Artículo Especial

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Toxina botulínica y su empleo en la patología oral y maxilofacial
Botulinum toxin and its use in oral and maxillofacial pathology

 

D. Martínez-Pérez

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Resumen: Las toxinas botulínicas son exotoxinas de la bacteria formadora de esporas Clostridim botulinum y los agentes causantes del botulismo. Cuando se inyecta en el músculo produce una parálisis flácida. El efecto clínico está directamente relacionado con la dosis y debe ajustarse para cada caso concreto. La Toxina botulínica ha demostrado en los más de veinte años en que se está utilizando que es un fármaco seguro. Las indicaciones de la toxina botulínica en la actualidad incluyen todas aquellas patologías que resultan de la hiperfunción muscular y la disfunción autonómica. Palabras clave: Clostridium Botulinum; Toxina botulínica; Distonía; Hipertrofia maseterina; Bruxismo.

Abstract: Botilinum toxins are exotoxins of the bacteria that form the Clostridium botulinum spores and the causative agents of botulism. When injected into the muscle flaccid paralysis is produced. The clinical effect is directly related with the dose and is should be adjusted for each particular case. over the last twenty years that it has been in use, the botulinum toxin has shown itself to be a reliable drug. Current indications for the use of botulinum toxin include all those pathologies which are the results of muscle hyperfunction and autonomic dysfunction. Keywords: Clostridium Botulinum; Botulinum toxin; Dystonia; Masseteric hypertrophy; Bruxism.

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Unidad de Cirugía Oral y Maxilofacial.
Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España.

Correspondencia:
Dolores Martínez-Pérez
Fundación Jiménez Díaz
Avda. de los Reyes Católicos, 2
28040 Madrid

 

Antecedentes historicos

En 1895 se aisló por primera vez el microbio Clostridium Botulinum, en Bélgica por van Emengem. Durante la segunda guerra mundial y, ante el peligro de que la toxina botulínica se generalizase como arma biológica, el gobierno de los EEUU asignó un número de científicos a su estudio en Fort Detrick en Maryland.¹ Fueron éstos los que lograron purificar en su forma cristalina el subtipo A (Botox) y, del mismo modo, la forma inglesa Dysport fue también fruto de investigaciones en armas biológicas. La primera aplicación clínica fue descrita por Scott y cols que investigaban en primates la posibilidad de un tratamiento no quirúrgico para el estrabismo en 1977, y la primera publicación de su uso como agente terapéutico en humanos tuvo lugar en 1980.² El uso de la toxina con fines cosméticos surgió de una observación casual realizada por el matrimonio Carruthers que notaron una reducción en las arrugas de la glabela en un paciente al que habían tratado por blefarospasmo. A partir de este hecho comenzaron a tratar pacientes con fines puramente cosméticos.³

Estructura y farmacología

Las toxinas botulínicas son exotoxinas de la bacteria formadora de esporas Clostridim botulinum y los agentes causantes del botulismo. La clínica del botulismo incluye disfunción autonómica (sequedad de boca, nausea, íleo paralítico, hipotensión postural), y parálisis flácida sin fiebre.

Es una sustancia altamente tóxica a dosis letales de 10-9 g/kg de peso. Existen ocho serotipos (A, B, C alpha, C beta, D, E, F y G). De éstas A, B y E son las que se asocian con el botulismo en humanos. Los serotipos son parecidos desde el punto de vista estructural y funcional, sin embargo tienen receptores propios, y lugares intracelulares enzimáticos propios.

Cuando se inyecta en el músculo produce una parálisis flácida. La toxina se liga a las terminaciones nerviosas colinérgicas, penetra en la célula por endocitosis mediada por un receptor y pasa al citoplasma donde actúa escindiendo una de las tres proteínas necesarias para la exocitosis de la acetilcolina. Según el serotipo de que se trate actuará sobre una proteína determinada o en sobre enlaces distintos. Esto determina la duración del efecto de las distintas toxinas botulínicas. La BTA inactiva la proteína SNAP-23 y BTB la VAMP.^4,5 Las fibras musculares sufren así una denervación funcional, lo que resulta en una parálisis flácida. El comienzo del efecto tiene lugar unas 6-36 horas tras la inyección, el efecto máximo tiene lugar a los 7-14 días. En el plazo de 3-6 meses se restablece la función muscular debido a la formación de nuevos brotes axonales y uniones neuromusculares. El efecto clínico esta directamente relacionado con la dosis y debe ajustarse para cada caso concreto. El uso repetido a largo plazo parece que no da lugar a atrofia ni a la degeneración muscular permanente.⁶

La toxina botulínica A se obtiene en el mercado en dos preparados. BOTOX (Allergan) y Dysport (Ipsen Ltd., UK). Posteriormente se ha comercializado un preparado de toxina B, Myoblock (Elan Pharmaceuticals San Francisco, Ca) que se encuentra aceptado por la FDA para su uso en distonías cervicales.⁷ En EE.UU., la toxina BTA se presenta en viales de 100 U en forma de toxina cristalina purificada y al vacío (Botox). Una unidad se define como la dosis media letal intraperitoneal para ratones Webster suizos (LD50).⁸ La dosis letal media en humanos es de 2800-3500 U.

