Enfermedad de Adamantiades-Behçet: Un proceso enigmático 
con manifestaciones orales

Asier Eguia ¹, Mariana Villarroel ², Rafael Martínez-Conde ¹, María Ángeles Echebarría ¹, 
José Manuel Aguirre ¹

(1) Medicina Bucal. Unidad de Patología Oral y Maxilofacial. Departamento de Estomatología.  ]]> Universidad del País Vaso / EHU
(2) Instituto de Investigaciones Odontológicas. Universidad Central de Venezuela

Dirección para correspondencia

La enfermedad de Adamantiades-Behçet es una vasculitis multisistémica crónica, potencialmente capaz de afectar a cualquier órgano o sistema del cuerpo humano y en la que la aparición repetida de úlceras orales es una de sus principales expresiones clínicas. La EAB es una patología de carácter universal, con una prevalencia variable en función de la población estudiada y que muestra una curiosa distribución geográfica. A pesar de ser un proceso conocido desde la antigüedad, su etiopatogenia en la que probablemente se hayan implicados factores genéticos, microbiológicos e inmunológicos, continua siendo enigmática. Su amplio espectro de manifestaciones clínicas orales, genitales, cutáneas, oculares, neurológicas, vasculares y gastrointestinales y su impredecible evolución con periodos de exacerbación y de remisión son dos de los aspectos más representativos de esta patología. El complejo tratamiento de la EAB requiere una estrecha cooperación multidisciplinar dado su carácter multisistémico. Gracias a ello y al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos su pronóstico ha mejorado sensiblemente con respecto a décadas pasadas. En esta revisión analizamos los principales aspectos etiopatogénicos, clínicos y terapéuticos de esta enfermedad.

Palabras clave: Enfermedad de Adamantiades-Behçet, enfermedad de Behçet, úlceras orales, aftas, vasculitis.

La enfermedad de Adamantiades-Behçet (EAB) es un proceso multisistémico, de etiología desconocida, cuyo mecanismo patogénico puede ser una disregulación inmunitaria en la que la vasculitis es su principal expresión (1,2). Las ulceras orales recurrentes son la manifestación clínica más frecuente de esta patología. No obstante, la vasculitis que la caracteriza es potencialmente capaz de afectar a prácticamente todos los órganos y sistemas del organismo, por consiguiente los rasgos de esta patología pueden ser múltiples, variados y diferentes en cada paciente (1-3).

Aunque reconocida por primera vez por Hipócrates en el siglo V a.C., no existen referencias sobre esta enfermedad hasta 1931, cuando el oftalmólogo griego Benedict Adamantiades realizó la primera descripción clínica (1,4). Posteriormente y de forma independiente, en 1937, fue el dermatólogo turco Hulusi Behçet quien realizó una descripción completa de la enfermedad y definió su clínica con la clásica triada "ulceración oral, genital y lesiones oculares" (1,4). Diversas investigaciones posteriores permitieron asociar a su espectro clínico las lesiones cutáneas, articulares, digestivas, vasculares y neurológicas.

En memoria a su contribución, algunos autores (4) consideran más correcto nombrar a este proceso "enfermedad de Adamantiades-Behçet", que sólo "enfermedad de Behçet". También es controvertido el si se debe denominar "enfermedad" o "síndrome", ya que para unos posee la suficiente entidad clínica como para denominarlo "enfermedad", aunque para otros, el desconocimiento de su etiología y su gran variabilidad clínica aconsejan denominarlo "síndrome" (1,2).

