Solid pseudopapillary tumor of the pancreas (SPPT): Still an unsolved enigma

Cienfuegos, J. A.; Lozano, M. D.; Rotellar, F.; Martí, P.; Pedano, N.; Arredondo, J.; Bellver, M.; Sola, J. J.; Pardo, F.

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Revista Española de Enfermedades Digestivas

Print version ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. vol.102 n.12 Madrid Dec. 2010

NOTA CLÍNICA

Tumor sólido pseudopapilar del páncreas (TSSP): un enigma sin resolver

Solid pseudopapillary tumor of the pancreas (SPPT). Still an unsolved enigma

J. A. Cienfuegos¹, M. D. Lozano², F. Rotellar¹, P. Martí¹, N. Pedano¹, J. Arredondo¹, M. Bellver¹, J. J. Sola² y F. Pardo¹

¹Departamento de Cirugía General.
²Servicio de Anatomía Patológica. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Dirección para correspondencia

RESUMEN

El tumor pseudopapilar (TSPP) es un tumor quístico del páncreas muy poco frecuente (1-3% de los tumores exocrinos del páncreas) y que tiene un comportamiento oncológico y molecular "enigmático". Se realizó un análisis retrospectivo de las citologías de las lesiones quísticas del páncreas, así como de los tumores quísticos resecados entre mayo de 1996 y febrero de 2010, encontrándose tres tumores SSPP, motivo de este estudio. En los tres casos el diagnóstico fue ocasional en el TC abdominal a pesar de presentar unos tamaños entre 3 y 6 cm de diámetro. En los tres casos se confirmó el diagnóstico preoperatorio mediante citología e inmunohistoquímica. En los casos 2 y 3 se confirmó la positividad para Beta-Catenina y E-Cadherina. En todos los casos se realizó cirugía radical (R0). Un varón de 21 años -caso 1- que presentaba infiltración duodenal y metástasis ganglionares falleció de progresión hepática y peritoneal a los veinte meses de la cirugía. Las otras dos pacientes -casos 2 y 3- se encuentran libres de recidiva. La revisión de la literatura desde su descripción en 1959 hasta la actualidad -aproximadamente 800 casos- confirma el carácter enigmático de este tumor en relación a su origen celular, molecular, factores pronósticos y comportamiento clínico.

Palabras clave: Tumor sólido-pseudopapilar, Tumores quísticos de páncreas. Pronóstico.

ABSTRACT

Solid pseudo-papillary tumor (SPPT) is a rare cystic tumor of the pancreas (1-3% of exocrine tumors of the pancreas) which shows an "enigmatic" behavior on the clinical and molecular pattern. A retrospective analysis of the citological studies and resected specimens of pancreatic cystic tumors from May 1996 to February 2010 was carried out. Three cases of SPPT were found, which are the objective of this study. The diagnosis was established upon occasional finding in the abdominal CT, in spite of sizing between 3 and 6 cm of diameter. In the three cases the preoperative diagnosis was confirmed by citology and specific immunohistochemical staining. Cases 2 and 3 showed strong immunoreactivity for Beta-Catenina and E-Cadherina staining. Radical resection (R0) was carried out in the three cases. A young male -21 years of age (case 1)- who had duodenal infiltration and two lymph nodes metastases died of hepatic and peritoneal recurrence 20 months following surgery. The other two cases are free of disease. The current review of the literature reports roughly 800 cases since the first report in 1959, and shows the enigmatic character of this tumor regarding the cellular origin, molecular pathways, prognostic factors and clinical behavior.

Key words: Solid-pseudopapillary tumor. Pancreatic cystic neoplasm. Prognosis. Beta-catenina.

Introducción

El tumor sólido-pseudopapilar del páncreas (TSPP) fue descrito por Franz en 1959 y caracterizado por Hamoudi en 1970; motivo por lo que ha sido denominado como tumor de Franz o de Hamoudi (1,2). Se trata de un tumor quístico del páncreas poco frecuente (1-3% de los tumores del páncreas exocrino) y que tiene un comportamiento "enigmático" desde el punto de vista oncológico y molecular, ya que se han descrito supervivencias superiores a los 10-12 años en pacientes con invasión vascular y metástasis peritoneales o hepáticas (3-5). Generalmente tiene un comportamiento benigno y afecta mayoritariamente a mujeres jóvenes (2^a-3^a década), por lo que se ha relacionado con una etiopatogenia hormonal, aunque dicha hipótesis no ha sido confirmada. Algunos autores han descrito un comportamiento más invasivo en los varones (6-8).