La preparación europea de la toxina botulínica A Dysport, (Ipsen Ltd., antes Speywood pharmaceuticals, Maidenhead, UK) no es equivalente en sus dosis, debido a un método distinto en la purificación. Habitualmente las dosis requeridas de Dysport para un mismo efecto son de dos a cinco veces mayor que la de Botox.⁹ La reconstitución de la toxina botulínica A (Botox) se lleva a cabo con suero salino sin conservantes. No se debe agitar violentamente, ni congelar, ya que la congelación desnaturalizaría la solución. El volumen de dilución es variable, entre 1 a 8 ml por 100 U. (Allergan Inc, prospecto para utilización de Botox) La solución reconstituida debe almacenarse entre los 2 y 8°C, y se recomienda la utilización de la solución en las primeras 4 horas.

Efectos adversos y complicaciones

La toxina botulínica ha demostrado en los más de veinte años en que se está utilizando que es un fármaco seguro si bien existen al menos tres artículos que presentan la producción de un síndrome botulínico.^10-12

Dentro de los efectos sistémicos producidos por la toxina botulínica es frecuente la presencia de síntomas pseudogripales (nausea, cansancio, erupciones cutáneas a distancia). Ultimamente, la aparición de sed se ha asociado con estos tratamientos, siendo este efecto algo más intenso con la utilización de la toxina B que con la A.¹³ Otro efecto a distancia de la toxina es que produce un enlentecimiento del vaciado de la vesícula biliar y, en alguna ocasión, se ha descrito la aparición de un cólico biliar.¹⁴

En la zona de la inyección aparece con frecuencia dolor, eritema, equímosis o hiperestesia de corta duración. La difusión de la toxina y la paralización de grupos musculares adyacentes representa el efecto adverso más frecuente. Con el fin de minimizar este problema se recomienda utilizar diluciones concentradas e inyecciones múltiples, así como cuidar al máximo la localización y la profundidad de la inyección. En cualquier caso, el efecto adverso al igual que el terapéutico, es reversible.

Está contraindicado el tratamiento con toxina botulínica en caso de que exista una enfermedad neuromuscular (miastenia, síndrome de Eaton Lambert), y con tratamientos con aminoglucósidos, penicilamina, quinina, y bloqueantes de los canales del calcio, ya que éstos pueden potenciar sus efectos.

La resistencia adquirida a la toxina botulínica es un hecho sobradamente conocido. Aparece en un 3-5% de los pacientes tratados por distonía cervical. Se debe a la aparición de anticuerpos circulantes cuyo desarrollo parece correlacionarse con la duración del tratamiento, dosis total alcanzada y repetición del tratamiento en intervalos cortos. En general, se recomienda una dosis máxima de 100 U por sesión y, con un espacio de tiempo entre sesiones de al menos tres meses. En los casos de resistencia a la toxina A, algunos pacientes responden al tratamiento con Toxina B inicialmente. Al cabo de varias sesiones se desarrolla también resistencia que se explica como el desarrollo de anticuerpos contra el nuevo serotipo o como antigenicidad cruzada.¹⁵

Utilización clínica

Las indicaciones de la toxina botulínica en la actualidad incluyen todas aquellas patologías que resultan de la hiperfunción muscular y la disfunción autonómica. En 1989 se aprobó su uso por la FDA para el tratamiento de estrabismo, blefarospasmo y alteraciones de VII par, en Abril de 2002 se aprobó la utilización de la toxina botulínica A para el tratamiento cosmético de la glabela por la FDA¹⁶ y este mismo año ha sido aprobada en España su utilización para tratamientos cosméticos.

Distonía

Las primeras aplicaciones de la toxina botulínica en nuestra especialidad han tenido lugar en el tratamiento de pacientes con distonías focales (distonía orbicularis oculi, facial, oromandibular, mioclonias palatinas).

Distonía oromandibular

Según el tipo de movimiento generado en cada caso de dístonía, el tratamiento se dirige hacia los grupos musculares implicados (de apertura oral, de cierre oral, de protrusión lingual, etc.). En términos generales, hoy en día se suele evitar la inyección de los vientres anteriores de los músculos digástricos y de los músculos linguales ya que la paralización de los músculos linguales resulta en disfagia y disartria.¹⁷ La inyección de los músculos pterigoideos internos, temporales y maseteros se realiza de forma directa, dado el gran volumen de los mismos. No ocurre así con los músculos pterigoideos externos, más difíciles de localizar para los que se recomienda su identificación por medio de electromiografía. Se intenta minimizar la aparición de insuficiencia velofaríngea que puede aparecer por la difusión de la toxina (Figs. 1 y 2).

