Vicenç Esteller Martínez ⁽¹⁾, Jordi Paredes García ⁽²⁾, Eduard Valmaseda Castellón ⁽³⁾, Leonardo Berini Aytés ⁽⁴⁾, 
Cosme Gay-Escoda ⁽⁵⁾

(1) Odontólogo. Residente del Máster de Cirugía e Implantología Bucal. Facultad de Odontología de la Universidad de Barcelona
(2) Médico-estomatólogo. Profesor del Máster de Cirugía e Implantología Bucal. Facultad de Odontología de la Universidad de Barcelona
(3) Odontólogo. Profesor Asociado de Patología Quirúrgica Bucal y Maxilofacial. Profesor del Máster de Cirugía e Implantología Bucal.
Facultad de Odontología de la Universidad de Barcelona
(4) Profesor Titular de Patología Quirúrgica Bucal y Maxilofacial. Subdirector del Máster de Cirugía e Implantología Bucal. Facultad de Odontología de la Universidad de Barcelona
(5) Catedrático de Patología Quirúrgica Bucal y Maxilofacial. Director del Máster de Cirugía e Implantología Bucal. 
Facultad de Odontología de la Universidad de Barcelona. Cirujano Maxilofacial del Centro Médico Teknon. Barcelona. España

Recibido: 8-12-2003 Aceptado: 23-05-2004

RESUMEN

-Objetivo: En este estudio evaluamos la eficacia analgésica del diclofenaco sódico en comparación con el ibuprofeno, después de la extracción quirúrgica de un tercer molar inferior incluido.
-Diseño de estudio: Los pacientes que participaron en el estudio fueron distribuidos de forma aleatoria en dos grupos. Uno fue el grupo ibuprofeno y el otro el grupo diclofenaco. La intervención practicada fue la extracción quirúrgica de un tercer molar inferior cuya dificultad fue determinada en función del grado de inclusión en todos los pacientes. Las variables registradas fueron la intensidad del dolor y la necesidad de medicación de rescate durante un periodo de una semana. Los registros se realizaron una vez al día a la misma hora y registrados en un cuaderno por parte del paciente.
-Resultados: Un total de 81 pacientes (87.1%) fueron incluidos en el estudio. Los valores fueron similares en las primeras 48 horas postoperatorias, pero a partir del tercer día existió una tendencia del grupo diclofenaco a mostrar valores de dolor superiores, aunque sin llegar a existir diferencias estadísticamente significativas (p>0.05). Esta tendencia a presentar mayor dolor durante el periodo postoperatorio en el grupo diclofenaco también se vio reflejada en el requerimiento del analgésico de rescate y en el número de comprimidos empleados. ]]> -Conclusiones: No se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la eficacia analgésica del diclofenaco sódico respecto al ibuprofeno, aunque sí pudo observarse una mayor tendencia hacia la necesidad de más medicación suplementaria durante los 2 primeros días del postoperatorio en el grupo diclofenaco pero sin adquirir significación estadística (p>0.05).

Palabras clave: Diclofenaco sódico, ibuprofeno, analgésico-antiinflamatorio, extracción quirúrgica de terceros molares.

INTRODUCCIÓN

La frecuencia de la patología inducida por el tercer molar inferior incluido es muy elevada debido a unas condiciones embriológicas y anatómicas singulares. Esta patología produce una clínica específica que suele indicar su extracción (1-4). En el periodo postoperatorio normalmente aparecen dolor, trismo e inflamación como complicaciones más frecuentes (5,6). Por este motivo, el fármaco ideal a emplear después de la extracción quirúrgica de un tercer molar inferior incluido debería aliviar el dolor, reducir la inflamación y el trismo, promover la curación y no tener efectos secundarios indeseables (7).