Su patrón biológico y clínico es diferente del resto de los tumores quísticos del páncreas, motivo por el que ha despertado un gran interés en la última década (9-11). Desde 1933 hasta 2005 se habían descrito 718 casos y, en la actualidad, se han publicado aproximadamente 800 casos (10-17).

Presentamos tres casos de TSPP con presentación y evolución dispares, que expresan el carácter enigmático de este tumor y que fue motivo de un editorial en esta revista en 2006 (9).

Pacientes y métodos

Entre octubre de 1996 y febrero de 2010 se realizaron 118 estudios citológicos de lesiones quísticas del pán-creas. La mayoría de ellas obtenidas mediante punción-aspiración con aguja fina (PAAF), durante una tomografía computerizada (TC), ultrasonografía endoscópica (USE). En octubre de 2006 se introdujo la punción con la técnica de cepillado (Echobrus Cook Medical, Winston-Salem, North Carolina, USA). Se revisaron los datos clínicos, quirúrgicos y citológicos e histopatológicos de todos los tumores quísticos intervenidos y diagnosticados según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1996 y revisada en el años 2000 (18, 19). En dicho periodo se diagnosticaron tres casos de TSPP que son el objeto de este estudio.

Caso 1. Varón de 17 años de edad con antecedentes de ulcus duodenal y que en una endoscopia de rutina se objetivó un gran ulcus en la segunda porción duodenal. Se le practicó una TC abdominal y resonancia magnética nuclear (RMN), apreciándose una gran lesión de aspecto sólido-quístico en la cabeza del páncreas. La PAAF se informó como "tumoración epitelial maligna"; motivo por el que fue remitido a nuestro Centro.

En la analítica destacaba: Hb. 9,3 g/dL; Hto. 27,5%; hierro sérico: 11. Bilirrubina total: 4,54 mg/dL; gastrina 101 pg/mL (valores normales <150 pg/mL) y CA-19.9: 11,3 U/mL.

En la TC se objetivó una tumoración de 6 cm de diámetro en cabeza de páncreas, con dilatación de marco duodenal y posible afectación de la vena mesentérica y tronco celiaco. La PAAF fue informada de "neoplasia sólida-papilar" con presencia de abundantes grupos celulares con marcado carácter papilar y pseudoglandular.

El enfermo fue intervenido confirmándose la presencia de una masa sólido-quística que afectaba a la totalidad del páncreas, respetando la arteria mesentérica superior y vena mesentérica superior, realizándose pancreatectomía total. El enfermo fue reintervenido a los once días por una dehiscencia de la anastomosis gastroyeyunal; siendo dado de alta a los veinte días de la intervención. El estudio macroscópico describió una masa sólida de 6,5 cm de diámetro con crecimiento exofítico intraduodenal que afectaba a todo el páncreas, con múltiples áreas quísticas y hemorrágicas. El estudio histológico confirmó la presencia de una neoformación que crecía formando papilas con áreas microquísticas. La tumoración infiltraba la pared del duodeno. Todos los márgenes de resección estaban libres y se identificó afectación tumoral en dos de los ganglios aislados. El enfermo recibió tratamiento adyuvante con cisplatino, 5-fluorouracilo y radioterapia externa (50 Gy) y posteriormente se trató con docetaxel y gemcitabina (20). A los 14 meses de la intervención se confirmó recurrencia loco-regional y múltiples metástasis hepáticas, falleciendo a los veinte meses de la intervención.

Caso 2. Mujer de 28 años de edad, que de forma incidental, en una TC abdominal, se encontró una lesión quística en la cola del páncreas de 6 x 5,5 cm de diámetro. En la USE se confirmó el carácter expansivo de dicha tumoración. En la citología se observaron células epiteliales atípicas formando estructuras papilares sobre un eje fibrovascular revestido por varias capas de células neoplásicas; compatible con diagnóstico de TSPP.

La paciente fue intervenida practicándose pancreatectomía distal y esplenectomía por vía laparoscópica, y fue dada de alta a los ocho días de la intervención puesto que tuvo que completar antibioterapia endovenosa por sobreinfección tras la PAAF. Permanece libre de síntomas a los 4 años.

El estudio macroscópico confirmó la presencia de una lesión sólido-quística bien delimitada, de 6,5 cm de diámetro, con múltiples áreas de necrosis (Fig. 1A). El estudio microscópico reveló una neoformación epitelial que presentaba un crecimiento sólido y pseudo-papilar formado por tabiques de tejido conectivo que separaba grupos de células epiteliales. Todos los bordes de resección estaban libres y ganglios negativos (Fig. 1B). El estudio inmunohistoquímico fue positivo para Vimentina, α1-antitripsina (AAT), CD-10 y CD-56; y negativo para citoqueratina-7; citoqueratina-19, sinaptofisina, cromogranina.

