NOTA CLÍNICA

Síndrome de poliartritis por antitiroideos 

B. Sanz Pozo, J. L. Quintana Gómez*, A. I. González González*

Residente de tercer año de Medicina Familiar y Comunitaria.

*Especialista de Medicina Familiar y Comunitaria.

Centro de Salud Greco I. Área X. Getafe, Madrid

 

 

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Resumen

El síndrome de poliartritis por antitiroideos es uno de los efectos adversos menos frecuentes de los fármacos que se utilizan para el tratamiento de la enfermedad de Graves.Puede ocurrir con cualquier dosis o duración de la terapia, por lo que para un diagnóstico precoz que simplifique su manejo, es necesario un alto grado de sospecha clínica. El tratamiento fundamental es la retirada de estos fármacos sin necesidad de realizar numerosas pruebas complementarias y evitando derivaciones innecesarias. La yatrogenia medicamentosa es una circunstancia que el médico de Atención Primaria debe tener siempre presente estando en una situación privilegiada para su detección.

Palabras clave: Artritis. Agentes antitiroideos. Efectos adversos de los agentes antitiroideos. Hipertiroidismo. Atención Primaria.

Antithyroid arthritis syndrome

Abstract

The antithyroid arthritis syndrome is one of the less common adverse effects of  drug which are used to treat Graves´disease. It may occur at any dose or duration of therapy,  therefore an increased degree of clinical awareness of the entity is essential for the early recognition in order to treat it easierly. The main treatment is the discontinuation of the medication without the need of either further investigations or refering to the specialist. General Practitioners must have the necessary  knowledge to identify yatrogenia due to drugs.

Key words: Arthritis. Antithyroid agents. Antithyroid agents adverse effects. Hyperthyroidism. Primary Health Care. 

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INTRODUCCIÓN

Ante la aparición de una serie de síntomas y signos cercanos en el tiempo a la instauración de un medicamento, debe pensarse como primera posibilidad diagnóstica que sea consecuencia de la introducción del nuevo fármaco. El médico de Atención Primaria se encuentra en una situación privilegiada para la detección de la yatrogenia medicamentosa, no sólo de los fármacos pautados por él mismo, sino también de aquellos fármacos instaurados en Atención Especializada. Por lo tanto es importante conocer los efectos secundarios más frecuentes de los fármacos de uso habitual y sospechar y vigilar la aparición de los menos frecuentes, con el fin de poderlos identificar como etiología de dichas alteraciones. Esto supondría que con la retirada o sustitución de dichos fármacos estaría resuelto el problema sin necesidad de realizar numerosas pruebas complementarias y evitando derivaciones innecesarias.
Los fármacos antitiroideos son ampliamente usados en el tratamiento de pacientes con hipertiroidismo asociado a enfermedad de Graves. El síndrome de poliartritis por antitiroideos es uno de los efectos secundarios menos frecuentes de estos fármacos, que responde bien con la retirada o sustitución de estos fármacos, y que si se sospecha simplifica el diagnóstico diferencial de las poliartritis migratorias. Presentamos un caso de este síndrome diagnosticado en Atención Primaria y una revisión de la literatura existente sobre esta patología.

CASO CLÍNICO

Varón de 49 años, sin alergias medicamentosas conocidas, fumador de 30 cigarrillos al día y ex -bebedor desde hace 7 meses (ingesta entre 80 y 100 gramos de alcohol/día). Presenta entre sus antecedentes personales hipertiroidismo diagnosticado hacía aproximadamente 1 mes y medio por cuadro de pérdida de peso importante y nerviosismo, objetivándose en analítica T4 libre de 5,5 (0,80-2,00) y TSH de 0,01 (0,30-5,00), anticuerpos antimicrosomales 1.543 U/ ml (negativo si<60), anticuerpos antitiroglobulina 405 U/ml (negativo si <60), inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides (TSI) 7,2 U/l (negativo si <9) y en la gammagafía tiroidea se observó bocio difuso hipercaptante. Con el resultado de estas pruebas complementarias se diagnosticó de enfermedad de Graves y se inició tratamiento con metimazol: 10 mg/8 horas y propranolol: 10 mg/8 horas. No presenta entre sus antecedentes personales ni familiares enfermedad reumática inflamatoria.