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) han demostrado ser efectivos para el tratamiento del dolor postoperatorio leve y moderado (8), y con frecuencia se emplean en combinación con opioides para el tratamiento del dolor más severo (9,10). La mayoría de los AINEs actúan primariamente inhibiendo la enzima ciclooxigenasa, previniendo la síntesis local de prostaglandinas (11). La mayoría de AINEs empleados actualmente inhiben el efecto de las dos isoformas de la enzima, aunque el efecto sobre la COX-1 se considera como responsable de los efectos secundarios desagradables de este tipo de fármacos. Se ha llegado a pensar en que estos fármacos pueden incluso tener un efecto a nivel central, tal y como reflejan los trabajos de Jurna y Brune (12).

Algunos de los requerimientos de un modelo de dolor adecuado para este tipo de ensayos clínicos incluyen que se consiga previamente un nivel de dolor base suficiente, un efecto placebo bajo, una población de estudio homogénea y una buena colaboración por parte del paciente. En este sentido, el modelo de dolor dental incorpora muchas de estas condiciones (13). Por este motivo, el dolor postextracción quirúrgica de los terceros molares inferiores incluidos ha sido ampliamente utilizado para la evaluación de la eficacia analgésica y antiinflamatoria de muchos fármacos. Una de las razones principales que explican este amplio uso del modelo de dolor dental es el desarrollo predecible de dolor e inflamación en un grupo de pacientes jóvenes, sin patología sistémica, en los que estaba indicada la extracción quirúrgica de los terceros molares inferiores incluidos (14).

Se ha demostrado que la cirugía del tercer molar inferior incluido causa niveles de dolor más elevados que cualquier otro tipo de procedimiento quirúrgico bucal (7). La extracción quirúrgica de los terceros molares inferiores causa un dolor postoperatorio con un pico de intensidad máxima después de las 6 horas (15) y un nivel de dolor que es suficientemente alto para distinguir una diferente eficacia entre analgésicos (13).

El objetivo de estos ensayos clínicos es determinar la eficacia en el alivio del dolor, describir las características farmacocinéticas y farmacodinámicas y establecer la aparición de efectos secundarios debidos a la medicación (13). Las variables de eficacia a considerar en este sentido son la intensidad y alivio de dolor, la estimación del total de analgesia, el pico de analgesia y el inicio y la duración del efecto (16). Uno de los fármacos más frecuentemente empleados es el ibuprofeno, actualmente utilizado como control positivo en la mayor parte de este tipo de ensayos clínicos. Debido a la gran cantidad de analgésicos-antiinflamatorios disponibles en el mercado y las dudas razonables en cuanto a la elección de un grupo farmacológico concreto para ser administrado después de la extracción quirúrgica de los terceros molares, hemos iniciado una serie de estudios en los que queremos comparar la eficacia de diferentes principios activos respecto al ibuprofeno.

El diclofenaco sódico es un AINE bien conocido que ha sido empleado durante muchos años en Reumatología, puesto que parece ofrecer una combinación de eficacia y buena tolerancia (17). Se ha observado que después de la extracción quirúrgica del tercer molar, el diclofenaco sódico se comporta como un fármaco efectivo en el control del dolor y la inflamación, además de tener buena tolerancia (17). Estudios a doble ciego frente a placebo han demostrado que el diclofenaco tiene un efecto analgésico dosis-dependiente (18) y se ha comprobado que su efecto se basa en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (19), aunque se admite la hipótesis de que éste no es el único mecanismo de acción ya que intervienen concentraciones elevadas de beta-endorfinas en el plasma (20). En este estudio evaluamos la eficacia analgésica del diclofenaco sódico en comparación con el ibuprofeno, después de la extracción quirúrgica de un tercer molar inferior incluido, en nuestro Servicio de Cirugía Bucal en la Clínica Odontológica de la Universidad de Barcelona.