Figura 1. Material de punción.
Figure 1. Puncture instruments.

Figura 2. Control electromiográfico.
Figure 2. Electromyographic control.

Distonías cervicales y faciales

Una de las primeras indicaciones aceptadas fue el tratamiento del blefarospasmo. Para minimizar los efectos secundarios en el tratamiento del blefarospasmo es recomendable mantener las inyecciones por fuera del reborde orbitario con el fin de evitar alterar la función de la glándula lacrimal, la función de bombeo del sistema lacrimal, el músculo elevador del párpado y los músculos oculomotores.

Del mismo modo, se ha utilizado en el tratamiento del espasmo hemifacial, de las sinquinesias que aparecen en la recuperación de la paresia facial y muy extensamente en el tratamiento del torticollis. En esta patología, la toxina es efectiva siempre y cuando de tenga un conocimiento anatómico y neurofisiológico de los músculos involucrados. Se incluyen el esternocleidomastoideo, trapecio, semiespinalis capitis, esplenio de la cabeza, elevador de la escápula y músculos paraespinales menores.¹

Usos cosméticos

La toxina botulínica A se utiliza desde la descripción inicial de Carruthers para el tratamiento de las arrugas faciales. Su uso se ha extendido sobre todo para el tratamiento de las arrugas frontales, de la región de la glabela, líneas cantales externas (patas de gallo), así como para modificar la posición de las cejas. Es menos frecuente su uso el los tercios medio e inferior de la cara donde también se ha utilizado para variar el ángulo nasolabial, generar un efecto de aumento del labio superior, y tratar las arrugas peribucales entre otras aplicaciones.^18,19

Hipertrofia maseterina

Esta aplicación se describió por primera vez en 1994 y desde entonces se ha extendido de manera asombrosa, especialmente en Corea.^20-22

Patología de la articulación temporomandibular

En la literatura aparecen cada vez mas aplicaciones de la toxina botulínica para el tratamiento de mialgias masticatorias, bruxismo, luxación recidivante de mandíbula.²³

Cefaleas tensionales

A comienzos de la década de 1990, Binder notó que los pacientes con migrañas o cefaleas tensionales que recibían toxina botulínica para usos cosméticos sentían mejoría o desaparición de las mismas.²⁴ Más tarde estos hallazgos han sido refrendados por ensayos clínicos.²⁵

Sistema autonómico

La acetilcolina no sólo es el principal neurotransmisor muscular sino también del sistema periférico parasimpático. En este sentido se ha utilizado en la modulación de la salivación y la sudoración. Resulta efectivo para el tratamiento del síndrome de Frey,²⁶ y proporciona alivio a aquellos pacientes aquejados de problemas neurológicos (ELA; Parkinson, parálisis cerebral) con hipersialorrea.²⁷ Del mismo modo, se ha introducido para el tratamiento de la hiperhidrosis y de la rinorrea.²⁸

Otros

Entre las indicaciones mas novedosas se encuentra la consecución de cicatrices más estéticas disminuyendo la tensión de las heridas al inyectar los márgenes de una herida con toxina.²⁹

Futuro

Las limitaciones fundamentales de la toxina botulínica provienen de la vida media de su efecto terapéutico. El tratamiento de patologías crónicas requiere la repetición de los tratamientos cada tres meses de por vida, lo que no sólo resulta molesto sino que favorece la aparición de resistencias. El futuro deseable de estas terapéuticas requiere la obtención de preparados con distinta duración de los efectos. Es de esperar que con el tiempo se obtengan preparados con efectos de larga duración.

Bibliografía

1. Blitzer A, Sulica L. Botulinum toxin: basic science and clinical uses in otolaryngology. Laryngoscope 2000;111:218-26.         [ Links ]

2. Scott A. B. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. Ophthalmology 1980;87:1044-9.         [ Links ]

3. Carruthers A. History of the clinical use of botulinum toxin A and B. Clin Dermatol 2003;21:469-72.         [ Links ]

4. Blasi J, Chapman ER, Link E. Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synaptic protein SNAP-23. Nature 1993;365:160-3.         [ Links ]

5. Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, y cols. Tetanus and botulinum B neurotoxins block neurotransmitter release by proteolytic cleavage of synaptobrevin. Nature 1992;359:832-5.         [ Links ]

6. Borodic GE. Ferranter: effects of repeated botulinum toxin injections on orbicularis oculi muscle. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-7.         [ Links ]

