Francisco Javier Kolenc Fusé (1)
(1) Asistente de la Cátedra de Bioquímica y Biofísica. Facultad de Odontología. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay
Asistente de la Cátedra de Fisiología General y Buco-Cérvico-Facial. Facultad de Odontología. Universidad Católica del Uruguay
Recibido: 1-06-2003 Aceptado: 22-10-2003
| Kolenc-Fusé FJ. Agenesias dentarias: en busca de las alteraciones gené ticas responsables de la falta de desarrollo. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2004;9:385-95. © Medicina Oral S. L. C.I.F. B 96689336 - ISSN 1698-4447 |
RESUMEN
]]> En conjunto, las agenesias dentarias son la malformación cráneofacial más frecuente. Su prevalencia alcanza el 20% en la dentición permanente, y su expresión puede variar desde la ausencia de una sola pieza, generalmente un tercer molar, hasta la de toda la dentición. En la pasada década, los estudios de ligamiento genético y biología molecular han permitido identificar algunas mutaciones responsables de distintos patrones de agenesias dentarias sindrómicas y no sindrómicas. Dichas mutaciones se encuentran en genes clave para el desarrollo de la dentición, como los que codifican a los factores de transcripción MSX1, PAX9 y PITX2, la proteína de señalización EDA y su receptor EDAR. Los estudios que están en curso podrían derivar en nuevas clasificaciones que relacionen los fenotipos observados con el defecto genético subyacente. De esta manera, se posibilitaría un diagnóstico previo a la aparición del defecto somático, que técnicas como la terapia génica o la ingeniería de tejidos y órganos, podrían llegar a solucionar.Palabras clave: Agenesias dentarias, hipodoncia, oligodoncia, PAX9, MSX1.
INTRODUCCIÓN
La dentición de los mamíferos es un sistema segmentado, constituido por una serie de elementos homólogos, de estructura similar pero diferentes en forma y tamaño (1). Es análoga a la columna vertebral, en la que una estructura modular se repite con modificaciones para constituir un sistema complejo. En este tipo de sistema, alguna de las unidades puede estar ausente por falta de desarrollo, y nos encontramos frente a una agenesia. El desarrollo de las piezas dentarias es el resultado de un complejo proceso, en el cual interacciones recíprocas y secuenciales entre células epiteliales y mesenquimáticas (2) regulan actividades celulares -como la proliferación, condensación, adhesión, migración, diferenciación y secreción- que dan lugar a la formación de un órgano dentario funcional. A grandes rasgos, se distinguen tres etapas en la organogénesis: a) la iniciación, en la cual un conjunto de células reciben e interpretan información posicional para iniciar la formación de un órgano en el lugar y momento correctos; b) la morfogénesis, durante la cual las células construyen el rudimento de un órgano, y c) la diferenciación, en la que las células forman las estructuras específicas de ese órgano (3). El avance realizado en los últimos años en el conocimiento de los aspectos moleculares de la odontogénesis (2-5) permite afirmar que el desarrollo de la dentición está bajo un estricto control genético, que determina las posiciones, número y formas de las diferentes piezas dentarias (6). La mayor parte de los estudios se han realizado con ratones, que son el principal modelo utilizado por los biólogos para investigar el desarrollo en los mamíferos. Los escasos conocimientos directos de las bases moleculares de la odontogénesis humana derivan del estudio de la patología. Se han identificado más de doscientos genes que participan en la odontogénesis (7). Las proteínas codificadas por éstos pueden actuar de muchas maneras, siendo algunas de las más importantes para el desarrollo los factores de transcripción, las moléculas de señalización, los receptores para éstas y las moléculas de la matriz extracelular. Las alteraciones en cualquiera de estas proteínas podrían producir, consecuentemente, alteraciones en la odontogénesis. Cuanto antes cumplen estas moléculas su función en la organogénesis, más grave puede ser la malformación que produce su alteración. Una alteración en una proteína necesaria en las etapas de iniciación o morfogénesis temprana puede producir una agenesia. Muchas proteínas tienen funciones diferentes, tanto en las distintas etapas de la organogénesis como en la formación de distintas piezas dentarias o en el desarrollo de las denticiones primaria y permanente. Así, se podría explicar la asociación de varias anomalías dentarias como las agenesias con retrasos en la erupción y alteraciones en el tamaño, la forma y posición de las otras piezas dentarias (6, 8-11).
