en nuestros pacientes cirróticos alcohólicos, fue coherente con lo descrito por otros autores en cuanto a la edad de aparición, cincuenta años promedio, y a su distribución por igual en ambos sexos (18). Se ha sugerido que el tamaño de la parotidomegalia sería proporcional a la cantidad de consumo de alcohol (19).Las alteraciones ultraestructurales observadas a nivel del parénquima glandular en el material de biopsias, fueron comparables a las modificaciones estructurales encontradas previamente en las glándulas parótidas provenientes de autopsias de alcohólicos crónicos (7, 8), particularmente en lo que se refiere a acumulación de gránulos intracitoplasmáticos de forma y tamaño diverso, de distinta electrodensidad y ocupando en general la totalidad del citoplasma. Estos hallazgos se diferenciaron de lo citado por Gorlin y Goldman (19), quienes describen que los gránulos sólo se observan en las fases iniciales de esta patología y postulan que la acumulación se produciría por una alteración de la membrana, que inhibe la exocitosis. Por otra parte Neville (3) al igual que otros autores (6, 18) sugieren que el acúmulo de gránulos intracitoplasmáticos tendría lugar por una deficiencia funcional de la inervación autónoma de la glándula.
Con respecto a la existencia de acinos aislados de tipo mucoso que encontramos tanto en las fases preliminares como finales de la hepatopatía cirrótica, coincide con lo descrito por Rodrigo et al. (11) en biopsias de parótida, quienes opinan que se produciría una transformación mucosa de esta glándula serosa pura en los pacientes con diagnóstico de cirrosis hepática. Gorlin y Goldman (19) citan que en biopsias de parótida con sialosis cirrótica las células acinares presentan citoplasmas "de claridad casi acuosa", característica que consideran como típica en esta variedad de patología.
Los hallazgos de dilataciones del sistema Golgiano y el acúmulo de lisosomas en las celulas acinares de biopsias de parótidas de alcohólicos, son compatibles con las descripciones de Tirapelli (16) en animales de experimentación, de la misma manera que las uniones desmosómicas en cremallera y las dilataciones del espacio intercelular a modo de canalículos con interdigitaciones. Las células acinares con evidentes muestras de alteración morfofuncional, así como los oncocitos en acinos y conductos pequeños, también han sido mencionados por Banderas et al. en parótidas de ratas sometidas al efecto del etanol (20).
Por otra parte, los estadíos iniciales de la esteatosis hepática alcohólica se caracterizan por la presencia de inclusiones lipídicas en los hepatocitos, donde la acumulación de lípidos se produce por un trastorno del metabolismo de los ácidos grasos y de la liberación de lipoproteínas debido a una interferencia con la síntesis proteica por efecto del alcohol. La esteatosis hepática y la hepatitis alcohólica aguda o persistente, a menudo coexisten con la cirrosis (21). En este sentido, consideramos que el alcohol o sus metabolitos habrían provocado la formación de inclusiones lipídicas en las células acinares y ductales, observadas al MO y MET en las biopsias de parótida alcohólica, coincidiendo con lo señalado por Rodrigo et al. (11).
A diferencia de otros autores (11) que no encontraron alteraciones en el sistema ductal de las parótidas de pacientes cirróticos alcohólicos, observamos modificaciones en los conductos estriados de biopsias y autopsias, evidenciados a nivel de la microscopía electrónica y óptica, respectivamente. Además, estas muestras se caracterizaron principalmente por presentar conductos excretores muy dilatados y con éstasis de material secretorio.
Scott et al. (10) en sus estudios estructurales sobre glándulas salivares de pacientes cirróticos, no detectaron agrandamiento glandular ni hipertrofia acinar, a pesar de encontrar abundante infiltración adiposa en el estroma. Por el contrario, otros autores (1, 3, 22) citan que los acinos de las parótidas de alcohólicos están aumentados por la hipertrofia e incremento de la función acinar.
De acuerdo a nuestros resultados, el principal responsable del aumento de tamaño glandular sería la notable dilatación del lúmen del sistema ductal y no el leve edema intersticial ni la mínima hipertrofia acinar encontrada. Tampoco se encontraron evidencias de procesos inflamatorios que pudieran justificar la hipertrofia parotidea .
Las modificaciones morfológicas en la parótida de alcohólicos crónicos podrían extrapolarse a la porción serosa de las glándulas salivales menores, ya que éstas muestran alteraciones en grado diverso, incluyendo cambios en la actividad transcripcional de sus células acinares y ductales, en los individuos fallecidos por cirrosis hepática alcohólica (7, 8, 23).
Estos hallazgos ponen de manifiesto que:
]]> *Las alteraciones estructurales y ultraestructurales a nivel acinar y ductal están presentes en las glándulas parótidas de alcohólicos crónicos aún antes de la etapa terminal de cirrosis hepática alcohólica.*El aspecto mucoso de algunas áreas de las parótidas a nivel ultraestructural, explicaría la heterogeneidad tintorial e histoquímica de las muestras observadas con microscopia óptica, y evidenciaría alteraciones morfofuncionales de las glándulas.
*Las modificaciones ultraestructurales nucleares de forma, tamaño y aspecto cromático de las células ductales, se corresponderían con los cambios estructurales observados previamente en parótidas de individuos fallecidos por cirrosis alcohólica.
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