Epidemiología

La EAB es una patología de carácter universal, aunque muestra una curiosa distribución geográfica. Su prevalencia es elevada en el sudeste asiático (2-20/100.000), los países mediterráneos y en los países por los que transcurría la "ruta de la seda" (13-370/100.000). Es especialmente frecuente en Japón (13-30/100.000), Turquía (80-300/100.000) y Corea del Sur, mientras que su prevalencia es baja en los países Europeos no Mediterráneos y en los Estados Unidos (0,1-7,5 casos/100.000) (5-8). Aunque ciertos grupos étnicos han mostrado una mayor predisposición, existe controversia sobre si se encuentra relacionada con el área geográfica o con caracteres raciales (5-8). La EAB afecta por igual a hombres y mujeres, salvo en algunos países de Oriente Medio como Irán, Turquía, Líbano, Irak, Jordania, Israel o Egipto, donde estudios sobre amplios grupos poblacionales han revelado una mayor prevalencia entre los varones (1.5-5:1) (5-8).

Etiopatogenia

La etiología exacta de la EAB es aún desconocida y difiere del patrón característico de las enfermedades autoinmunes. La existencia de casos familiares documentados, su estrecha relación con determinados genes y su caprichosa distribución geográfica denotan la importancia de un componente genético o ambiental en su etiopatogenia (1,10). No obstante, dado que no sigue un patrón de herencia mendeliana, que la prevalencia de casos familiares es baja (1-18%) y que no se ha encontrado una alteración genética exclusiva, no se puede atribuir su etiología únicamente a factores genéticos (1,10).

Se ha demostrado la estrecha relación de esta patología con el gen del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) HLA-B51, especialmente en pacientes de Japón, Oriente Medio y de la cuenca Mediterránea. Su presencia es más común en varones y también se ha asociado a síntomas oculares (1-3). Otros genes del CMH que han demostrado una estrecha relación con esta condición son el HLA-B27, ligado a la existencia de lesiones articulares y el HLA-B12, asociado a la presencia de manifestaciones mucocutáneas (1-3). En la actualidad se desarrollan múltiples investigaciones en la búsqueda de nuevos factores o marcadores genéticos tratando de conocer su implicación en la EAB como los genes HLA-DRw8, HLA-B15 o MIC-A, o moléculas de adhesión como las variantes del ICAM-1, las cuales podrían estar relacionadas con la vasculitis que se origina en este proceso (11-15).

Desde las primeras descripciones de esta enfermedad se especuló con la posible implicación de agentes infecciosos en su etiología, sobre todo apoyándose en su distribución geográfica. Curiosamente, incluso Behçet en su publicación original, apuntaba un origen vírico de la enfermedad debido al aspecto clínico de las lesiones orales y genitales (16). Diversos estudios (1-3), han tratado de comprobar la existencia de una implicación vírica, especialmente de la familia de los virus herpes, o bacteriana, especialmente de algunos tipos de estreptococos, sin obtener resultados concluyentes. Diferentes autores (1-3,14,15) han identificado ADN de virus herpes simple tipo I en linfocitos y monocitos en sangre y/o anticuerpos séricos en una mayor proporción que en la población general. Sin embargo, la proporción de pacientes con serología positiva, y con material genético viral en las biopsias de las lesiones no fue estadísticamente significativa. Los resultados de ciertos estudios in vitro (1-3,14,15) han hecho especular con la posibilidad de que una cierta hipersensibilidad a determinadas cepas de Streptococcus sanguis podría jugar un papel relevante en la patogénesis de la enfermedad. Incluso el hecho de que la manifestación más común de la enfermedad sean las lesiones orales, podría no ser casual y estar de algún modo en relación con los estreptococos bucales. Por el momento, la falta de evidencias concluyentes impide estimar la relevancia de los agentes infecciosos en la etiopatogenia de la EAB.

Otra pieza en el rompecabezas que constituye la etiopatogenia de la EAB, son las alteraciones inmunológicas que frecuentemente se observan en estos pacientes. Hasta un 50% de pacientes muestran un aumento de inmunocomplejos circulantes durante los periodos de exacerbación de la enfermedad (1-3,10). Algunos estudios (10,14,15) han observado, durante las fases activas de la enfermedad, una disminución del ratio linfocitos CD4/CD8 por aumento de linfocitos CD8, una actividad disminuida de la actividad de células natural killer (NK) o un aumento de los niveles de interleuquina IL-2, IL-10 o factor de necrosis tumoral TNFRγ. También se ha podido apreciar aumento de la concentración de linfocitos T γδ capaces de secretar linfoquinas y desarrollar actividad citolítica (10,14,15). Algunas de las sustancias producidas por los linfocitos T, podrían jugar un papel importante en las aftas orales, como el Factor de Crecimiento Fibroblástico FGF-7 que estimula y acelera la proliferación fibroblástica, y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), que parece jugar un papel fundamental en la génesis de las lesiones orales (10-12).