La más común de las anomalías del desarrollo dentario es la agenesia de al menos una pieza (12). La ausencia de hasta cinco piezas se denomina hipodoncia; la de seis o más piezas, oligodoncia (13); y la falta de desarrollo de toda la dentición, anodoncia. La prevalencia de las agenesias en la dentición permanente varía entre 1,6% y 9,6%, según la población estudiada, llegando a 20% si se incluyen los terceros molares (12). En la dentición temporaria la prevalencia es menor -se ha calculado entre 0,5% y 0,9%- (12). Las piezas que se encuentran ausentes con mayor frecuencia son los terceros molares, seguidos por los incisivos laterales superiores o segundos premolares inferiores (12).
Las agenesias dentarias pueden presentarse aisladas -como la única alteración fenotípica de un individuo-, o ser parte de un síndrome -al estar asociadas con otras alteraciones-. Las agenesias no sindrómicas pueden ser esporádicas o familiares, y poseen diversas formas de herencia mendeliana: autosómica dominante, autosómica recesiva, y ligada al cromosoma X (12). La penetrancia se ha considerado tradicionalmente como incompleta pero elevada. Si bien -como se verá al analizar los casos particulares-, para cada defecto genético se puede definir un fenotipo característico, la expresividad de las distintas formas es típicamente muy variable, con un amplio rango de piezas ausentes. Algunos autores consideran las alteraciones en la forma -por ejemplo, la reducción en el tamaño mesiodistal o los dientes con forma de grano de arroz- como parte de la expresión variable del gen afectado. Como causa de esta variabilidad, se ha postulado el efecto de genes moduladores (14) o de factores epigenéticos. Debe tenerse presente que estas moléculas, en general, tienen su actividad regulada por la interacción con otras proteínas, que pueden ser tejido-específicas, y de las cuales se pueden encontrar distintas variantes alélicas normales, las que, al interactuar, pueden producir los diferentes fenotipos. Muchos de los genes que participan en el desarrollo dentario también tienen importantes funciones en el desarrollo de otros órganos; esto explica la presencia de agenesias dentarias en por lo menos 45 síndromes (15) , siendo los más comunes las displasias ectodérmicas.
AGENESIAS DENTARIAS NO SINDROMICAS
Oligodoncia por ausencia de molares. MIM 604625.
Esta forma de oligodoncia autosómica dominante se caracteriza por la agenesia de la mayoría de los molares permanentes y puede incluir eventualmente a otras piezas como segundos premolares e incisivos centrales inferiores (16-19). El fenotipo de los casos descritos se resume en las figuras 1 y 2. En las formas más graves pueden faltar molares en la dentición primaria (17, 19). Los dientes presentes pueden presentar reducción en el tamaño mesiodistal o ser incisivos con forma de grano de arroz. Se han identificado varias mutaciones (Tabla 1) en el gen PAX9, en 14q12-q13, en las personas afectadas por esta forma de oligodoncia. Las mutaciones implicarían pérdida de función y producirían el fenotipo por haploinsuficiencia (17, 19). El fenotipo más grave descrito hasta el momento se debe a la deleción heterocigota del locus de PAX9 (19); lo que confirmaría el mecanismo de haploinsuficiencia y podría indicar que en las otras mutaciones -de sentido equivocado o con pérdida de sentido- las proteínas podrían retener parte de su actividad biológica.
Hipodoncia con ausencia de segundos premolares y terceros molares. MIM 106600.