Acude a nuestra consulta por primera vez con un cuadro de prurito fundamentalmente en región sacra de 12 horas de evolución acompañado de lesiones dermatológicas pruriginosas. En la exploración únicamente se objetiva lesiones habonosas en tronco y extremidades. Se diagnostica de urticaria aguda y se inicia tratamiento con dexclorfeniramina: 6 mg/12 horas. A los 4 días acude de nuevo a la consulta con desaparición de las lesiones urticariales que presentaba en la consulta previa pero con un cuadro de 24 horas de evolución de dolor, tumefacción e impotencia funcional en ambas muñecas y codo derecho,  que el mismo día que acude a la consulta se acompaña de dolor, tumefacción e impotencia funcional en 3^er dedo de mano derecha y en rodilla izquierda, persistiendo el dolor en ambas muñecas y habiendo desaparecido el dolor en el codo derecho. No había presentado fiebre, ni otra sintomatología a ningún otro nivel en la anamnesis.

— En la exploración física se objetiva tensión arterial de 130/80, temperatura de 37,2ºC y se encuentra tumefacción y enrojecimiento con dolor a la palpación y a la movilización de articulación interfalángica proximal del 3er dedo mano derecha, rodilla izquierda y de la muñeca izquierda. La exploración del codo derecho es normal. En el resto de la exploración no se encuentra ningún otro hallazgo relevante.
— Las pruebas complementarias realizadas fueron las siguientes:

• En los estudios de laboratorio practicados aparece un hemograma sin alteraciones en la serie roja, ni en la blanca ni en las plaquetas. En la bioquímica e ionograma se encuentran valores normales salvo PCR 13,39.  La coagulación es normal y en el análisis de orina no se encontraron alteraciones.

• Las radiografías de muñeca izquierda y derecha, 3^er dedo mano derecha y rodilla izquierda no mostraron ninguna alteración significativa.

Se trata de una poliartritis aguda (>5 articulaciones afectadas y duración <6 semanas) de características migratorias. Dada la instauración reciente de tratamiento con antitiroideos (se había iniciado el tratamiento con antitiroideos hacía 20 días)  se piensa como una buena posibilidad diagnóstica en una reacción adversa tipo poliartritis y reacción alérgica secundaria a la toma de metimazol; por eso se sustituye este fármaco por carbimazol y se instaura tratamiento con diclofenaco 50 mg/8 horas. El paciente evolucionó favorablemente desapareciendo la afectación articular y las lesiones urticariales en las 3 semanas siguientes a la suspensión del fármaco, presentando un buen control del hipertiroidismo con el nuevo fármaco.

DISCUSIÓN

La causa más frecuente de hipertiroidismo en la población general es la enfermedad de Graves o bocio difuso tóxico que se considera una enfermedad de origen autoinmune. La incidencia en la población caucásica para las mujeres está entre el 0,15 y el 0,8/1.000 habitantes y año y en los hombres alrededor del 0,09/1.000 habitantes y año^1,2. El rango de edad en el que aparece con más frecuencia es entre los 20 y 50 años².
La enfermedad de Graves se caracteriza por la tríada clásica de bocio difuso, oftalmopatía infiltrativa y ocasionalmente dermopatía infiltrativa.
Las opciones terapéuticas que existen en la actualidad para la enfermedad de Graves son: los fármacos antitiroideos de síntesis (tionamidas), el yodo radiactivo y la cirugía³. Los fármacos antitiroideos se usan principalmente durante el embarazo, en niños, adolescentes, adultos jóvenes, bocio pequeño, hipertiroidismo leve y previo tratamiento a cirugía e I¹³¹.
Los fármacos antitiroideos en la enfermedad de Graves son pautados para la inducción de la remisión (definida como eutiroidismo clínico y bioquímico durante al menos un año)⁴.