En ausencia de un consenso generalizado sobre su etiopatogenia, debemos considerar por el momento que la EAB es una condición de etiología multifactorial, que no puede ser clasificada aisladamente como una enfermedad hereditaria, infecciosa, o autoinmune.

Clínica

1) Lesiones orales: Están presentes en el 95-100 % de los pacientes (1-3), clínicamente son indistinguibles de las ulceras de la Estomatitis Aftosa Recurrente (EAR). Como en la EAR, las úlceras orales se clasifican en: menores (< 1 cm.), mayores (> 1 cm.) y herpetiformes (1-3 mm) (1,17) (Figura 1). Apenas se ha podido constatar diferencias clínicas entre las lesiones orales en la EAR y en la EAB. No obstante, se indica una cierta tendencia a padecer un mayor número de lesiones y en localizaciones poco habituales (17). Tanto la capacidad de los traumatismos de desencadenar nuevas lesiones como el paradójico efecto protector del tabaco, hipotéticamente basado en la hiperqueratinización que produce, son características comunes contrastadas en ambos procesos (17,18). Las lesiones orales constituyen en muchas ocasiones la primera manifestación de la EAB y en gran parte de los pacientes transcurre entre 1 y 3 años entre la aparición de lesiones orales y el despliegue de su amplio abanico clínico (17,18).

2) Lesiones genitales: Son menos frecuentes que las anteriores (60-80%) y se presentan en forma de ulceras similares a las orales (1-3). Pueden aparecer en cualquier zona del territorio genital, siendo la localización más común el escroto en los varones y los labios mayores y menores en las mujeres. Son dolorosas y pueden provocar problemas para caminar y sentarse y en ocasiones disuria. La evolución de las úlceras genitales puede verse complicada por sobreinfección, cuyo riesgo aumenta cuanto mayor sea el tamaño y la profundidad (1-3,19).

3) Lesiones cutáneas: La EAB provoca la aparición de lesiones cutáneas hasta en el 80% de los pacientes, siendo las lesiones más frecuentes las del tipo eritema nudoso (40-50%) y las lesiones papulo-pustulosas o acneiformes (60-70%) (20). Las lesiones tipo eritema nudoso son más frecuentes en las extremidades inferiores, generalmente no llegan a ulcerarse y pueden dejar un área hiperpigmentada. Histológicamente se corresponden con una vasculitis focal de pequeños vasos (20). Las lesiones pápulo-pustulares o acneiformes pueden aparecer en cualquier localización y son similares morfológicamente a las de la adolescencia. Histológicamente, junto a la vasculitis de pequeños vasos, se aprecia un infiltrado inflamatorio con neutrófilos y necrosis fibrinoide (20).

4) Lesiones oculares: Se pueden evidenciar en un 20 a 50% de pacientes con EAB (1-3). Habitualmente no es un signo que aparezca en el inicio de la enfermedad, sino tras 2 o 3 años. Las manifestaciones pueden ser muy variadas; desde las más leves como uveitis o conjuntivitis, cuando son aisladas, hasta vasculitis y atrofia retiniana, glaucoma, cataratas o desprendimiento de retina (17,21) (Figura 2). La severidad de las manifestaciones oculares es variable y generalmente bilateral, observándose pérdida de visión en una cuarta parte de los pacientes e incluso ceguera (21).

5) Lesiones articulares: Hasta en el 45-50% de pacientes con EAB se puede apreciar una artritis no deformante, monoarticular u oligoarticular, que cursa en episodios de varios días o semanas, afectando principalmente a las articulaciones de las extremidades (1-3,17).