Los trabajos de Vastardis (22) fructificaron en 1996 con la identificación de la causa genética para este tipo de hipodoncia hereditaria no sindrómica de herencia autosómica dominante. Se caracteriza por la agenesia de segundos premolares y terceros molares, aunque también pueden estar ausentes otras piezas. En una familia holandesa, tres de los 11 miembros afectados y uno de los no afectados presentaban, además, fisura palatina (23). En otra familia (24) los dientes presentes eran de menor tamaño, los segundos molares superiores carecían de la cúspide distolingual y los primeros molares inferiores carecían de la cúspide distovestibular. El fenotipo de los casos descritos se resume en las figuras 3 y 4. Las mutaciones responsables (Tabla 2) se encontraron en el gen MSX1, en 4p16.1. La expresión de este gen se observa en el mesénquima odontogénico desde muy temprano (7). Los ratones Msx1 -/- presentan fisura del paladar secundario, agenesia de todos los dientes -cuyo desarrollo se detiene en estado de brote- y defectos en el cráneo, mandíbula y oído medio (25). Los genes MSX codifican factores de transcripción con homeodominio que participan en las distintas etapas del desarrollo -en el diseño, morfogénesis e histogénesis-, y funcionan como represores de la transcripción (25). Se expresan en células indiferenciadas multipotenciales que están proliferando o muriendo, confieren información posicional y regulan la señalización epitelio-mesénquima en el desarroll cráneofacial (25).
Se ha demostrado que MSX1 inhibe la diferenciación celular al mantener elevados los niveles de la ciclina D1 y la actividad de Cdk4, necesarios para evitar la salida del ciclo celular y mantener a las células con capacidad de responder a los factores proliferativos (26). Las mutaciones con pérdida de función permitirían a las células diferenciarse tempranamente y dejar de proliferar, con la consiguiente falla en la morfogénesis (26). La mutación identificada por Vastardis et al. (22) implica una sustitución de un residuo clave en el homeodominio y produce una proteína menos estable, con poca o nula capacidad de unirse al ADN y que pierde su función biológica (27); por lo cual el mecanismo de patogenicidad sería la haploinsuficiencia. Una mutación identificada fuera del homeodominio (24) indicaría la importancia de la región N-terminal para la interacción de MSX1 con otras proteínas necesarias para la transcripción. La selectividad para producir su efecto en determinadas piezas dentarias puede explicarse: por una distinta sensibilidad a la concentración de la proteína en los tejidos de las distintas piezas en desarrollo (27); por la cronología de la expresión del gen y del desarrollo de las distintas piezas -en combinación con la presencia o ausencia de redundancia con otros genes durante la morfogénesis dentaria (14) -; o por mecanismos genéticos de la odontogénesis no necesariamente idénticos en los distintos grupos dentarios en los primates.
Deficiencia He-Zhao. MIM 604625.
Esta afección fue descrita en una familia del noroeste de China, en la que, de 328 miembros estudiados, 52 -pertenecientes a 6 generaciones- estaban afectados (28). La herencia es autosómica dominante, con una penetrancia estimada de 88%, y de expresividad muy variable. La dentición primaria es normal. El número de piezas permanentes ausentes es muy variable; implica principalmente a los terceros molares, segundos premolares e incisivos laterales superiores y puede alcanzar a toda la dentición. El gen responsable ha sido mapeado a una región de 5.5cM en 10q11.2 (29), en la cual existen varios genes. Los principales candidatos son: Dkk-1, que codifica una proteína antagonista de la señalización por Wnt; PRKG1B, que produce una proteinquinasa cGMP-dependiente; y un conjunto de factores de transcripción de dedos de zinc KOX (29). Actualmente, se están desarrollando estudios de secuenciación para detectar mutaciones en estos genes.
Hipodoncia con ausencia de incisivos y premolares (IPH, Incisor-premolar hypodontia). MIM 150400.