Los fármacos antitiroideos de síntesis son el propiltiouracilo, el carbimazol y el metimazol que actúan inhibiendo la síntesis de hormonas tiroideas en el tiroides y ejerciendo un efecto inmunosupresor⁵. El carbimazol es un pro-fármaco que se metaboliza completamente hacia la sustancia activa, metimazol, de tal forma que la dosis y efectos de ambos son equivalentes. El propiltiouracilo además actúa a nivel periférico inhibiendo la conversión de T4 en T3.
Los fármacos de elección son el metimazol y el carbimazol, salvo durante el embarazo y la lactancia que se prefiere el propiltiouracilo, este último no está comercializado en España. Se suele iniciar la terapia con 10-30 mg de metimazol o equivalente al día⁶. La dosis suele ser de 30 mg/día dividido en tres tomas y la de mantenimiento de 5-15 mg/día. La mejoría clínica y analítica comienza a las 1-2 semanas de tratamiento, consiguiendo en la mayoría de los pacientes el eutiroidismo de seis a doce semanas.

El tratamiento debe administrarse durante 12 a 24 meses, revisando a los pacientes cada cuatro o seis semanas⁴. Posteriormente la mayoría de los autores recomiendan un descenso progresivo en la dosis de los antitiroideos hasta un nivel equivalente de 2,5-5 mg al día de metimazol⁴. Después de este periodo el paciente debe ser vigilado puesto que las recidivas suelen ocurrir pronto, habitualmente en los siguientes seis meses. Por último, como la aparición de hipotirodismo puede suceder hasta en un 20% de los pacientes de forma espontánea, el seguimiento de los pacientes en remisión ha de realizarse de por vida.
Los fármacos bloqueantes beta-adrenérgicos son útiles como tratamiento coadyuvante a los antitiroideos para el hipertiroidismo⁷. Actúan únicamente como tratamiento sintomático, controlando la hiperactividad adrenérgica de estos pacientes (temblor, nerviosismo, palpitaciones, aumento de sudoración). El fármaco más utilizado es el atenolol (50-100 mg/día).

La frecuencia de efectos secundarios suele ser baja y afecta a menos del 5% de los pacientes tratados. Los efectos secundarios son similares para todos los fármacos, aumentan con la dosis y la mayoría son mediados inmunológicamente^4,8.
El efecto secundario más grave es la agranulocitosis, que ocurre entre el 0,1%-0,2% de los pacientes tratados⁵. Se presenta de forma brusca como consecuencia de un efecto tóxico-alérgico en los tres primeros meses de tratamiento y no se puede detectar precozmente con el control de la fórmula leucocitaria al no asociarse claramente con las dosis ni con los niveles previos de leucocitos en sangre, por lo tanto resulta innecesario el recuento periódico de leucocitos. Se debe sospechar ante un cuadro de fiebre y dolor de garganta y de confirmarse requiere la derivación a un servicio de urgencias hospitalario.

Los efectos secundarios más frecuentes son reacciones cutáneas de hipersensibilidad (en torno a un 2,5%)⁵ que suelen manifestarse como rash (el efecto secundario más frecuente)⁴ urticaria, erupciones maculares o morbiliformes, prurito. Otras complicaciones menos frecuentes son los trastornos gastrointestinales, conjuntivitis, vértigo y otoxicidad, neuritis, nefritis, parestesias, pérdida de la sensibilidad gustativa, pérdida de la pigmentación normal del cabello, hepatitis tóxica con manifestaciones de colestasis, hipoprotrombinemia, trombocitopenia y manifestaciones reumatológicas como vasculitis (incluida vasculitis cutánea con anticuerpos antineutrófilos (ANCA) positivos)⁹, mialgias, artritis reumatoide, síndrome lupus-like, artralgias y artritis.

La artritis por antitiroideos es un síndrome que al revisar la literatura médica no aparece en estudios con series de casos, únicamente aparece en trabajos realizados con casos aislados ya descritos alrededor de los años 50¹⁰ con distintos fármacos: el metimazol y el propiltiouracilo. Shabtai et al en un estudio con 500 pacientes encuentran, que la incidencia de artralgias secundarias a la utilización de fármacos antitiroideos es de 1,6%¹¹, constituyendo la segunda causa de reacción adversa en este estudio.
La mayoría de los pacientes son del sexo femenino, probablemente debido a la mayor incidencia de enfermedad de Graves en mujeres. La edad es variable en los distintos artículos.