6) Lesiones neurológicas: Son apreciables en un 5-20% de pacientes y pueden afectar al cerebro, meninges y médula espinal (22). Clínicamente se manifiestan como alteraciones emocionales, sensoriales, hemiparesias, parestesias, afectación de pares craneales e incluso desordenes psiquiátricos. El líquido cefalorraquideo puede ser normal o mostrar una elevación de la presión, así como un aumento de la concentración de neutrófilos, linfocitos o proteínas (17,22).

7) Lesiones vasculares: En esencia, todas las lesiones asociadas a la EAB son consecuencia directa o indirecta de una vasculitis, que puede producirse en todo tipo de vasos sanguíneos; venosos o arteriales, profundos o superficiales, si bien, es más común en los de pequeño calibre (23). Se ha descrito una mayor tendencia a la trombosis tanto superficial como profunda, especialmente en las extremidades inferiores. Afortunadamente las complicaciones como el embolismo pulmonar son poco comunes. Este hecho ha generado controversia con respecto a la necesidad de emplear una terapia anticoagulante preventiva en la EAB (17,23).En los pacientes con EAB, el riesgo de formación de aneurismas arteriales y de oclusión arterial es también más elevado que en pacientes sanos. Su aparición en arterias de gran calibre, aunque infrecuente, puede acarrear graves consecuencias (23).

9) Otras lesiones: Existen otras numerosas alteraciones que se han descrito en estos pacientes y cuya incidencia es menor que las anteriormente citadas. Las más frecuentes han sido las complicaciones cardiacas (pericarditis, trombosis coronaria, prolapso valvular), renales (proteinuria, hematuria o glomerulonefritis) y pulmonares y pleurales (17-23).

Diagnóstico

El diagnóstico de la EAB continua siendo difícil en algunas ocasiones; ya que en ausencia de una prueba diagnóstica concluyente que permita confirmar un diagnóstico de presunción, este debe realizarse en base a la clínica (1-3). La gran relevancia que en la antigüedad se otorgaba al "Test de patergia", que mide la reacción que se produce 24 o 48 horas después de una punción intradérmica en el antebrazo (positivo si el nódulo eritematoso o la pústula que se forma es mayor de 2 mm), ha decaído conforme se ha demostrado que hasta en el 50% puede ser negativo (24).

Con el fin de unificar criterios de inclusión y de homogeneizar los grupos de estudio, diversos grupos han establecido diferentes clasificaciones. De ellas, la que quizá goce de una mayor aceptación entre la Comunidad Científica Internacional es la establecida en 1990 por el Grupo de Estudio Internacional para la Enfermedad de Behçet (25). En esta clasificación es condición imprescindible para el diagnóstico la existencia de 3 episodios de aftas orales, ya sean menores, mayores o herpetiformes, dentro de un periodo de 12 meses, y además deben existir en la historia clínica, 2 de entre las 4 siguientes manifestaciones: ulceras genitales de repetición, lesiones oculares, lesiones cutáneas o Test de patergia positivo (25) (Tabla I). La utilidad de estos criterios es mayor en el campo de la investigación que en la práctica diaria, ya que existen pacientes que sin cumplir completamente estos criterios de inclusión, presentan una clínica que coherentemente debería diagnosticarse como EAB. Esto ocurre por ejemplo en algunos casos, en los que no existen o no aparecen con la suficiente periodicidad lesiones orales y sin embargo existen otros múltiples signos y síntomas significativos (24).

Como en cualquier otra patología, o más aún dada la ausencia de pruebas diagnósticas concluyentes, es indispensable realizar una exhaustiva, completa y correcta historia clínica del paciente para poder establecer un correcto diagnóstico diferencial con otros procesos y poder llegar a un diagnóstico final acertado. Dependiendo del tipo de manifestaciones clínicas que se presenten en cada paciente, el diagnóstico diferencial debe realizarse con distintas patologías como: la Estomatitis aftosa recurrente, la Aftosis recurrente oral y genital (Aftosis bipolar de Neumann), el síndrome de Reiter, la sarcoidosis, la esclerosis múltiple, el síndrome de Steven-Johnson, el síndrome PFAPA, el Síndrome MAGIC, la enfermedad de Crohn o la enfermedad celiaca.