Es la forma más común de hipodoncia hereditaria. Un equipo de trabajo finlandés estudia su base genética desde hace casi una década (6, 30). El promedio de piezas ausentes entre los afectados es 2,3. Las piezas ausentes con mayor frecuencia son los segundos premolares inferiores (47%), segundos premolares superiores (30%), incisivos laterales superiores (17%) e incisivos centrales inferiores (4,2%) -los terceros molares fueron excluidos del estudio-. La dentición primaria no está afectada. La penetrancia calculada es de 97%, y su herencia es autosómica dominante. Los autores consideran a los dientes con coronas con forma de grano de arroz como parte de la variabilidad en la expresividad; varias anomalías de la dentición aparecen asociadas a esta forma de hipodoncia: caninos superiores ectópicos desplazados hacia palatino, premolares rotados, y taurodontismo (6). Todavía no se ha podido encontrar la causa de esta afección, aunque se han descartado mutaciones en MSX1, MSX2, EGF, EGFR y FGF-3 (30, 31) -todos con participación demostrada en el desarrollo dentario (7) -.
Hipodoncia autosómica recesiva. MIM 602639.
]]> Ahmad et al. (32) describieron esta afección de expresividad variable en una familia con alta consanguinidad en Pakistán. La hipodoncia aparece asociada a un incompleto desarrollo de casi todas las piezas dentarias, a la malformación de las coronas, a la falta de desarrollo radicular, a la hipoplasia del esmalte y a una falla en la erupción. El gen responsable se ha mapeado en 16q12.1, pero todavía no se ha identificado.Hipodoncia autosómica recesiva con ausencia de incisivos inferiores (RIH, Recessive incisor hypodontia).
Pirinen et al. (11) caracterizaron esta afección en individuos de 34 familias finlandesas. Se caracteriza por la ausencia de varios incisivos inferiores y de incisivos laterales superiores permanentes; y en menor medida, afecta a todas las piezas, principalmente a los segundos premolares. En la mitad de los pacientes, las piezas caducas correspondientes tampoco se habían desarrollado o tenían forma de grano de arroz. Aparece asociada a otras anomalías, como taurodontismo, retrasos en la erupción, y atopías. Los autores consideran que esta afección podría ser la misma anteriormente descrita por otros en varios países. Su alta prevalencia en Finlandia se debería al aislamiento genético de la población de este país, que posee un conjunto de unos 40 desórdenes genéticos característicos, principalmente de herencia recesiva.
AGENESIAS DENTARIAS SINDROMICAS
El hecho de que numerosos genes que participan en el desarrollo dentario sean necesarios también para el desarrollo de otros órganos, hace que las agenesias dentarias aparezcan asociadas a otras alteraciones en numerosos síndromes. Se destacarán aquí tres de ellos cuyas bases moleculares se establecieron recientemente.
Displasia ectodérmica anhidrótica (DEA). MIM 305100.
Las displasias ectodérmicas son un conjunto de aproximadamente 150 afecciones que incluyen alteraciones de al menos dos de las estructuras derivadas del ectodermo -como el pelo, la piel, las uñas y los dientes (33) -. La displasia ectodérmica anhidrótica se caracteriza por hipohidrosis, hipotricosis e hipodoncia. Se observa una oligodoncia grave en la dentición temporaria y permanente. Los dientes presentes suelen ser coniformes. Puede haber taurodontismo. La herencia está ligada al cromosoma X, por lo que afecta principalmente a los hombres, aunque las mujeres heterocigotas también presentan alteraciones (34). Las mutaciones puntuales, deleciones o translocaciones que afectan al gen ED1 (=EDA), en Xq12-q13.1, producen la enfermedad (35, 36). ED1 codifica a la ectodisplasina-A, una proteína de 391 aminoácidos perteneciente a la familia de ligandos del TNF (factor de necrosis tumoral). Ésta posee un dominio citoplasmático, uno transmembrana y otro extracelular. Dentro de éste se encuentran: una región con una secuencia repetitiva Gly-x-y característica del colágeno que permite la trimerización; varias regiones altamente conservadas en la familia del TNF; y una secuencia para la escisión proteolítica por la furina (36). Esta escisión le permitiría actuar a distancia como una señal difusible. Se expresa en el desarrollo de los folículos pilosos, glándulas sudoríparas y dientes, y es importante en la señalización epitelio-mesénquima. Se han encontrado mutaciones en el gen de su receptor DL (=EDAR), en 2q11-q13, que producen formas de DEA autosómicas recesivas o dominantes con un fenotipo indistinguible de la forma ligada al cromosoma X (37). La señalización EDA/EDAR activa el factor de transcripción NF-kappaB mediante el complejo de la IKK (IkappaB quinasa) (38). En los ratones, el homólogo de ED1 (Ta) se expresa durante la odontogénesis en el epitelio oral y en el epitelio externo del órgano del esmalte; mientras