El mecanismo patogénico de la artritis inducida por antitiroideos es desconocido. Se han propuesto dos mecanismos:
— El primero ha sido propuesto por Rafter¹² que indica que los individuos con un déficit en la capacidad ligadora del cobre celular, presentan cobre libre que se une al metimazol, originando un complejo que altera el metabolismo de la glutation, aumentando la liberación de interleukina 1 desde los leucocitos mononucleares y perpetuando la inflamación sinovial.
— El segundo mecanismo ha sido postulado en distintos trabajos sugiriendo que la artritis por antitiroideos es un síndrome mediado por complejos inmunológicos, con alteraciones objetivadas en el laboratorio en la actividad inmunológica humoral y celular¹³. Incluso algunos trabajos describen la posibilidad de una predisposición inmunogenética, debido a que las reacciones reumáticas adversas a antitiroideos aparecen en grupos familiares.

Las manifestaciones clínicas abarcan un espectro que va desde artralgias¹⁴ hasta poliartritis¹⁵. Algunos autores indican la característica de la migratoriedad^14,15 y otros hablan de la intermitencia¹⁶. A veces aparecen estos síntomas aislados y en otras ocasiones acompañados de otros síntomas como fiebre y eritema¹⁴ o clínica sugestiva de síndrome lúpico asociado (linfadenopatía, serositis, fiebre, rash cutáneo, nefritis).
El rasgo más común a los distintos casos es una poliartritis migratoria que afecta a grandes, medianas y pequeñas articulaciones y que ocurre aproximadamente dentro de los 2 meses posteriores al inicio del tratamiento con tionamidas¹⁵. La duración¹⁷ y la dosis del fármaco para inducir poliartritis es variable según los diferentes estudios.

En el laboratorio no se suelen encontrar datos de interés salvo que presentan marcadores de laboratorio indicadores de inflamación aguda como proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular (VSG)15. El resto de pruebas complementarias más específicas que se utilizan en algunos estudios sirven fundamentalmente para excluir otros procesos autoinmunes: anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoideo (FR), LE test, antígeno nuclear extraíble (ENA) y niveles de complemento e inmunoglobulinas.
El tratamiento es la suspensión del fármaco, resolviéndose la clínica a las 4 semanas de ésta¹⁵. Ante la aparición de una reacción adversa leve puede intentarse continuar el tratamiento con otro tioderivado, pero ante la aparición de una toxicidad grave debe optarse por una alternativa terapéutica definitiva para el control del hipertiroidismo (yodo radiactivo o cirugía), ya que aparecen reacciones cruzadas de hipersensiblidad a los tioderivados en el 50% de los casos⁶.

Se recomienda como tratamiento, además de la suspensión del fármaco, añadir una pauta de antiinflamatorios no esteroideos. La duración y la intensidad de los síntomas aparentemente no se modificó por la introducción de corticoides respecto a AINEs, por lo que se recomienda iniciar el tratamiento con AINEs y si este tratamiento no es eficaz, utilizar corticoides¹⁵. Los AINEs según algunos estudios son requeridos durante 1 a 3 semanas para controlar el dolor¹¹.
En el seguimiento que se realizó a los pacientes que presentaron poliartritis por antitiroideos, en general se encontró que ninguno de los pacientes desarrolló ninguna enfermedad reumática¹¹.
Debido a la impredecible naturaleza del síndrome de artritis por antitiroideos, el cual puede ocurrir a cualquier edad y con cualquier dosis o duración de la terapia, es necesario un mayor grado de sospecha clínica de esta entidad para el diagnóstico precoz y manejo adecuado.

Correspondencia:
Blanca Sanz Pozo
C.S. Greco
Avda. Reyes Católicos, s/n
29804 Getafe (Madrid)
E-mail: bsanzpozo@hotmail.com

 

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