PACIENTES Y MÉTODO ]]>
Se elaboró un protocolo para efectuar un ensayo clínico en fase IV prospectivo controlado, randomizado y a doble ciego, en el que se hizo la extracción quirúrgica de un tercer molar inferior incluido en cada paciente, y siempre bajo autorización y consentimiento informado del paciente. Todas las intervenciones quirúrgicas fueron efectuadas por tres cirujanos de igual experiencia durante el periodo de tiempo comprendido entre marzo de 2000 y abril de 2001, en el Máster de Cirugía e Implantología Bucal de la Universidad de Barcelona. Los controles postoperatorios fueron llevados a cabo por un examinador independiente. Todos los terceros molares inferiores fueron extraídos bajo anestesia local con articaína al 4% y 1:100.000 de adrenalina (Articaína-Inibsa®) y mediante una técnica estandarizada (21). El tiempo de intervención se registró desde la incisión de la mucosa hasta el último punto de sutura.

Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los dos grupos de estudio mediante una tabla de permutaciones aleatorias de 10 elementos. Los grupos de estudio en este caso fueron: 1) grupo control tratado con ibuprofeno, 2) grupo experimental tratado con diclofenaco sódico.

Criterios de inclusión:

· Edad: comprendida entre 18 y 40 años.
· Grado de inclusión dentaria entre 5 y 7 según las escalas de Pell-Gregory y Winter (figuras 1 y 2) (22).
· Ausencia de patología sistémica.
· Ausencia de clínica local con relación a la inclusión del tercer molar.
· Capacidad intelectual para rellenar adecuadamente los cuestionarios.

· Exceder de 45 minutos en el tiempo de intervención.
· Incumplimiento de la prescripción de la medicación por parte del paciente.
· No acudir a los controles postoperatorios.
· Pacientes con patología sistémica.
· Pacientes con discrasias sanguíneas o alteraciones de la hemostasia.
· Mujeres embarazadas.
· Pacientes consumidores de drogas de abuso.
· Paciente que hubiese tomado algún fármaco en las 24 horas previas.

· Antibiótico: Amoxicilina 750 mg cada 8 horas durante 4 días.
· Analgésico-antiinflamatorio:

-Ibuprofeno 600 mg cada 8 horas durante 4 días
-Diclofenaco sódico 50mg cada 8 horas durante 4 días.

· Analgésico de rescate: Paracetamol/Codeína 325/15 mg, 2 comprimidos cuando sea necesario.
· Antiséptico: Clorhexidina 0.12% en colutorio 3 veces al día durante 7 días.

Las variables de estudio registradas fueron:

· La intensidad del dolor. Los pacientes debían consignar la intensidad del dolor experimentado mediante una escala analógica visual de 100 mm. Los extremos eran ‘ausencia de dolor’ y ‘máximo dolor imaginable’. La anotación debía hacerse por la tarde-noche durante los siguientes 7 días después de la intervención quirúrgica, entre las 9 y las 11 de la noche.

· Necesidad de medicación de rescate. Cada día se le pidió al paciente que si había requerido la toma de medicación de rescate, anotara la cantidad de comprimidos.

Se llevaron a cabo unos controles postoperatorios a las 48 horas y a los 7 días. Estos controles fueron efectuados por un examinador independiente y convenientemente calibrado que no estaba relacionado con el estudio. En el control a las 48 horas, además de constatar la normal evolución del postoperatorio o la presencia de algún tipo de complicación, se reforzaron las instrucciones en cuanto a la toma de medicación. El control a los 7 días se hizo con motivo de la retirada de los puntos de sutura y la entrega por parte del paciente de la documentación del estudio.

Todos los datos recogidos fueron analizados mediante el paquete estadístico SPSS-versión 10 para Windows (licencia UB). Se aplicaron las pruebas de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk para determinar la normalidad en la distribución de las variables. Para la comparación de medias del dolor registrado se practicó la prueba de ANOVA de medidas repetidas y se fijó el nivel de significación en el 95%.

RESULTADOS

Se intervinieron un total de 93 pacientes, siendo excluidos 12 por alguno de los motivos anteriormente mencionados. Finalmente, un total de 81 pacientes (87.1%) fueron incluidos en el estudio. El rango de edad de los pacientes en los dos grupos de estudio osciló entre los 18 y los 35 años, con una edad media de 23.2 años (SD ± 3.9), situándose la distribución por sexos en un 58.4% de mujeres y un 41.6% de hombres. Entre ambos grupos la proporción de hombres y mujeres fue la misma. Las variables de edad, peso y tiempo de intervención quirúrgica fueron similares en los dos grupos. Asimismo también fueron similares las medias de dificultad quirúrgica de la extracción en ambos grupos de estudio, estableciéndose entre 5 y 7 en las escalas de Pell-Gregory y Winter.