que el homólogo de DL (Dl) lo hace primero en el epitelio oral y luego se restringe al nudo del esmalte -centro de señalización que controla la proliferación y apoptosis, y dirige el desarrollo de las cúspides- (39). En los ratones con mutaciones en Ta, el nudo del esmalte posee un menor tamaño y la expresión de los genes marcadores característicos (Shh, Fgf-4, Bmp-4 y Wnt10b) necesaria para la señalización es débil (39). En cambio, las mutaciones en Dl producen fallas en el desarrollo del nudo, apareciendo como una banda de células desorganizadas, aunque manteniendo su actividad señalizadora (39). Estos datos muestran la importancia de la vía de señalización en la que participan estas moléculas para la organización del nudo del esmalte como centro de señalización y su función en la morfogénesis dentaria, principalmente del patrón cuspídeo.
Síndrome Witkop "de dientes y uñas". MIM 189500.
Es también una displasia ectodérmica, caracterizada por hipodoncia u oligodoncia y por disgenesia ungueal. Los dientes presentes pueden ser coniformes, con raíces cortas o molares taurodontiformes. Puede afectar a la dentición primaria. La herencia es autosómica dominante. Las uñas son hipoplásicas y con forma de cuchara, principalmente las de los pies (14, 34). La expresividad es muy variable. Se ha identificado una mutación con pérdida de sentido en el homeobox de MSX1 (4p16.1) como responsable de este desorden (14). La proteína producida a partir del alelo mutado estaría truncada, carente de toda su región C terminal y de las hélices II y III del homeodominio -necesarias para la estabilidad y la unión al ADN-. Esto determinaría la pérdida de función de la proteína, lo que permite proponer la haploinsuficiencia como mecanismo de la patogenia (14). Estudios realizados en ratones han demostrado la necesidad de la expresión de Msx1 en el mesénquima para el desarrollo normal de las uñas y de los dientes (14, 40); lo que indicaría una función o mecanismo común de este factor de transcripción en el desarrollo de ambas estructuras. El fenotipo dentario es más grave en este síndrome que en las otras mutaciones que afectan a MSX1 y producen agenesias no sindrómicas (figuras 3 y 4), aunque el patrón es coincidente y evidencia la selectividad de la función de MSX1 en la odontogénesis humana.
Síndrome Rieger Tipo 1. MIM 180500.
]]> Se caracteriza por hipodoncia, malformación de la cámara anterior de los ojos y anomalías umbilicales. El tercio medio de la cara, incluyendo la premaxila, está poco desarrollado. Hay agenesia de los incisivos superiores temporarios y permanentes, y de los segundos premolares superiores. Las piezas inferiores anteriores suelen ser coniformes, y puede haber fisura palatina. La herencia es autosómica dominante, con penetrancia casi completa y expresividad variable (34). Las mutaciones responsables de esta malformación se encontraron en el gen PITX2 (=RIEG1), en 4q25-q26, que codifica a un factor de transcripción con homeodominio, relacionado con bicoid (41). La expresión de PITX2 es uno de los primeros marcadores del desarrollo dentario durante la iniciación (2), previo a cualquier manifestación morfológica. Se observa en el epitelio oral en las áreas odontogénicas, en el mesénquima periocular y en la zona umbilical (41). La señalización por Wnt induce la expresión de PITX2. Éste, junto con otros cofactores específicos de determinados tipos celulares y actuando sinergísticamente con las vías de señalización activadas por factores de crecimiento, promueve la proliferación celular al regular la expresión de varios genes que controlan el ciclo celular en G1, como la ciclina D2 (42). PITX2 también aumenta la expresión de DLX2 -otro factor de transcripción importante en el desarrollo dentario-, uniéndose a su promotor (43). Las mutaciones responsables del síndrome implicarían pérdida de función de la proteína derivada de ese alelo y el mecanismo de la patogénesis sería la haploinsuficiencia (43).CONCLUSIONES
El descubrimiento de los genes que participan en los programas de desarrollo dentario y la identificación de mutaciones que producen malformaciones cráneofaciales, nos permite empezar a comprender la etiología y la patogenia de estas afecciones. Las agenesias dentarias son un carácter complejo, con una expresividad variable y que aparecen asociadas a otras alteraciones de la dentición. Las mutaciones encontradas hasta ahora pueden explicar sólo un pequeño porcentaje de la prevalencia observada (44). El hecho de que mutaciones en un solo gen, como se observa en MSX1, puedan producir agenesias aisladas o una forma sindrómica como extensión del fenotipo, permite suponer que el descubrimiento del defecto génico responsable de los síndromes que incluyen anormalidades dentarias llevaría a identificar genes que expliquen las formas aisladas (44).