Fig. 1. A. Imagen macroscópica de pancreatectomía distal de TSSP (caso 2)
en la que puede observarse el componente mixto sólido y papilar de la lesión.

Fig. 1. B. Detalle microscópico (H & E x 400) mostrando
la formación de pseudopapilas.

Caso 3. Mujer de 24 años, diagnosticada de cistoadenoma de páncreas, que acude para segunda opinión. Dicha lesión fue diagnosticada ocho años antes como hallazgo casual en una ecografía y TC, con un diámetro de 3 cm. En revisiones periódicas y permaneciendo asintomática, se objetivó -en RMN- crecimiento de la tumoración hasta 4,5 cm, con compresión de la vena porta; motivo por el que acude a nuestro Centro (Fig. 2).

En la USE y PAAF se confirmó el diagnóstico de TSSP. La inmunohistoquímica fue positiva para beta-catenina nuclear y citoplasmática para CD-10 (Fig. 3). La enferma fue intervenida realizándose duodenopancreatectomía cefálica, siendo dada de alta a los 4 días, con tolerancia normal. En el estudio macroscópico se objetivó lesión de 3,5 x 3,5 x 4,5 cm; de aspecto sólido, bien delimitada y que rechazaba el parénquima pancreático, produciendo dilatación moderada del Wirsung (Fig. 4). En el estudio microscópico se observó neoformación epitelial en forma de haces celulares separados por tractos de tejido conectivo bien vascularizado, formando estructuras pseudopapilares. La lesión estaba bien delimitada por una banda de contenido fibroso con todos los márgenes de resección negativos y sin afectación ganglionar.

El estudio inmunohistoquímico fue positivo para CD-10, Beta-Catenina citoplasmática y nuclear, vimentina citoplasmática y para receptores de progesterona (85%). Fue negativo para cromogranina, sinaptofisina, c-kit y para receptores de estrógenos; confirmándose el diagnóstico de TSSP.

Discusión

El tumor sólido pseudo-papilar del páncreas fue descrito por primera vez por Franz en 1959 y posteriormente caracterizado por Hamoudi en 1970 (1,2). En el año 1996, con motivo de la clasificación de los tumores exocrinos del páncreas, se denominó el tumor sólido pseudo-papilar (18). Se trata de un tumor poco frecuente (1-3% de los tumores del páncreas exocrino) y que afecta mayoritariamente a mujeres entre los 20 y 30 años, con unas tasa de supervivencia global tras la cirugía del 95-98% a los 5 años (15,16,21) y del 93% a los 10 años (12,22).

Tanto desde el punto de vista biológico, molecular y oncológico, se trata de un tumor "enigmático" del que se desconoce su origen, los factores pronósticos y patrón evolutivo; motivo por el que ha despertado un extraordinario interés en la última década, reflejado en la publicación de series clínicas (4,8,11,13,23-26) y revisiones (9,10,15-17,22).

De los tres pacientes presentados destaca el primer caso; un varón de 17 años de edad, cuando la prevalencia en los varones es entre el 3,9 y 6,6% (12,22). Machado y cols. han descrito la afectación en siete varones de una serie de 34 pacientes. Dicho autor observó que el patrón histológico era más invasivo en los varones, aunque debido al número limitado de pacientes no pudieron obtener conclusiones pronósticas (8). Otros autores refieren que dichos tumores en los varones son de mayor tamaño y más sólidos, pero sin encontrar diferencias en la supervivencia (6,7). En la tabla I se recogen los datos anatomoclínicos de las series más numerosas.

En el mencionado paciente, la forma de presentación y la evolución posterior a la cirugía radical (R0) es muy inusual; por su rápida progresión loco-regional y desarrollo de metástasis a distancia a pesar del tratamiento adyuvante, falleciendo a los 16 meses de la intervención. Hemos encontrado diez casos de un total de 433 pacientes (2,3%) publicados en 17 series clínicas con una evolución similar (4,6-8,11,14,16,23-32). Tang y cols., del Memorial Sloan-Kettering, publicaron dos casos similares de una serie de 36 pacientes que fallecieron a los 6 y 16 meses de la intervención. Se trataba de dos mujeres con una edad superior a la media (33 y 45 años) y con tumores de 20 y 9 cm de diámetro. Un caso presentaba una metástasis hepática sincrónica y el otro una metástasis ganglionar. Los estudios inmunohistoquímicos e histológicos, comparativos con el resto de los 34 pacientes, no mostraron factores pronósticos específicos que pudieran predeterminar una evolución tan rápida. Sólo objetivaron la presencia de necrosis tumoral, crecimiento difuso y un índice mitótico más elevado -como aspectos diferenciales-, e infiltración y rotura de la pared duodenal como ocurría en nuestro caso número 1 (11,33).