Respecto a la distribución de los pacientes válidos en función del fármaco administrado fue la siguiente: a 40 pacientes (49.4%) se les prescribió diclofenaco sódico, y a 41 pacientes (50.6%) ibuprofeno.

Sin embargo, las pruebas de normalidad (test de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk) ya detectaron que existían irregularidades en cuanto a la normal distribución de esta variable en cada uno de los grupos y para cada día. Los valores son similares en las primeras 48 horas postoperatorias, pero a partir del tercer día existe una tendencia del grupo diclofenaco a mostrar valores de dolor superiores, aunque sin llegar a ser diferencias estadísticamente significativas (p>0.05), según los resultados del test de ANOVA para medidas repetidas.

Esta tendencia a presentar mayor dolor durante el periodo postoperatorio en el grupo diclofenaco también se ve reflejada en el requerimiento del analgésico de rescate y en el número de comprimidos empleados. Así, sobre todo en las primeras 48 horas, la necesidad de medicación de rescate fue mayor para el grupo diclofenaco pero sin llegar a presentar diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo ibuprofeno. En el primer día del postoperatorio, hubo mayor número de pacientes que requirieron analgesia de rescate que los que no la necesitaron en el grupo diclofenaco.

Sólo un paciente del grupo diclofenaco necesitó de 6 comprimidos al día durante los dos primeros días. El resto de los pacientes ingirieron de 2 a 4 comprimidos al día durante los 7 días que duró el estudio. Y aunque en el grupo diclofenaco se apreció una tendencia a un mayor requerimiento de medicación de rescate, no se pudieron demostrar diferencias estadísticamente significativas (p>0.05).

DISCUSIÓN

Uno de los problemas a los que nos enfrentamos a la hora de evaluar la eficacia analgésica y antiinflamatoria de un determinado fármaco es la posología con la que éste debe ser administrado. En este sentido es especialmente controvertido el hecho de iniciar la administración de forma preoperatoria. Existe una tendencia actual a empezar el tratamiento de forma más precoz que en el pasado, y esto es debido a que se ha demostrado que es posible prevenir el dolor postoperatorio casi por completo efectuando una premedicación analgésica (23). La administración profiláctica de analgésicos ha sido empleada en ensayos clínicos para evaluar el dolor postoperatorio, la inflamación y la apertura bucal (24-26). En nuestro caso, al tratarse de un estudio en el que se hicieron extracciones quirúrgicas que comportan un cierto grado de ostectomía debido al grado de inclusión, es presumible que ningún paciente tenga un postoperatorio sin dolor. De ahí que la administración de la medicación se hiciera en cierto modo de forma profiláctica, antes de la instauración del dolor, y sobre todo por motivos éticos.

Otro factor importante a tener en cuenta es el periodo de evaluación. Con el desarrollo de los analgésicos de larga duración se han requerido periodos de observación largos en estudios de dosis únicas (27).

La severidad del dolor después de la extracción quirúrgica de los terceros molares inferiores no parece estar relacionada con el tipo de incisión, la cantidad de ostectomía o el requerir odontosección, aunque hay trabajos que determinan que la sutura de la herida sí parece influir en la aparición del dolor (28), y se discute que el sexo del paciente es el único factor con tendencia a ser estadísticamente significativo (29). Esto está en concordancia con los resultados obtenidos por otros estudios que demostraron que las mujeres referían mayor dolor en las VAS después de la cirugía del tercer molar (30,31). No obstante, estos resultados difieren considerablemente de los obtenidos por Hansson y cols.(32). Vemos como la influencia del sexo del paciente en los niveles de dolor postoperatorio es controvertido pero parece lógico que el mayor nivel de ansiedad demostrado por las mujeres que se someten a la cirugía del tercer molar pueden tener alguna influencia en el curso postoperatorio (33). En nuestro caso, el 58.4% de los pacientes fueron mujeres y el 41.6% fueron hombres, el análisis estadístico no reveló diferencias intra e intergrupo significativas entre ambos sexos en cuanto a la consignación del dolor postoperatorio (p>0.05).