El hallazgo de que las mutaciones en determinados genes afectan selectivamente el desarrollo de ciertas piezas dentarias, sustenta las conclusiones desprendidas de los estudios con ratones modificados genéticamente, de que habría mecanismos genéticos básicos diferentes para distintos grupos dentarios. Estos datos apoyarían la existencia del código de homeoboxes odontogénico postulado por Sharpe (45), equivalente al que existe para la especificación de los huesos de los miembros (46).
Nuevas técnicas permiten ya realizar diagnósticos tempranos de mutaciones que implican un riesgo de desarrollar enfermedades de base genética. La combinación de los estudios genéticos y clínicos podría, en el futuro, permitir elaborar clasificaciones satisfactorias de estas anomalías que combinasen los fenotipos con los defectos genéticos subyacentes. Esto traería nuevas posibilidades de diagnóstico temprano y previsión del tratamiento ortopédico/ortodóncico, quirúrgico o protésico. Los avances en la ingeniería de órganos y tejidos y la terapia génica podrían llegar incluso a permitir la implantación de gérmenes de cultivo o a subsanar el defecto genético tempranamente y permitir un desarrollo normal (47).
Es necesario destacar la importancia del registro de casos por parte de los clínicos para el desarrollo de futuras investigaciones. El estudio apropiado de las agenesias dentarias familiares hereditarias y esporádicas es imprescindible para seguir descubriendo mutaciones en genes responsables de estas anomalías. Frente a la presencia de agenesias dentarias, debería consultarse y estudiarse la existencia de la anomalía en los otros miembros de la familia; y previo a cualquier tratamiento quirúrgico u ortodóncico, debería registrarse el caso con una completa historia clínica que permitiera caracterizar el fenotipo -incluyendo ortopantomografías y modelos-. Es necesario caracterizar no sólo las agenesias, sino también cualquier alteración -de tamaño, forma, posición, erupción o estructural- de las piezas presentes; así como la búsqueda de alteraciones en otros órganos y sistemas. Los métodos actuales permiten obtener ADN para estudios moleculares con métodos no invasivos -como un simple raspado de la mucosa oral-, presentando mínimas molestias para el paciente. Será mediante la conjunción de los estudios clínicos y los moleculares que, acertadamente, podremos avanzar en el conocimiento de las causas de estas alteraciones.
AGRADECIMIENTOS
El autor agradece a Mariana Juambeletz, Claudio Martínez Debat y Enrique Zinemanas por la revisión del manuscrito en sus distintas versiones y las valiosas sugerencias y correcciones; a Natalia Acevedo y Gabriela Duarte, quienes realizaron aportes que mejoraron el texto; a Clare Rymer, por su apoyo en la hemeroteca de la Facultad de Odontología de la UDELAR; a Elizabeth Lettier por corregir la versión inglesa del texto; y a un conjunto de orientales dispersos por el mundo que aportaron valiosos artículos sin los cuales esta revisión no hubiera sido posibles.
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