Tratamiento

En lo que refiere al tratamiento de las lesiones orales, se emplea básicamente la misma terapéutica que se emplea en los pacientes con EAR, optando en los casos más leves por tratamientos tópicos y reservando los tratamientos sistémicos para los casos más graves (28,29). Dentro de la terapéutica tópica, los esteroides han sido clásicamente la principal arma en el tratamiento de las úlceras orales. La triamcinolona (0,05-0,5%), la fluocinolona (0,05-0,1 %), el clobetasol (0,05-0,1%) y la betametasona (0,1%) permiten reducir considerablemente la sintomatología y duración de las lesiones, aunque no evitan las recurrencias (26-29). La utilidad de otros fármacos utilizados tópicamente como anestésicos, analgésicos, antisépticos o productos cicatrizantes es limitada, por lo que en algunos casos solo se emplean como complemento de otros agentes, bien sólos o dentro de diferentes formulaciones magistrales (28,29).

En caso de lesiones orales severas, se emplean fármacos por vía sistémica, integrando su uso dentro del protocolo terapéutico general y tras sopesar detenidamente la relación riesgo-beneficio que su uso supone. El empleo de fármacos con potentes efectos inmunomoduladores como la talidomida, tacrolimus, azatioprina, azelastina o metotrexate permiten conseguir una reducción del número de lesiones, del dolor, de la duración de los brotes y un aumento del periodo de latencia. Sin embargo el empleo de estos medicamentos puede acompañarse de importantes efectos secundarios como teratogenicidad, trastornos digestivos severos, hematológicos, etc, por lo que durante su uso el paciente debe ser monitorizado y las mujeres en edad fértil deben seguir estrictas medidas anticonceptivas. Su dosificación es individualizada y debe ser estrictamente respetada (26-29). La administración de corticoides sistémicos, como la prednisona en diferentes dosificaciones, consigue una curación rápida de las lesiones y periodos de latencia sensiblemente mayores, aunque su administración debe realizarse bajo estrictas medidas que permitan reducir sus efectos secundarios (28,29). Otros fármacos como la pentoxifilina, fármaco con acciones hemorreológicas e inmunomodulador o antimicóticos como la colchicina permiten reducir e incluso evitar la aparición de nuevos brotes de lesiones durante largos periodos de tiempo incluso tras cesar su administración, aunque no se conoce con exactitud a través de que mecanismo de acción. (26-29). Como en los casos anteriores, su uso debe realizarse bajo una minuciosa dosificación y monitorización de los pacientes.

Pronostico

La evolución de la EAB es crónica y se caracteriza por impredecibles periodos de remisión y de actividad. Generalmente, la frecuencia e intensidad de los periodos de actividad de la enfermedad se reducen con el tiempo, aunque aun no se puede predecir la evolución de estos pacientes. Dependiendo de los órganos y tejidos que se vean afectados, el grado de morbilidad y de secuelas puede variar. Hasta un 20% de pacientes pueden presentar una evolución severa y pueden aparecer complicaciones como: trombosis, perforación intestinal, infarto de miocardio, rotura de aneurismas y otras, que pueden llevar incluso a la muerte del paciente. Afortunadamente son infrecuentes y gracias a la mejora de las terapéuticas preventivas, hoy en día la tasa de mortalidad de los pacientes con EAB es prácticamente similar a la de la población general (30). La morbilidad en cambio, sigue siendo elevada ya que la EAB puede conducir a graves discapacidades como ceguera o artritis severas.

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Dirección para correspondencia

Recibido: 23-05-2004
Aceptado: 30-01-2005