Hay pocos estudios que hayan analizado y comparado la eficacia analgésica del diclofenaco sódico. El pico plasmático del diclofenaco se produce de 1.5 a 2 horas después de la administración oral (34,35). Se ha observado que después de la extracción quirúrgica del tercer molar incluido, el diclofenaco sódico se comporta como un fármaco efectivo en el control del dolor y la inflamación, además de tener buena tolerancia (17). El diclofenaco, además de inhibir la síntesis de prostaglandinas en los tejidos periféricos, interactúa con mecanismos de síntesis de óxido nítrico y opioides endógenos en el sistema nervioso central (36,37). Breivik y cols. demostraron que cuando se combinó el diclofenaco con el acetaminofeno (INN, paracetamol) con o sin codeína, se obtuvo un mejor y más prolongado control del dolor, así como menores efectos secundarios, respecto a la administración de diclofenaco sólo o de acetaminofeno con o sin codeína (38). Esto es sólo comprensible si se acepta que el diclofenaco y el paracetamol tienen diferentes mecanismos de acción en los terminales nociceptivos y a diversos niveles neuroanatómicos. El problema más importante de los AINEs empleados para el control del dolor postoperatorio es la disminución de la función renal y las posibles complicaciones de la hemostasia (39). Además, el diclofenaco, así como otros AINEs, inhibe la producción de TXA2, disminuye la adhesividad plaquetaria e incrementa el sangrado, como ya se ha mencionado en la introducción (40,41).

En la actualidad, la mayor parte de los ensayos clínicos efectuados para comparar la eficacia analgésica de diferentes fármacos, emplean como fármaco de referencia el ibuprofeno por su capacidad analgésica y su buena tolerancia, además de estar casi exento de complicaciones o efectos secundarios cuando se emplean después de la cirugía del tercer molar (42-47). En nuestro estudio no se incluyó un grupo placebo porque, además de no cumplir con los criterios estrictamente éticos, ya ha sido comprobada con anterioridad la eficacia del diclofenaco (48) y del ibuprofeno (49,50) con respecto al placebo en un modelo de dolor dental. Las formulaciones galénicas solubles del ibuprofeno proporcionan una instauración de la analgesia de forma más rápida en comparación con las formulaciones sólidas (50).

Diversos estudios han demostrado que el efecto analgésico del ibuprofeno no se incrementa con dosis por encima de los 400 mg, probablemente debido a un efecto techo de la analgesia (42,52). En otro trabajo de evaluación de la respuesta analgésica dosis-dependiente del ibuprofeno (53) se determinó que el uso del ibuprofeno a bajas dosis no fue suficiente para controlar el dolor postoperatorio, siendo preferible la dosis de 400 mg por la larga duración del periodo analgésico obtenido (49,54). Aún así, no se ha demostrado una relación significativa entre la eficacia analgésica del ibuprofeno y las variables farmacocinéticas del fármaco (absorción, distribución, metabolización y excreción) (54), pese a que otros trabajos han encontrado una correlación entre la intensidad del dolor y concentraciones plasmáticas de ibuprofeno después de dosis únicas de 400, 600 y 800 mg (52). Se ha comprobado además que el ibuprofeno se encuentra como una mezcla racémica de enantiómeros R(-) y S(+); se ha estimado que entre el 52 y 63% de las formas R(-) sufren una inversión estereoespecífica hacia la forma S(+) (55,56), creyéndose que la actividad antiinflamatoria y analgésica del ibuprofeno es un fenómeno exclusivo del enantiómero S(+) (57).