Un hecho paradigmático del TSPP es que se han descrito supervivencias prolongadas -superiores a los 5-12 años- en enfermos con metástasis hepáticas y ganglionares y con resecciones incompletas (10-15% de los pacientes) (10,12,14,16). En nuestros casos el diagnóstico se rea-lizó de forma "incidental" en el TC abdominal a pesar de tratarse de tumores con un diámetro entre 4,5 y 8 cm. Cuando presentan síntomas, son anodidos e inespecíficos (dolor epigástrico, náuseas y pérdida de peso). Tan sólo el 1% de los pacientes presentan ictericia, incluso con lesiones en la cabeza del páncreas como ocurría en los casos 1 y 3 (10,12,16,17,22).

El patrón radiológico en el CT y en la RMN muestra lesiones bien delimitadas, con componente sólido y quístico, y con áreas hemorrágicas en su interior definidas por el aumento de intensidad en T1; así como el realce periférico heterogéneo tras infusión de Gadolinio (34). Los tres casos fueron diagnosticados correctamente gracias a la PAAF. Este método, que es el más específico en las neoplasias quísticas del páncreas, ha sido poco referido por la mayoría de los autores. En la revisión de 718 pacientes, sólo 52 casos (7%) fueron diagnosticados por la PAAF (12). Salvia y cols., tan sólo la utilizó en 10 pacientes de 31 (32,2%) con TSSP y con una sensibilidad del 50% (14).

Jani describe una eficacia del 75% (21/28 casos) con la PAAF dirigida por USE y destaca la importancia de la inmunohistoquímica en la citología (35,36). Desde el punto de vista citológico el diagnóstico diferencial del TSPP con los tumores neuroendocrinos (TNE) entraña dificultad, ya que se ha descrito tinción positiva para cromogranina A, CD10, PR y CD56 en ambos tumores (11,37-39). Recientemente se ha descrito el aumento en la expresión nuclear y citoplasmática de la E-Cadherina y la Beta-Catenina -miembros de la vía de señalización Wnt- como marcadores específicos en el 100% de los TSPP, mientras que en los TNE la expresión de la Beta-Catenina se localiza en la membrana celular (24,40-42). Hoy día estas técnicas deben incorporarse al diagnóstico de rutina cuando se sospeche un TSPP (43). En nuestro caso más reciente -caso 3- la inmunorreactividad nuclear para la Beta-Catenina en la citología confirmó el diagnóstico.

El origen del TSPP es un enigma, ya que a pesar de los datos inmunohistoquímicos descritos no se ha identificado la célula originaria de dicho tumor (44). Algunos autores han propuesto un origen ovárico debido a la relación del páncreas y las "crestas geminales" durante la embriogénesis precoz (44). Recientemente Geers ha sugerido su origen en las células acinares del páncreas, pero la ontogenia del TSPP continúa siendo debatida (9,40,41,45,46).

Tampoco se han identificado los factores pronósticos del mismo, habiéndose relacionado la evolución con el tamaño del tumor, índice mitótico, grado de necrosis, invasión del duodeno y la presencia de metástasis ganglionares (8,11,16,47). Este patrón "enigmático" contrasta con el conocimiento adquirido en los últimos años en los tumores quísticos de páncreas, como la neoplasia papilar mucinosa intraductal (NPMI) (48-50).

Finalmente, mencionamos la alteración en la degradación de los complejos β-Catenina/Cadherina-E. La β-Catenina es una de las proteínas involucradas en el desarrollo y organogénesis de múltiples tejidos regulados por la vía de señalización Wnt/β-Catenina. Estudios recientes han destacado el papel de esta vía en la organogénesis del páncreas, encontrándose inhibida en el páncreas adulto (51,52). La presencia de mutaciones en la β-Catenina/APC y alteraciones en la vía de señalización Wnt se han asociado con el pancreatoblastoma, carcinoma de células acinares, adenocarcinoma ductal del páncreas y con el TSPP (40,41,53-55).

Recientemente Heiser ha desarrollado un modelo de TSPP en ratones mediante la mutación de dicha vía, formulando que estas alteraciones serían la causa del TSPP (46). A pesar del avance que han supuesto estos hallazgos, el TSPP continua siendo un tumor "enigmático", con varios aspectos por desvelar.

Dirección para correspondencia:
Javier A. Cienfuegos.
Departamento de Cirugía General.
Clínica Universidad de Navarra.
Av. Pío XII, n^o 36.
31008 Pamplona, Spain.
e-mail: fjacien@unav.es

Recibido: 02-03-10.
Aceptado: 15-04-10.

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