7. Matarasso A, Deva AK. Botulinum toxin, safety and efficacy report. Plast Reconstr Surg 2002;109:1191.         [ Links ]

8. Brin MF: Botulinum toxin therapy: basic sciences and overview of other therapeutic applications. En: Blitzer A, Binder WJ, Boyd JB, Carruthers A, eds. Management of Facial Lines and Wrinkles. Philadelphia, Lippincot Williams & Wilkins 2000; pp. 279-302.         [ Links ]

9. Lowe N. J. Botulinum toxin type A for facial rejuvenation: United States and United Kingdom perspectives. Dermatol Surg 1998;24:1216.         [ Links ]

10. Cobb DB, Watson WA, Fernandez MC. Botulism-like syndrome after injections of botulinum toxin. Vet Hum Toxico 2000;l42:163.         [ Links ]

11. Bakheit AM, Ward CD, Mc Lellan DL Generalized botulism-like syndrome after intramuscular injection of Botulinum toxin type A: a report of 2 cases (carta). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:198.         [ Links ]

12. Girlanda P, Vita G, Nicolosi C. Botulinum toxin therapy: distant effects on neuromuscular transmission and autonomic nervous system. J Neurol Nerosurg Psychiatry 1992;55:844-5.         [ Links ]

13. Carruthers A. History of the clinical use of botulinum toxin A and B. Clinics in Dermatology 2003;21:469-72.         [ Links ]

14. Schnider P, Brichta A, Schmeid M, Auff E. Gallbladder dysfunction induced by botulinum toxin A. Lancet 1993;342:811-2.         [ Links ]

15. Muller C, Wohlfarth K. Botulinum neurotoxin type B in secondary non responders to BoNT/a. Arch Pharmacol 2002;385:R30:87.         [ Links ]

16. Benedetto AV. Commentary: Botulinum toxin in clinical medicine. Clin Dermatol 2003;21:465-8.         [ Links ]

17. Brin MF, Blitzer A, Herman S, Stewart C. Orofaciomandibular and lingual dystonia (Meige syndrome). En: More P, eds. Handbook of Botulinum Toxin Treatment. London, Blackwell Science, 1995; pp. 151-63.         [ Links ]

18. Perez Atamoros F. Botulinum toxin in the lower third of the face. Clin dermatol 2003;21:505-12.         [ Links ]

19. Excel D, Dal Forno T. Type A Botulinum toxin in the upper aspect of the face. Clin Dermatol 2003;21:488-97.         [ Links ]

20. Moore AP, Word GD. The medical management of masseteric hypertrophy with botulinum toxin type A. Br J Oral Maxillofac Surg 1994; 32:26-8.         [ Links ]

21. Park MY, Ahn KY, Jung DS. Botulinum toxin type A treatment for contouring of the lower face. Dermatol Surg 2003;29:477-83.         [ Links ]

22. Kim HJ, Yum K, Lee S, Heo M, Seo K. Effects of botulinum toxin A on bilateral masseteric hypertrophy evaluated with computed tomographic measurement. Dermatol Surg 2003;29:484-9.         [ Links ]

23. Martínez-Perez D, García Ruiz-Espiga P. Recurrent temporomandibular joint dislocation treated with botulinum toxin: report of 3 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:244-6.         [ Links ]

24. Binder W, Brin MF, Blitzer A, Schoenrock L, Diamond B. Botulinum toxin type A for migraine: an open label assessment. Mov Disord 1998;13(suppl 2):241.         [ Links ]

25. Mathew NT, Saper JR, Silberstein SD, y cols. A multicenter double blind, placebo-controlled trial of two dosages of botulinum toxin type A in the prophylactic treatment of migraine. Neurology 1999;52(suppl 2): A256.         [ Links ]

26. Laccourreye O, Aki E, Gutierrez-Fonseca R, Garcia D, Brasnu D, Bonan B. Recurrent gustatory sweating after intracutaneous injection of botulinum toxin type A: incidence, management and outcome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999;125:283-6.         [ Links ]

27. Ellies M, Laskawi R, Rohrbach-Volland S Arglebe C. Up-to- date report of botulinum toxin therapy in patients with drooling caused by different etiologies. J Oral Maxillofac Surg 1948, 2000;61:454-7.         [ Links ]

28. Shaari CM, Sanders I, Wu BL, Biller HF. Rhinorrhea is decreased in dogs alter nasal application of Botulinum toxin. Otolaryngol Head and Neck Surg 1995;112:566-71.         [ Links ]

29. Gassner HG, Sherris DA, Otley CC. Treatment of facial wounds with botulinum toxin A improves cosmetic outcome in Primates. Plast Reconstr Surg 1948, 2000;105.         [ Links ]