En los trabajos de Nørholt (13) y Nørholt y cols. (58) se pretendía determinar si la eficacia analgésica del ibuprofeno podía ser evaluada mediante el estudio del trismo, la fuerza de la masticación y la algometría de presión. Estos trabajos concluían que estas medidas funcionales están relacionadas con la eficacia analgésica del ibuprofeno. Sin embargo, y como ya comenta Mehlish (59) en la discusión del artículo, se inicia el estudio con la hipótesis sesgada que es el dolor el que causa la impotencia funcional, cuando lo más lógico sería pensar que la impotencia funcional se produce como una respuesta fisiológica normal a un traumatismo (59).

Por tanto se puede decir que 400 mg de ibuprofeno son suficientes para el control del dolor postoperatorio después de la cirugía del tercer molar incluido. Cuando se hicieron comparaciones estadísticas para determinar la eficacia analgésica entre dos fármacos, esta dosis resultó ser más eficaz que 150 mg de aceclofenaco en estudios de dosis única (60). En nuestro estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la intensidad del dolor entre 50 mg de diclofenaco sódico y 600 mg de ibuprofeno, aunque el grupo diclofenaco presentó una mayor tendencia a tomar medicación suplementaria durante los 2 primeros días.

Debido a la pobre relación dosis-respuesta para los AINEs, un aumento de la dosis por encima de la recomendada producirá poco incremento de la actividad analgésica, y sin embargo, elevará la incidencia de efectos secundarios adversos. Esta limitación de los analgésicos y las combinaciones disponibles generan un dilema terapéutico, pues deberemos administrar una dosis subóptima a fin de evitar los posibles efectos secundarios que puedan aparecer. Lo que se hace tradicionalmente para superar este tipo de limitaciones es combinar la dosis terapéutica de un AINE con una dosis mínima de opioide que proporciona una analgesia añadida pero sin un incremento en la incidencia de efectos secundarios. Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas cuando se añaden 15 mg de codeína a 200 mg de ibuprofeno (61), o al suplementar 20 mg de codeína a 300 mg de ibuprofeno (62). No obstante, cuando se añadieron 60 mg de codeína a 400 mg de ibuprofeno, aunque se constató un fracaso en el control del dolor con la dosis inicial, hubo una tendencia a obtener una mayor analgesia durante los 3 días posteriores, con un incremento modesto de los efectos secundarios (63). La combinación de 10 mg de oxicodona con 400 mg de ibuprofeno produjo una analgesia añadida pero únicamente en las etapas más tempranas del postoperatorio, cuando los enantiómeros R(-) están sufriendo la estereoconversión hacia los S(+); la diferencia no fue detectable después de las 3 primeras horas posteriores a la intervención quirúrgica (64). Debe remarcarse que este efecto analgésico añadido se obtuvo a expensas de un alto índice de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central (somnolencia y vómitos). Para evitar esto, se propone la obtención de una analgesia preventiva en el modelo de cirugía del tercer molar incluido. Además, también se puede obtener un efecto añadido con el empleo de una anestésico local de larga duración como la etidocaína o la bupivacaína (65).

Aunque este modelo de dolor dental es apropiado para ensayos clínicos como los referenciados, estos estudios no tienen en cuenta la gran variabilidad que existe entre los pacientes en cuanto a su respuesta al procedimiento quirúrgico, a los efectos analgésicos del fármaco y a su sensibilidad para los efectos secundarios. En la mayoría de los estudios, la vía de administración más común es la vía oral a dosis fijas y, por tanto, la dosis exacta en mg/kg varía en función del índice de masa corporal (IMC). También pueden contribuir diferencias farmacocinéticas en la variabilidad de la respuesta.

CONCLUSIONES

No se demostraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la eficacia analgésica del diclofenaco sódico respecto al ibuprofeno, aunque sí pudo observarse una mayor tendencia hacia la necesidad de más medicación suplementaria durante los 2 primeros días del postoperatorio en el grupo diclofenaco aunque sin adquirir significación estadística (p>0.05).

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